Рак передміхурової залози (РПЗ) — це онкопатологія передміхурової залози у чоловіків, яка виробляє сім’яну рідину.

РПЗ — часто діагностована чоловіча злоякісна пухлина і 5-та за значущістю причина смерті від новоутворень у чоловіків. У 2020 р. виявлено 1 414 249 нових випадків РПЗ та 375 000 випадків летального результату у всьому світі.

99% усіх випадків РПЗ діагностують у чоловіків віком старше 50 років. У США РПЗ набагато частіше виявляють в осіб негроїдної раси. РПЗ рідше фіксують у чоловіків монголоїдної раси та латиноамериканського походження.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), найвищу захворюваність на РПЗ відмічають у таких країнах, як Гваделупа, Мартиніка, Ірландія, Барбадос, Сент-Люсія, Естонія, Пуерто-Ріко, Франція, Швеція та Багамські острови. Найвищий рівень захворюваності в Гваделупі, а на Багамських островах він знижується порівняно із середнім світовим показником 30,7:100 000. Найнижчий рівень захворюваності зареєстрований в азійських країнах.

У Європі РПЗ є 3-м за частотою виявлення видом онкопатології після раку молочної залози та колоректального раку. Згідно з результатами дослідження у понад 80% усіх чоловіків до 80-річного віку діагностують РПЗ.

За даними Національного інституту раку США (National Cancer Institute — NCI), у кожного американського чоловіка протягом життя ризик розвитку клінічно значущого РПЗ становить 11,6%. Більшість нових випадків РПЗ виявлять у чоловіків віком 65–74 років, при цьому середній вік встановлення діагнозу становить 66 років.

Середній вік летального випадку у чоловіків, які помирають від РПЗ, — 80 років. Близько 20% усіх чоловіків з діагнозом РПЗ зрештою помирають від серцево-судинних захворювань (Leslie S.W. et al., 2023).

Класифікація РПЗ

Типи РПЗ:

• аденокарциноми;
• дрібноклітинні карциноми;
• перехідноклітинні карциноми;
• нейроендокринні пухлини;
• саркоми.

Згідно з результатами дослідження РПЗ може починатися як передраковий стан у вигляді простатичної інтраепітеліальної неоплазії або проліферативної запальної атрофії.

Стадії РПЗ:

• І та ІІ стадії — локалізований РПЗ, новоутворення обмежене капсулою передміхурової залози і не поширюється за її межі;
• III стадія — місцево-поширений РПЗ, новоутворення проростає в жирову клітковину навколо передміхурової залози або в сім’яні пухирці;
• IV стадія — метастатичний РПЗ з пухлинними метастазами в регіонарні лімфатичні вузли або інші органи.

Гістологічно РПЗ класифікується за шкалою Глісона (тільки для аденокарциноми передміхурової залози). Першу шкалу Глісона запропоновано Д.Ф. Глісоном у 1966 р. з 5 рівнями градації (грейдами):

• 1 — тканина з щільно локалізованими добре диференційованими клітинами однакової форми; практично не відрізняються від здорових;
• 2 — пухлина складається з дрібних залоз з менш щільною локалізацією та незначною інфільтрацією;
• 3 — менший розмір залоз неправильної форми. Діагностують інфільтрацію в навколишні тканини, патологічні клітини проникають до краю залози;
• 4 — залози погано сформовані, з інфільтрацією в навколишні тканини. У зразках — гратчасті залозисті структури, гломерулярні зміни;
• 5 — пухлини, що повністю складаються з низькодиференційованих аномальних клітин.

Модифікована шкала Глісона (таблиця)

Для оцінки ступеня агресивності пухлини використовується сума грейдів: первинний бал (оцінка найпоширенішого компонента новоутворення) + вторинний бал (оцінка 2-го за частотою компонента новоутворення).

Наприклад, первинний бал (грейд 4) + вторинний бал (грейд 5) = Глісон 9.

При діагностиці лише 1 компонента новоутворення його бал подвоюється. Наприклад, первинний бал (грейд 4) · 2 = Глісон 8.

