Хвороба Віллебранда

Содержание

Хвороба Віллебранда — це найбільш поширена спадкова коагулопатія, для якої характерний кількісний або якісний дефіцит фактора фон Віллебранда (von Willebrand factor — VWF). Цей глікопротеїн має ключове значення в первинному гемостазі за допомогою забезпечення адгезії тромбоцитів до субендотелію та стабілізації фактора VIII у плазмі крові.

Історичні дані

Історія вивчення хвороби почалася 1926 р., коли лікар Ерік Адольф фон Віллебранд (Eric Adolph von Willebrand) вперше описав спадкове геморагічне захворювання у жителів Аландських островів (Фінляндія). Фахівець спостерігав 5-річну дівчинку з тяжкими кровотечами, вивчав сімейний анамнез (4 з 11 її братів та сестер померли від кровотеч у ранньому віці). У роботі «Спадкова псевдогемофілія» Е.А. фон Віллебранд представив виявлені особливості патології:

• аутосомно-домінантний тип успадкування — клінічні прояви фіксувалися у представників обох статей, що принципово відрізняло захворювання від гемофілії, що уражує переважно чоловіків;
• можливі кровотечі із судин слизових оболонок;
• збільшення часу кровотечі за нормальної кількості тромбоцитів.

У 1950-х роках встановлено, що у пацієнтів із цією патологією знижено активність фактора VIII. Однак тільки в 1971 р. виявили, що хвороба пов’язана з дефіцитом або дисфункцією специфічного білка плазми крові, який назвали «фактор фон Віллебранда». У 1985 р. його ген вдалося клонувати, що дозволило докладно вивчити молекулярні основи захворювання та розробити точніші методи діагностики.

Епідеміологія

Поширеність хвороби Віллебранда становить близько 0,5–1% у загальній популяції (у північних європейських країнах, особливо у Фінляндії, показник сягає 1,6%). Клінічно значущі прояви патології відзначають у близько 1:10 000 людей.

На відміну від гемофілії, хворобу Віллебранда діагностують з однаковою частотою і у чоловіків, і у жінок, що зумовлено переважно аутосомним типом спадкування. Поширеність різних типів патології варіює залежно від кількісного дефіциту чи порушення якісних характеристик VWF:

• I (кількісний дефіцит) — близько 70–80% усіх випадків;
• II (якісні порушення) — 15–20% випадків;
• III (практично повна відсутність) — <5% випадків.

Хворобу Віллебранда у дітей діагностують із частотою, порівнянною з такою у дорослих, проте часто виявляють пізніше через менш виражені прояви на ранніх етапах життя. Пік діагностики захворювання припадає на вік 15–30 років, що пов’язано із збільшенням вираженості симптоматики внаслідок підвищення фізичної активності та гормональних змін.

Етіологія

Хвороба Віллебранда входить до категорії вроджених, генетично детермінованих захворювань. Її основна причина — мутації в гені, розташованому на короткому плечі 12-ї хромосоми (12p13.3). Він складається з 52 екзонів і має розмір близько 178 тис. пар основ, що робить його одним з найбільших у геномі людини та підвищує ймовірність патологічних змін. На сьогодні описано понад 300 різних мутацій цього гена (місенс-мутації, нонсенс-мутації, делеції та інсерції, мутації сайтів сплайсингу).

Виділяють також набуту форму патології (синдром Віллебранда), зумовлену підвищеним протеолізом фактора Віллебранда, зв’язуванням його з патологічними білками або виробленням аутоантитіл до нього. Синдром може виявлятися на тлі різних захворювань:

• аутоімунних — системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, системні васкуліти;
• лімфопроліферативних — множинна мієлома, хронічний лімфолейкоз, макроглобулінемія Вальденстрема;
• мієлопроліферативних — справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитопенія;
• серцево-судинних — аортальний стеноз, вади міжпередсердної перегородки, пролапс мітрального клапана;
• новоутворень — аденокарцинома шлунка, рак легені;
• гіпотиреозу;
• медикаментозно-індукованих станів — прийом вальпроєвої кислоти, ципрофлоксацину, гідроксиетилкрохмалю.

