Гостра переміжна порфірія — рідкісний метаболічний розлад, зумовлений порушенням у створенні гема, важливого компонента крові. Це захворювання розвивається через недостатність ферменту гідроксиметилбілансинтази (HMBS), що відіграє ключову роль у біохімічному шляху синтезу гему. Особливість захворювання полягає в тому, що воно є результатом генетичних мутацій у гені HMBS, які передаються за аутосомно-домінантним типом, що характеризується слабкою пенетрацією.

При гострій переміжній порфірії недостатня активність HMBS призводить до збою в перетворенні порфобіліногену (PBG) на його гідроксильовану форму і δ-амінолевулінову кислоту (ALA). У нормі активності HMBS вистачає для ефективного перетворення PBG, але при захворюванні через підвищену активність синтази ALA відбувається надмірне утворення PBG. Це перевищує каталітичні можливості HMBS, викликаючи накопичення PBG та ALA, що зумовлює розвиток атак порфірії.

Клінічні прояви цього захворювання пов’язані з нейротоксичністю ALA, особливо її впливом на периферичну та вегетативну нервову систему. Механізм цієї нейротоксичності залишається не до кінця зрозумілим, але відомо, що гематоенцефалічний бар’єр забезпечує відносний захист центральної нервової системи від дії ALA.

У контексті порфірії, захворювання, пов’язаного з порушенням метаболізму гема, існує низка тригерів, здатних викликати його загострення. До них належать деякі лікарські засоби, визнані несприятливими для пацієнтів з порфірією. Важливим фактором є також контакт із певними хімічними речовинами, включаючи фарби, лаки та розчинники.

Гормональні зміни, що відбуваються під час менструального циклу, у період вагітності або внаслідок гормональної терапії, можуть спровокувати симптоми порфірії. Крім того, вживання алкоголю та тютюнопаління, особливо через вплив поліциклічних ароматичних вуглеводнів, є відомими тригерами. Використання наркотиків, наявність гострої чи хронічної інфекції, особливо вірусної, також можуть погіршувати стан.

Інші фактори, здатні спровокувати порфірію, включають голодування або хронічний дефіцит калорій, порушення циркадних ритмів, інтенсивні фізичні навантаження та сильний стрес. Розуміння цих тригерів та їх уникнення можуть допомогти в контролі симптомів та запобіганні загостренням захворювання.

Клінічна картина

При гострій переміжній порфірії, спадковому метаболічному захворюванні, ключову роль відіграє активність ферменту HMBS. Цікавий факт полягає в тому, що у близько 80% людей, які є носіями мутації, відповідальної за розвиток захворювання, воно проявляється в латентній формі, тобто безсимптомно, коли активність HMBS знижена до близько 50%. Це свідчить про можливість носіїв мутації зберігати нормальне життя без явних клінічних ознак порфірії.

Крім того, у близько 70% цих носіїв мутації відмічається нормальна екскреція прекурсорів порфірину. Це підкреслює, що навіть за наявності генетичної схильності до порфірії багато людей можуть не відчувати активних симптомів.

Клінічні симптоми атаки порфірії

Проте клінічні прояви гострої переміжної порфірії, включаючи атаки хвороби, найчастіше виникають у віці 15–45 років, і ці випадки є більш поширеними серед жінок. Це пов’язано з гормональними тригерами, які можуть зумовлювати активацію симптомів у жінок. Розуміння цих аспектів захворювання важливе для правильної діагностики та контролю захворювання, особливо в осіб, які перебувають у групі ризику.

Атаки гострої переміжної порфірії проявляються різними клінічними симптомами, що відображають різноманітні ураження нервової системи. Однією з найбільш яскравих та характерних ознак є сильна, дифузна болючість у животі, яка може бути помилково прийнята за симптоми гострого живота. Цей симптом часто супроводжується нудотою, блюванням, прискореним серцебиттям (тахікардією) та підвищенням артеріального тиску. У деяких випадках можливі запори, атонія сечового міхура, аритмії, підвищення температури тіла, підвищена пітливість та тремор, що вказує на залучення вегетативної нервової системи.