Якщо при біопсії діагностовано 3 компоненти пухлини, індекс Глісона слід складати з найбільш поширеного і злоякісного грейду; компонент новоутворення з нижчим ступенем злоякісності не враховується. Наприклад, обліковується грейд компонента новоутворення 1 + грейд компонента новоутворення 3 (Leslie S.W. et al., 2023).

Причини РПЗ

До факторів ризику РПЗ належать чоловіча стать, літній вік, позитивний сімейний анамнез, ожиріння, артеріальна гіпертензія, гіподинамія, підвищений рівень тестостерону в плазмі крові, етнічна приналежність.

Генетичні фактори

У хворих з генетичним або спадковим РПЗ пухлини розвиваються в ранньому віці зі швидким прогресуванням та підвищеним ризиком рецидиву після оперативного втручання. Сімейний анамнез спадкового раку молочної залози та яєчників або синдрому Лінча підвищує ризик розвитку РПЗ, що вказує на генетичний зв’язок.

Генетичні фактори розвитку РПЗ:

• у чоловіків, які мають родича першого ступеня спорідненості (батька чи брата) з РПЗ, ризик у 2 рази вищий, ніж у населення загалом;
• ризик РПЗ підвищується ще більше, якщо у родича першого ступеня відмічено ранній початок захворювання (у віці молодше 55 років);
• у чоловіків, у яких 2 родичі першого ступеня спорідненості (батько і брат) були хворі на РПЗ, ризик розвитку РПЗ у 5 разів вищий;
• мутації в BRCA1, і особливо BRCA2, пов’язані з раком молочної залози та РПЗ;
• мутації P53 при локалізованому РПЗ діагностують відносно рідко та частіше — при метастатичному захворюванні. P53 вважається геном — супресором пухлин. Зниження активності p53 знижує чутливість пухлини до андрогенів, підвищує проліферацію клітин РПЗ та зумовлює ріст пухлини. Тому мутації p53 зазвичай вважаються пізньою ознакою РПЗ;
• з підвищеним ризиком РПЗ пов’язані понад 100 однонуклеотидних поліморфізмів (Single Nucleotide Polymorphisms — SNP) та інших генів. До них належать спадковий ген раку передміхурової залози 1 (hereditary prostate cancer gene 1), різні рецептори андрогенів і вітаміну D, HPC1, HPC2, HPCX, CAPB, гомолог mutL 1 (mutL homolog 1 — MLH1), гомологи mutMS 2 і MSH6), підвищена постмейотична сегрегація 2 (postmeiotic segregation increased 2 — PMS2), гомеобокс B13 (HOXB13), кіназа контрольної точки 2 (CHEK2), нібрин (NBN), взаємодіє з BRCA1 білком C-кінця C-terminal helicase 1 — BRIP1), мутована атаксія-телеангіектазія (ataxia telangiectasia mutated — ATM), гени TMPRSS2-ETS, TMPRSS2-ERG і TMPRSS2-ETV¹/₄, які, як правило, зумовлюють зростання ракових клітин.

Дієтичні фактори:

• надмірне споживання попередньо упакованих продуктів, очищених зернових, червоного та обробленого м’яса (шинки, бекона, салямі та ковбас), напоїв з високим вмістом цукру, солодощів, смаженої їжі, жирних молочних продуктів та продуктів з високим вмістом фруктози підвищує ризик розвитку РПЗ;
• вживання алкоголю незначно впливає або зовсім не впливає на ризик РПЗ;
• надмірне споживання кальцію пов’язане з прогресуючим РПЗ;
• дієти з високим вмістом насичених жирів та молочних продуктів підвищують ризик розвитку РПЗ;
• споживання незбираного молока після встановлення діагнозу РПЗ пов’язане з підвищеним ризиком рецидиву, особливо у чоловіків із надмірною масою тіла;
• нижчий рівень вітаміну D у плазмі крові може підвищити ризик розвитку РПЗ;
• вживання риби може знизити ризик смерті від РПЗ, але не впливає на частоту виникнення РПЗ;
• вегетаріанська дієта знижує показники РПЗ;
• підвищений вміст соєвих продуктів у раціоні знижує ризик розвитку РПЗ. Ці продукти містять фітоестрогени, які можуть чинити пряму естрогенну дію або інгібувати 5-альфа-редуктазу;
• препарати фолієвої кислоти не чинять значного впливу на ризик розвитку РПЗ;
• середземноморська дієта (багата на антиоксиданти з оливкової олії, томатів) знижує ризик розвитку РПЗ (Bergengren O. et al., 2022).