Серед модифікуючих факторів, що впливають на фенотипічні прояви хвороби Віллебранда, є ключовими такі:

• група крові — у осіб із групою крові 0 (I) рівень VWF у середньому на 25–30% нижчий, ніж у представників інших груп;
• вік, гормональний статус — рівень VWF підвищується з віком, у період вагітності (підвищення починається у II триместр, з піковими рівнями наприкінці вагітності, за якими слідує повернення до вихідного рівня в післяпологовий період), прийомі препаратів, що містять естроген;
• супутні стани — запальні процеси, інфекції, стрес підвищують рівень VWF.

Патогенез хвороби Віллебранда

Патогенез захворювання безпосередньо пов’язаний з порушенням синтезу, структури або функціонування VWF — великого мультимерного глікопротеїну, який синтезується ендотеліальними клітинами та мегакаріоцитами. Він виконує 2 основні функції:

• адгезивну — забезпечення прикріплення тромбоцитів до субендотеліальних структур пошкодженої судини. VWF зв’язується з колагеном субендотелію та з глікопротеїновими рецепторами GP Ib-IX-V на поверхні тромбоцитів, виступаючи в ролі «молекулярного моста»;
• транспортну — служить як носій для фактора VIII в плазмі крові, захищає його від передчасної інактивації, збільшує його період напіввиведення (T_½).

Синтез VWF включає кілька послідовних етапів (димеризація, глікозилювання, протеолітичне розщеплення). У результаті формуються зрілі молекули глікопротеїну, які зберігаються в тільцях Вейбеля — Паладі ендотеліальних клітин та α-гранулах тромбоцитів. Їхня секреція в кровотік відбувається 2 шляхами:

• конститутивним;
• під впливом стимулів (адреналіну, вазопресину, тромбіну).

У кровотоку відбувається розщеплення ультравеликих мультимерів глікопротеїну металопротеїназою ADAMTS13 до більш дрібних форм. Порушення цього процесу при дефіциті ADAMTS13 викликає тромбоцитопенічна пурпура.

Патогенетичні механізми різних типів хвороби Віллебранда зумовлені порушеннями на відповідних етапах синтезу та секреції VWF (табл. 1).

У патогенезі вторинного синдрому Віллебранда можливі різні механізми пошкодження VWF:

• утворення аутоантитіл до нього;
• адсорбція на поверхні пухлинних клітин або змінених тромбоцитів;
• підвищений протеоліз за умов турбулентного кровотоку (аортальний стеноз);
• зниження синтезу при гіпотиреозі.

Класифікація

Сучасна класифікація хвороби Віллебранда розроблена Міжнародним товариством з тромбозу та гемостазу (ISTH). У її основі лежать кілька класифікаційних критеріїв, що визначають тип патології (табл. 2).

Клінічна картина

Основна клінічна особливість хвороби Віллебранда — схильність до кровотеч із слизових оболонок та відстрочені кровотечі після травм або хірургічних втручань:

• шкірно-слизові кровотечі — найбільш характерна ознака захворювання:
  • носові кровотечі (епістаксис) — часті, рясні, тривалі;
  • кровотечі з ясен при чищенні зубів чи стоматологічних маніпуляціях;
  • спонтанні підшкірні гематоми та екхімози (синці), що формуються при мінімальних травмах;
  • петехіальний висип (рідко);
• кровотечі із шлунково-кишкового тракту:
  • мелена — дьогтеподібні випорожнення внаслідок кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту;
  • гематемезис (блювання з кров’ю);
  • хронічна залізодефіцитна анемія як наслідок прихованих кровотеч;
• урологічні симптоми:
  • гематурія — кров у сечі;
  • кровотечі після урологічних процедур;
• особливості кровотеч у жінок (захворювання у жінок часто діагностується раніше внаслідок специфічних проявів):
  • менорагія — рясні та тривалі менструальні кровотечі;
  • метрорагія — кровотечі між менструаціями;
  • постовуляторні кровотечі;
  • кровотечі в період вагітності та післяпологовий період (особливо відстрочені, через 1–2 тиж після пологів);
• післяопераційні кровотечі:
  • відстрочений початок (зазвичай через 12–24 год після операції);
  • тривалий перебіг;
  • дифузний характер — кровоточить вся ранова поверхня;
• крововилив у суглоби і м’язи — більш характерні для тяжких форм захворювання і можуть нагадувати гемофілію.