Іншою групою симптомів є прояви, пов’язані з периферичною сенсомоторною нейропатією, включаючи ослаблення сухожильних рефлексів, порушення чутливості (особливо в ділянці крайніх точок тіла, наприклад симптом «рукавички та шкарпетки»), значна м’язова слабкість та парези кінцівок.

Крім того, нервово-психічні розлади є також важливою частиною клінічної картини захворювання. Ці розлади можуть включати симптоми депресії, зміни особистості, безсоння, тривогу, зорові та слухові галюцинації, і в поодиноких випадках навіть кому. Іноді відмічають ознаки гострого психозу, які можуть передувати розвитку вісцеральних симптомів.

Розуміння цих різноманітних симптомів має ключове значення для діагностики та ефективного лікування порфірії.

Неадекватне лікування гострої переміжної порфірії може призвести до серйозного погіршення здоров’я та розвитку ускладнень. Одним із критичних наслідків є млява тетраплегія, стан, при якому відбувається параліч усіх кінцівок. Крім того, може настати дихальна недостатність, зумовлена паралічем дихальних м’язів, що унеможливлює нормальне дихання без медичної підтримки.

Іншою серйозною проблемою є утруднення ковтання, що може стати причиною харчових та дихальних ускладнень. Порушення свідомості, включаючи стани, схожі на кому, також можуть бути результатом нелікованої порфірії. При цьому судомні напади можуть розвиватися у близько 20% пацієнтів, особливо у зв’язку з наростаючими електролітними порушеннями, такими як гіпонатріємія та гіпомагніємія.

У крайніх випадках можлива раптова зупинка кровообігу, що є безпосередньою загрозою для життя. Ці наслідки наголошують на важливості своєчасного та адекватного лікування гострої переміжної порфірії для запобігання серйозним і потенційно небезпечним ускладненням.

Діагностика

При діагностиці гострої переміжної порфірії особлива увага приділяється збору анамнезу, який відіграє ключову роль у визначенні захворювання. Важливо враховувати такі аспекти:

1. Обставини появи симптомів та їх можлива циклічність: це допомагає зрозуміти, як симптоми пов’язані з певними часовими періодами чи подіями.
2. Тривалість симптомів: особливо важливо звертати увагу на тривалість больових відчуттів, оскільки це може вказувати на хронічний характер захворювання.
3. Фаза менструального циклу: у жінок слід враховувати, чи виникають симптоми у певні фази менструального циклу, що може вказувати на гормональний зв’язок симптомів.
4. Зв’язок із лікарськими засобами: важливо визначити, чи виникають симптоми після прийому певних препаратів, навіть якщо вони були прийняті одноразово.
5. Застосування стимуляторів: особливу увагу слід приділити вживанню алкоголю та психоактивних речовин, оскільки вони можуть провокувати розвиток симптомів захворювання.
6. Контакт із хімічними речовинами або важкими металами: професійна діяльність, хобі або вплив навколишнього середовища, пов’язані з хімічними речовинами або важкими металами, також можуть бути пов’язані з розвитком симптомів.
7. Препарати, що зменшують вираженість симптомів: необхідно визначити, які дії або лікарські засоби можуть зменшити вираженість симптомів.
8. Сімейний анамнез: близько 30% пацієнтів мають негативний сімейний анамнез, проте наявність порфірії у близьких родичів може вказувати на спадковий характер захворювання.

Також важливою діагностичною ознакою є потемніння сечі після її 10–30-хвилинної експозиції до сонячних променів, що часто відмічається у більшості пацієнтів із порфірією. Ця ознака допомагає візуально підтвердити наявність захворювання.

Допоміжні дослідження

Лабораторні дослідження відіграють важливу роль у діагностиці гострої переміжної порфірії. Серед ключових аналізів та тестів можна виділити наступні:

1. Загальний аналіз крові: зазвичай виявляються невелика анемія, лейкоцитоз, а також зниження рівня натрію та калію у плазмі крові. Крім того, відзначається підвищення рівня креатиніну та активності трансаміназ у плазмі крові, а також рівня PBG у плазмі крові.
2. Аналіз сечі: важливим є визначення кількості PBG та ALA у добовому зборі сечі або окремому зразку, зіставляючи їх із концентрацією креатиніну у тому ж зразку. Ці показники слід вимірювати в період появи симптомів або незабаром після їх зникнення.
3. Спектр флуоресценції порфіринів у плазмі крові та аналіз порфіринів у калі: ці дослідження допомагають у диференційній діагностиці гострої переміжної порфірії та інших видів порфірії.
4. Генетичне дослідження: визначення мутації, відповідальної за розвиток гострої переміжної порфірії, дозволяє остаточно підтвердити діагноз та визначити спосіб успадкування захворювання у сім’ї. Цей аналіз має особливе значення з огляду на генетичний характер захворювання.