РПЗ асоційований із застосуванням деяких лікарських засобів, хірургічними процедурами та медичними станами:

• застосування статинів, метформіну та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) може знизити ризик РПЗ. Метформін пригнічує вісь циклооксигенази (ЦОГ)-2 / простагландини (ПГЕ)-2, яка блокує прогресування РПЗ за допомогою пригнічення макрофагів, пов’язаних з пухлиною. Цей ефект посилюється у пацієнтів, які проходять терапію андрогенною депривацією;
• ацетилсаліцилова кислота, яку на сьогодні застосовують 23,7 млн ​​чоловіків, знижує ризик РПЗ. Цей ефект може бути зумовлений як протизапальною активністю, так і зниженням ангіогенезу;
• у ветеранів, які зазнали впливу Agent Orange (гербіцидної суміші, що використовувалася армією США під час війни у ​​В’єтнамі, більша її частина містила небезпечну хімічну сполуку під назвою «діоксин»), РПЗ діагностували в осіб молодшого віку і на вищій клінічній стадії, ніж у ветеранів без такого контакту. Дія Agent Orange підвищує ризик рецидиву РПЗ, особливо після операції (Leslie S.W. et al., 2023).

Сексуальна активність

Наявність кількох статевих партнерів протягом життя або початок статевого життя в ранньому віці підвищують ризик РПЗ. Часта еякуляція може знизити загальний ризик РПЗ, але зниження частоти еякуляції не пов’язане з відповідним підвищенням частоти прогресуючого захворювання.

Інфекції — можуть бути пов’язані із захворюваністю та розвитком РПЗ. Хламідіоз, гонорея чи сифіліс підвищують ризик розвитку РПЗ.

Симптоми РПЗ

Часто початкові або ранні симптоми РПЗ відсутні, але до пізніших клінічних проявів можуть належати втома через анемію, біль у кістках, параліч кінцівок через метастази в хребет та ниркова недостатність через двосторонню обструкцію сечоводу.

Ранні симптоми РПЗ схожі за клінічними проявами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози — часте сечовипускання, ніктурія, труднощі з початком та підтриманням постійного потоку сечі, гематурія та дизурія. РПЗ також може бути пов’язаний із сексуальною дисфункцією.

Поширеною позитивною фізичною ознакою РПЗ є твердий або щільний вузол при ректальному пальцевому дослідженні. Також може відмічатися деяка асиметрія чи загальна твердість при дослідженні. Якщо під час огляду діагностовано тверду, як камінь, передміхурову залозу, це свідчить про локально поширене захворювання. РПЗ може призвести до здавлювання спинного мозку, викликаючи поколювання, слабкість у ногах, біль, параліч та нетримання сечі та калу.

При метастатичному РПЗ можливі значно виражений біль у кістках, часто у спині (хребцях), тазі, стегнах або ребрах. Поширення метастазів у стегнову кістку зазвичай відбувається в проксимальній частині кістки.

Діагностика РПЗ

Діагностика РПЗ насамперед заснована на тестуванні на простатспецифічний антиген (ПСА) та біопсії тканини передміхурової залози під контролем трансректального ультразвукового дослідження (ТРУЗД).

Нові діагностичні методи передбачають встановлення рівнів вільного і загального ПСА, аналіз сечі на ПCA3, індекс здоров’я передміхурової залози, тест «4K», тестування «Exosome Test», геномний аналіз, магнітно-резонансну томографію (МРТ), оцінку PIRADS.