Особливості клінічних симптомів залежно від типу хвороби Віллебранда:

• I — зазвичай легкі чи помірні кровотечі, переважно зі слизових оболонок. Симптоми можуть бути відсутні або виявлятися тільки при значних провокуючих факторах (хірургічних втручаннях, травмах);
• II — підтипспецифічні особливості:
  • IIA — помірні та тяжкі кровотечі зі слизових оболонок;
  • IIB — крім геморагічного синдрому, може відзначатися тромбоцитопенія;
  • IIM — схожий на тип IIA;
  • IIN — клінічна картина нагадує гемофілію A з більш частими гемартрозами та глибокими гематомами;
• III — тяжкий перебіг із шкірно-слизовими кровотечами, гемартрозами, м’язовими гематомами, шлунково-кишковими кровотечами. Можливі спонтанні крововиливи.

Набутий синдром Віллебранда проявляється:

• пізньою маніфестацією геморагічного синдрому без попереднього геморагічного анамнезу;
• наявністю симптомів основної хвороби;
• можливою циклічністю кровоточивості, пов’язаної з динамікою основного захворювання.

Особливі клінічні ситуації

У період вагітності нерідко фіксується зменшення проявів патології внаслідок фізіологічного підвищення рівня VWF. Однак у післяпологовий період ймовірність кровотеч (особливо відстрочених) вкрай висока.

У пацієнтів похилого віку:

• можливе зменшення вираженості геморагічного синдрому внаслідок вікового підвищення рівня VWF;
• у частини з них, навпаки, відзначається підвищення тяжкості симптоматики внаслідок розвитку супутньої патології та прийому препаратів, що впливають на гемостаз.

У дітей захворювання часто маніфестує:

• носовими кровотечами (характерно для періодів респіраторних інфекцій);
• крововиливами в ротовій порожнині при прорізуванні зубів;
• тривалими кровотечами при травмах слизових оболонок;
• кровоточивістю при хірургічних втручаннях (аденотомії, тонзилектомії).

Діагностика хвороби Віллебранда

Діагностичний алгоритм включає клінічну оцінку, скринінгові тести та спеціалізовані лабораторні дослідження.

Клінічна діагностика

• Збір анамнезу:
  • оцінка характеру, частоти та ступеня тяжкості геморагічних епізодів;
  • виявлення провокуючих факторів кровоточивості;
  • аналіз ефективності попередніх гемостатичних заходів;
  • оцінка реакції на попередні хірургічні втручання;
  • детальний сімейний анамнез із визначенням патерну наслідування;
• використання стандартизованих опитувальників:
  • опитувальник ISTH BAT (ISTH Bleeding Assessment Tool) — розроблений Міжнародним товариством з тромбозу та гемостазу. За допомогою опитувальника оцінюють анамнестичні дані про кровотечі в 14 різних ділянках (носові, з ясен, шкірні, післяопераційні та ін.). Кожному симптому присвоюється бал у діапазоні від 0 до 4 залежно від ступеня його тяжкості, де 0 означає відсутність кровотеч, а 4 — тяжкі кровотечі, що передбачають надання медичного втручання. Сумарний бал допомагає визначити можливість наявності порушень гемостазу. Для дорослих граничним значенням вважається сума балів >4 для чоловіків та >6 для жінок;
  • шкала Tosetto (BAT-M) є попередницею ISTH BAT і також використовується для кількісної оцінки геморагічного синдрому;
  • міжнародний опитувальник для дітей з порушеннями гемостазу (Pediatric Bleeding Questionnaire) спеціально адаптований для використання в педіатрії при підозрі на хворобу Віллебранда. Він враховує вікові особливості прояву геморагічного синдрому у дітей та включає додаткові аспекти (наприклад кровотечі після прорізування зубів або травм, характерних для дитячого віку);
• при фізикальному обстеженні оцінюють:
  • наявність петехій, екхімозів, гематом;
  • ознаки анемії;
  • стан слизових оболонок;
  • наявність гемартрозів, інших глибоких крововиливів.

Лабораторна діагностика хвороби Віллебранда

Скринінгові тести:

• загальний аналіз крові з оцінкою кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія можлива при типах IIB та IV хвороби Віллебранда);
• час кровотечі за Дьюком або Айві (тест має низьку специфічність і зараз використовується обмежено);
• активований частковий тромбопластиновий час може бути збільшений при значному зниженні рівня фактора VIII;
• PFA-100/200 (Platelet Function Analyzer) — високочутливий скринінговий тест для оцінки функції тромбоцитів та первинного гемостазу з подовженням часу оклюзії при хворобі Віллебранда.

Значні специфічні випробування:

• визначення антигену фактора Віллебранда (VWF:Ag) — кількісна оцінка VWF у плазмі крові методом імуноферментного аналізу (ІФА) або хемілюмінесцентного імуноаналізу;
• активність VWF:
  • ристоцетинкофакторна активність (VWF:RCo) — оцінка здатності VWF зв’язуватися з тромбоцитарним рецептором GP Ib за наявності антибіотика ристоцетину;
  • колагензв’язувальна активність (VWF:CB) — оцінка здатності VWF зв’язуватися з колагеном;
• активність фактора VIII (FVIII:C) — часто знижена вдруге внаслідок зменшення кількості VWF, який є носієм фактора VIII в плазмі крові;
• аналіз мультимерної структури VWF — дозволяє виявити якісні порушення структури фактора та диференціювати підтипи патології;
• тест зв’язування з фактором VIII (VWF: FVIIIB) — специфічний тест для діагностики підтипу IIN.

Молекулярно-генетичні дослідження:

• секвенування гена VWF — дозволяє виявити специфічні мутації та підтвердити тип захворювання;
• секвенування гена GP1BA — при підозрі на тромбоцитарний тип патології;
• MLPA-аналіз (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) — для виявлення великих делецій гена VWF, які не визначаються стандартним секвенуванням.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика хвороби Віллебранда проводиться з такими станами:

• гемофілія А — тип IIN хвороби Віллебранда має схожі клінічні прояви;
• тромбоцитопенії різного генезу — відрізняються зниженням рівня тромбоцитів при нормальному рівні та структурі VWF;
• тромбоцитопатії — спадкові або набуті порушення функції тромбоцитів (тромбастенія Гланцмана та ін.);
• інші коагулопатії — дефіцит факторів згортання крові VII, X, XI, XIII;
• набуті порушення гемостазу, що виникають на тлі:
  • захворювань печінки;
  • синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром);
  • застосування антикоагулянтів та антиагрегантів;
  • уремії;
• захворювання сполучної тканини можуть супроводжуватися підвищеною кровоточивістю внаслідок порушення структури судинної стінки;
• синдром Кушинга, тривалий прийом глюкокортикостероїдів — викликають стоншення судинної стінки та підвищену кровоточивість.

Лікування

У лікуванні хвороби Віллебранда реалізовують два основні принципи:

• підвищення рівня VWF та/або фактора VIII у плазмі крові;
• покращення локального гемостазу.

Немедикаментозні методи терапії

Локальні гемостатичні заходи:

• компресія місця кровотечі;
• застосування гемостатичних губок, плівок, порошків;
• тампонада порожнин при носових кровотечах;
• холодові аплікації зменшення локального кровотоку.

Корекція способу життя:

• обмеження контактних видів спорту та активності з високим ризиком травмування;
• уникнення прийому препаратів, що порушують функцію тромбоцитів (ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП));
• дотримання гігієни ротової порожнини для профілактики кровотеч з ясен;
• застосування електричних бритв замість лезових для запобігання порізам.

Медикаментозна терапія

У протоколах лікування хвороби Віллебранда до групи основних препаратів входять:

• десмопресин — синтетичний аналог вазопресину, який стимулює вивільнення VWF та фактора VIII з ендотеліальних клітин;
• концентрат факторів згортання — застосовуються при неефективності десмопресину, протипоказаннях до його застосування, тяжких формах кровотеч;
• антифібринолітичні препарати — застосовуються як допоміжна терапія, особливо при кровотечах зі слизових оболонок (транексамова кислота, амінокапронова кислота);
• місцеві гемостатичні засоби.

Для контролю менорагій у пацієнток із хворобою Віллебранда застосовують:

• комбіновані оральні контрацептиви;
• внутрішньоматкову систему з левоноргестрелом;
• агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (короткочасно);
• транексамову кислоту під час менструацій.