Тестування на ПСА

ПСА — це фермент серинової протеази, що виробляється стовпчастими епітеліальними клітинами проток та ацинусів передміхурової залози. Його функція полягає в розщепленні великих білків сперми на дрібніші молекули, підвищуючи фертильність.

При РПЗ діагностують підвищені рівні ПСА у плазмі крові. Найвищі рівні фіксуються в спермі, при цьому деяка кількість ПСА потрапляє з передміхурової залози до лімфатичної та судинної систем.

Деякі лікарі рекомендують призначення 2–6-тижневого курсу антибіотиків (хінолонів, доксицикліну або сульфаметоксазолу / триметоприму) для зниження рівня ПСА в плазмі крові, якщо це спричинено простатитом або незначно вираженим запаленням, і уникнути подальших досліджень щодо можливого РПЗ; проте ця практика є спірною і зазвичай не рекомендується.

У 80% усіх випадків РПЗ проявляється підвищеним рівнем ПСА — >4 нг/мл у плазмі крові. Для обґрунтування подальшого обстеження або біопсії передміхурової залози потрібно як мінімум 2 підвищені рівні ПСА в плазмі крові або наявність вузлика при пальцевому ректальному дослідженні.

За даними Цільової групи профілактичних служб США (United States Preventive Services Task Force — USPSTF) рекомендовано проводити тестування на ПСА у чоловіків віком 55–70 років.

«ExoDx Prostate Intelliscore (EPI)» або «Exosome Test»

За допомогою тесту проводиться аналіз екзосомальної РНК щодо 3 біомаркерів, які експресуються в сечі чоловіків. Потім використовується запатентований алгоритм для оцінки ризику, який передбачає наявність РПЗ високого ступеня (індекс Глісона = 7 або вище, або будь-який показник шкали Глісона 4 або 5). На відміну від інших тестів не потрібне виконання пальцевого ректального дослідження передміхурової залози.

Тест «4K»

За його допомогою вимірюється загальний плазмовий ПСА, вільний ПСА, інтактний ПСА та людський калікреїновий антиген 2. Клінічно значущий РПЗ визначається як захворювання за шкалою Глісона 3+4=7 або вище.

MyProstate Score (MPS)

MyProstate Score — це прогностичний алгоритм, розроблений в університеті Мічігану. Він містить визначення ПСА, PCA3 і TMPRSS2:ERG (генетичне злиття, виявлене у близько 50% усіх випадків РПЗ) в сечі. Один із недоліків полягає в тому, що перед отриманням вихідного зразка сечі необхідний масаж передміхурової залози.

Антиген РПЗ 3 (Prostate cancer antigen 3 — PCA3)

Антиген РПЗ 3 — це генетичний тест на основі РНК, що виконується зі зразка сечі, яка зазвичай отримується відразу після масажу передміхурової залози. PCA3 — це довга некодуюча молекула РНК, яка надекспресується виключно при злоякісних новоутвореннях передміхурової залози. Антиген PCA3 найкраще використовуватиметься для встановлення необхідності повторної біопсії після початкової негативної гістології.

Індекс здоров’я передміхурової залози (The Prostate Health Index — PHI)

PHI — це аналіз крові, який передбачає встановлення рівня вільного ПСА, загального ПСА та (-2) proPSA ізоформи вільного ПСА.

«SelectMDx»

SelectMDx — це тест на основі аналізу сечі, який вимірює рівні мРНК у сечі біомаркерів HOXC6 та DLX1 після пальцевого ректального дослідження передміхурової залози. Вимірювання проводяться з використанням технології кількісної полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою.

Інструментальні дослідження

Під час біопсії передміхурової залози за допомогою ТРУЗД іноді можна виявити потенційно «підозрілу гіпоехогенну ділянку», але УЗД не є надійним діагностичним тестом.

У Європі для діагностики РПЗ достатньо позитивного результату МРТ без обов’язкового гістологічного підтвердження. За допомогою МРТ можна ідентифікувати та класифікувати підозрілі вузли передміхурової залози, для встановлення стадії та локалізації, перевірки екстракапсулярного розширення, оцінки сім’яних міхурців, визначення збільшення регіонарних лімфатичних вузлів, яке може вказувати на раннє метастатичне захворювання. МРТ передміхурової залози також використовується для хірургічного планування у чоловіків, які розглядають радикальну простатектомію (Urol A.J. et al., 2019).

Біопсія передміхурової залози

Якщо є підозра на РПЗ, то проводиться біопсія передміхурової залози під контролем ТРУЗД. Для біопсії рекомендовано взяти 2 зразки з основи, середини передміхурової залози та верхівки з обох боків. Це називається 12-точковою секстантною біопсією.

Для запобігання інфекційним ускладненням при біопсії передміхурової залози рекомендована антибіотикопрофілактика ципрофлоксацином — за день до біопсії. Альтернативні препарати для антибіотикопрофілактики — цефподоксим (200–400 мг), цефтріаксон або гентаміцин (5 мг/кг маси тіла).

Лікування РПЗ

Активне спостереження лікаря

Пацієнтам, які перебувають під активним наглядом лікаря, потрібне регулярне періодичне тестування на ПСА і як мінімум 1 додаткова біопсія через 12–18 міс після початкового діагнозу.

Як заміну повторним біопсіям рекомендовано проводити МРТ передміхурової залози.

Активне спостереження підходить для чоловіків з низькодиференційованим РПЗ (Глісон 3+3=6 або менше при ПСА <20) та раковими пухлинами обмеженого розміру. Деякі пухлини середнього ступеня злоякісності (Глісон 3+4=7) також можуть підходити до категорії активного спостереження.

Метою ретельного спостереження є виявлення тих пацієнтів, близько 25% від загальної кількості, у яких значно підвищиться рівень ПСА у плазмі крові, відмічатиметься клінічний прогрес або підвищення балу за Глісоном.

Локалізоване захворювання

Радикальне лікування локалізованого захворювання передбачає променеву терапію (зовнішню променеву терапію та/або брахітерапію), радикальну простатектомію та кріотерапію. Радикальна терапія може мати побічні ефекти — еректильну дисфункцію та нетримання сечі, що виникають через хірургічне ушкодження сечового сфінктера та еректильних нервів.

Брахітерапія полягає у прямому розміщенні радіоактивних джерел у передміхуровій залозі під контролем трансректального ультразвуку. Брахітерапія часто передбачає використання 3 методів: низької та високої потужності дози.

Радикальна простатектомія — це видалення передміхурової залози за допомогою відкритої та/або лапароскопічної хірургії. Радикальна простатектомія показана пацієнтам віком до 70 років з РПЗ, з очікуваною тривалістю життя >10 років, у яких мала кількість або відсутні супутні захворювання.

Кріотерапія — використання хірургічного введення кріозондів у передміхурову залозу під ультразвуковим контролем. Вона передбачає заморожування передміхурової залози до температури від −100 до −200 °C протягом близько 10 хв.

Фокальна абляційна терапія для локалізованого РПЗ

За допомогою фокальної абляційної терапії можна використовувати будь-яку абляційну енергію, зокрема мікрохвилі, кріотерапію, лазер, високоінтенсивний сфокусований ультразвук для точного лікування локалізованого злоякісного ураження передміхурової залози. Абляційна терапія показана пацієнтам з поодиноким ізольованим ураженням за шкалою Глісона 7 (3+4) або (4+3) і без ознак екстрапростатичного або більш поширеного захворювання на МРТ або біопсії передміхурової залози.

При фокальній лазерній абляції використовуються лазерні волокна для нагрівання та руйнування вузлів РПЗ на основі МРТ-зображень з використанням наведення під контролем MRI-Fusion.

Гормональна терапія

Гормональна терапія також відома як терапія андрогенної депривації. Цей метод використовується при лікуванні прогресуючого та/або метастазуючого РПЗ. Його терапевтичний механізм заснований на блокуванні вироблення тестостерону та інших чоловічих гормонів, що не дозволяє їм живити клітини РПЗ.