Тактика лікування залежно від типу захворювання:

• I:
  • легкі форми — десмопресин за потреби (перед операціями, при кровотечах);
  • помірні та тяжкі форми — десмопресин або концентрати VWF залежно від клінічної ситуації;
  • антифібринолітики як допоміжна терапія;
• II:
  • підтип IIA та IIM — пробна терапія десмопресином (якщо ефективна), при неефективності — концентрати VWF;
  • IIB — концентрати VWF (десмопресин протипоказаний через ризик збільшення вираженості тромбоцитопенії);
  • IIN — десмопресин при легких формах, концентрати, що містять FVIII та VWF, — при тяжких формах;
• III:
  • основа лікування — концентрати VWF;
  • регулярна профілактика при тяжких повторних кровотечах (особливо суглобових);
  • антифібринолітики як допоміжна терапія.

Нові підходи до терапії

Перспективні напрямки лікування хвороби Віллебранда:

• генна терапія — знаходиться на стадії клінічних досліджень, найперспективніші результати в лікуванні пацієнтів з III типом патології;
• рекомбінантні препарати VWF з подовженим T_½ — розробляються для зниження частоти введення при профілактичному лікуванні;
• інгібітори ADAMTS13 — здатні запобігати деградації мультимерів VWF, підвищуючи їхню концентрацію в плазмі крові;
• препарати, що стимулюють ендогенний синтез VWF, — знаходяться на стадії доклінічних досліджень.

Особливі клінічні ситуації

Клінічні рекомендації лікування хвороби Віллебранда у дітей:

• переважно неінвазивне застосування десмопресину (інтраназально);
• доза десмопресину для дітей — 0,3 мкг/кг маси тіла внутрішньовенно або 150 мкг інтраназально при масі <50 кг;
• суворий контроль водного балансу;
• профілактичне лікування при тяжких формах та рецидивуючих геморагічних епізодах;
• психосоціальна підтримка та освітні програми для дітей та батьків.

Особливості ведення вагітних із групи ризику:

• моніторинг рівнів VWF та FVIII у кожний триместр;
• планування способу розродження залежно від показників III триместр;
• профілактична терапія концентратами VWF/FVIII при підготовці до інвазивних втручань;
• обов’язкова профілактика при розродженні пацієнток (типи II, III), а також із типом I при рівні VWF <50%;
• продовження терапії на 3–5 днів після пологів для профілактики відстрочених кровотеч;
• при кесаревому розрізі — продовження терапії до 7–10 днів.

Підготовка до хірургічних втручань:

• передопераційна підготовка:
  • оцінка ризику кровотечі залежно від виду оперативного втручання;
  • визначення базових рівнів VWF та FVIII;
  • тест з десмопресином при I типі патології для оцінки відповіді;
  • створення індивідуального плану гемостатичної терапії;
• періопераційне ведення:
  • досягнення цільових рівнів VWF та FVIII >50% для малих та >100% для великих операцій;
  • введення 1-ї дози препарату за 30–60 хв до операції;
  • контроль рівня факторів через 30 хв після введення і далі щодня;
  • тривалість замісної терапії становить 1–5 днів для малих операцій, 7–14 днів для великих втручань;
• післяопераційний період:
  • моніторинг рівня факторів згортання крові;
  • контроль гемоглобіну та клінічних ознак кровотечі;
  • застосування антифібринолітиків при втручаннях в анатомічних ділянках із високою фібринолітичною активністю.

Ускладнення

Ускладнення можуть виникати на тлі захворювання, а також у процесі лікування:

• гостра крововтрата та геморагічний шок — розвиваються при масивних кровотечах (шлунково-кишкових, маткових, післяопераційних). Клінічно проявляються артеріальною гіпотензією, тахікардією, блідістю шкірних покривів, порушенням свідомості;
• хронічна залізодефіцитна анемія — результат рецидивуючих малих кровотеч, особливо у жінок з менорагіями. Характеризується слабкістю, підвищеною стомлюваністю, задишкою при фізичному навантаженні, блідістю шкірних покривів та слизових оболонок, ламкістю нігтів та волосся;
• гемартрози — крововиливи в порожнину суглоба. Симптоми гострого гемартрозу: біль, набряк, обмеження рухливості суглоба та місцеве підвищення температури тіла. Наслідками рецидивуючих гемартрозів є хронічний синовіт, деструкції хряща, фіброз суглобової капсули, вторинний остеоартрит, контрактури суглобів;
• глибокі гематоми — крововилив у м’язи та м’які тканини з компресією судинно-нервових пучків та розвитком компартмент-синдрому, порушенням функції кінцівки, контрактурами, подальшим інфікуванням та формуванням абсцесу, осифікацією;
• внутрішньочерепні крововиливи — рідкісне, але найбільш небезпечне ускладнення, в результаті якого підвищується внутрішньочерепний тиск, розвивається неврологічний дефіцит, можливі епілептичні напади, летальний кінець;
• заочеревинні гематоми — проявляються болем у попереку, ознаками компресії сечоводів з порушенням відтоку сечі, компресією нервових стовбурів;
• гематурія — може ускладнюватися обструкцією сечовивідних шляхів згустками крові;
• ускладнення вагітності та пологів:
  • кровотечі під час вагітності;
  • післяпологові кровотечі (відстрочені);
  • підвищений ризик післяпологового ендометриту при інструментальних втручаннях;
  • гематоми піхви та промежини;
• гінекологічні ускладнення:
  • хронічна анемія внаслідок менорагій;
  • залізодефіцитні стани;
  • ендометріоз (пов’язаний із ретроградною кровотечею при менструаціях).

Порушення якості життя виникає на тлі:

• обмеження фізичної активності;
• хронічного больового синдрому;
• необхідності регулярних медичних обстежень та госпіталізацій;
• страху розвитку кровотеч.

Можливі депресія та тривожні розлади, соціальна дезадаптація.

Профілактика

До заходів первинної профілактики захворювання належать:

• медико-генетичне консультування:
  • генетичне тестування членів сімей пацієнтів із встановленим діагнозом;
  • консультування сімейних пар із обтяженим анамнезом перед плануванням вагітності;
  • пренатальна діагностика при тяжких формах захворювання (III тип);
• рання діагностика:
  • скринінг дітей із підвищеною кровоточивістю;
  • обов’язкове дослідження системи гемостазу перед оперативними втручаннями у пацієнтів із обтяженим геморагічним анамнезом;
  • обстеження жінок з менорагіями нез’ясованої етіології.

Вторинна профілактика включає:

• попередження спонтанних кровотеч:
  • виключення прийому препаратів, що впливають на гемостаз;
  • оптимізація фізичних навантажень; обмеження контактних видів спорту;
  • регулярне застосування антифібринолітичних препаратів при менорагії;
  • гормональна терапія для регуляції менструального циклу у жінок;
  • підтримання нормального рівня гемоглобіну (прийом препаратів заліза за необхідності).

Профілактика інвалідизації та психосоціальних проблем:

• ранній початок реабілітаційних заходів після гемартрозів;
• фізіотерапевтичне лікування для запобігання контрактурам;
• регулярні огляди ортопеда та реабілітолога для оцінки стану суглобів;
• застосування ортезів за необхідності;
• психологічна підтримка пацієнтів та їх сімей;
• навчання пацієнтів самостійному введенню препаратів;
• професійна орієнтація з урахуванням особливостей захворювання.

Прогноз хвороби Віллебранда

Ключові прогностичні фактори:

• тип захворювання:
  • I — найбільш сприятливий прогноз, часто легкий перебіг з мінімальними клінічними проявами;
  • II — помірно сприятливий прогноз, залежить від підтипу та ступеня тяжкості функціональних порушень VWF;
  • III — найменш сприятливий прогноз;
• рівень VWF у плазмі крові:
  • 30% норми — зазвичай легкі клінічні прояви;
  • 10–30% від норми — помірні клінічні прояви;
  • <10% від норми — високий ризик ускладнень;
• вікові прояви:
  • ранній початок (у перші роки життя) — часто свідчить про більш тяжкий перебіг захворювання;
  • пізній початок або випадкове виявлення при обстеженні зазвичай асоційовані з більш легким перебігом;
• частота та ступінь тяжкості спонтанних кровотеч:
  • рідкісні, легкі — сприятливий прогноз;
  • часті, помірні — передбачають регулярну профілактику;
  • тяжкі, життєзагрозливі — серйозно погіршують прогноз та знижують якість життя;
• своєчасність діагностики:
  • раннє виявлення захворювання дозволяє розпочати профілактичні заходи до розвитку тяжких ускладнень;
  • пізня діагностика значно підвищує ризик ускладнень.