Значно знижені рівні чоловічих гормонів сприяють пригніченню дії андрогенів на рецептори андрогенів. Це часто досягається за допомогою двосторонньої орхіектомії або медичної кастрації шляхом введення аналогів або антагоністів лютеїнізувального гормону — рилізинг-гормону (ЛГ-РГ). Аналог ЛГ-РГ першочергово підвищує рівень лютеїнізувального (ЛГ) і фолікулостимулювального гормону (ФСГ) за допомогою стимуляції рецепторів гіпофізу, у такий спосіб дозволяючи препарату пригнічувати рецептори гіпофіза із супутнім зниженням рівнів ЛГ та ФСГ у плазмі крові, що призводить до пригнічення вироблення тестостерону.

Леупролід, гозерелін, трипторелін і гістрелін є одними з найпоширеніших агоністів ЛГ-РГ. Гормональна терапія пов’язана з побічними ефектами, такими як гіперліпідемія, втома, припливи, остеопороз, резистентність до інсуліну, серцево-судинні захворювання, анемія та сексуальна дисфункція.

Флутамід — є антиандрогеном. Ацетат хлормадінону — пероральний стероїдний антиандроген. Доведено протиракову активність хлормадінону, аналогічно прогестерону, що застосовується в терапії максимальної андрогенної блокади, а також як монотерапія РПЗ в Японії. Хлормадінон також показаний для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, він знижує рівень тестостерону, ПСА та обсяг передміхурової залози, при доброякісній гіперплазії цієї залози, уповільнюючи прогресування РПЗ.

Імунотерапія чи біологічна терапія

У США застосовується вакцина Sipuleucel-T (Provenge) — розроблена для лікування РПЗ із резистентністю до гормональної терапії. Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon) — це аутологічна імунотерапія на основі дендритних клітин, що застосовується для лікування безсимптомних пацієнтів без наявності симптомів.

Хімієтерапія

Найбільш поширеним хімієтерапевтичним препаратом для лікування РПЗ є доцетаксел. Кабазитаксел — це новий протипухлинний напівсинтетичний препарат, який отримується з голок різних видів тисових дерев (Taxus). Кабазитаксел — це терапія другого покоління, спрямована на пригнічення резистентності до доцетакселу.

Ензалутамід був визнаний одним із хімієтерапевтичних препаратів для лікування РПЗ у 2012 р. Його терапевтичний механізм передбачає конкурентне інгібування зв’язування андрогену з рецептором андрогену; інгібування ядерної транслокації та набору кофакторів; інгібування зв’язування ДНК з активованим андрогенним рецептором (Sekhoacha M. et al., 2022).

Прогноз РПЗ

У близько 80% усіх чоловіків діагностують локалізований РПЗ, обмежений передміхуровою залозою. Серед випадків РПЗ аденокарциноми ацинарного походження мають набагато сприятливіший прогноз, ніж аденокарциноми з протоковим походженням.

Якщо діагноз встановлений на ранній стадії, очікувана тривалість життя чоловіків з локалізованим РПЗ може досягати 99% впродовж більше 10 років. У близько 5% усіх чоловіків з діагнозом РПЗ виявляють віддалені метастази, а у 15% з них — локальні. Якщо у чоловіка діагностовано РПЗ на пізній стадії (віддалені метастази), характерний низький загальний показник виживаності — лише 30% протягом 5 років.

Метастатичний РПЗ щорічно стає причиною понад 400 000 випадків смерті, і очікується, що до 2040 р. цей показник летального результату підвищиться у 2 рази чи більше.

Більше 80% усіх віддалених метастатичних уражень діагностують у кістковій тканині. Іноді метастази РПЗ поширюються на віддалені вісцеральні ділянки.

Майже у всіх пацієнтів з метастатичним РПЗ в кінцевому підсумку діагностують кастраційно-резистентний РПЗ (КРРПЗ), який не піддається андрогенній деприваційній терапії. Метастатичний КРРПЗ зрештою стає резистентним до терапії та кастрації РПЗ і вважається термінальною стадією захворювання (Wasim S. et al., 2022).