Таким чином, комплексний підхід до лабораторної діагностики є ключовим у підтвердженні наявності гострої переміжної порфірії та дає змогу точно визначити характер та ступінь захворювання.

У рамках діагностики гострої переміжної порфірії візуалізаційні дослідження, такі як рентгенографія (РГ) і ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини, мають важливе значення, особливо для виявлення певних ускладнень. Наприклад при атаці порфірії одним з можливих ускладнень може бути кишкова непрохідність. Саме в таких випадках оглядовий РГ та УЗД черевної порожнини можуть бути ефективними методами для виявлення ознак цього стану.

Ці дослідження допомагають візуалізувати структуру та стан внутрішніх органів черевної порожнини, у тому числі кишечнику, що дозволяє медичним фахівцям оцінити наявність та ступінь кишкової непрохідності. Таким чином, візуалізаційні методи є важливою частиною комплексного підходу до діагностики та лікування цього захворювання, даючи змогу своєчасно виявляти та запобігати потенційним ускладненням.

Діагностичні критерії

Явна форма

Для діагностики гострої переміжної порфірії використовуються наступні критерії:

1. Клінічні симптоми: ці симптоми включають біль у животі, нудоту, блювання, тахікардію (швидкий пульс), підвищення артеріального тиску, а також різні неврологічні прояви. Наявність цих симптомів часто вказує на можливий розвиток захворювання.
2. Підвищення екскреції PBG та ALA з сечею: діагностика гострої переміжної порфірії передбачає виявлення значного, зазвичай приблизно в 4–10 разів, підвищення рівня PBG та ALA у сечі пацієнта. Це підвищення є важливою лабораторною ознакою, що підтверджує порушення метаболізму порфірину.
3. Виявлення причинної мутації в гені HMBS: хоча генетичне дослідження не є обов’язковим для встановлення діагнозу, визначення наявності мутації в гені HMBS може остаточно підтвердити діагноз. Однак варто відзначити, що у близько 2% пацієнтів з явною формою гострої переміжної порфірії мутація в цьому гені не виявляється.

Ці діагностичні критерії дозволяють лікарям точно діагностувати захворювання та розробити відповідний план лікування з огляду на індивідуальні особливості кожного пацієнта.

При дослідженні латентної форми гострої переміжної порфірії, особливо в рамках сімейного скринінгу, ключовим моментом є підтвердження наявності мутації в гені HMBS, яка відповідальна за розвиток порфірії в сім’ї. Цей процес включає пошук специфічного варіанту гена HMBS, який був ідентифікований раніше у члена сім’ї з діагностованою симптоматичною формою захворювання.

Такий підхід дає змогу виявити носіїв мутації серед родичів, навіть якщо у них немає клінічних проявів захворювання. Це особливо важливо, оскільки у захворювання генетична природа, і воно може передаватися від батьків до дітей. Виявлення носіїв мутації допомагає вжити профілактичних заходів та забезпечити ранню діагностику та лікування у разі розвитку симптомів порфірії.

Таким чином, генетичний аналіз у рамках сімейного скринінгу є важливим інструментом для контролю захворювання на рівні сім’ї, дозволяючи своєчасно ідентифікувати та контролювати ризик захворювання у родичів.

Диференційна діагностика

Перелічені стани та захворювання є різноманітними медичними проблемами, кожна з яких потребує особливої уваги та підходу в лікуванні:

1. Перитоніт — це серйозний запальний стан очеревини, що потребує негайної медичної допомоги.
2. Гостре запальне захворювання органів малого таза — це стан, що включає запалення структур в ділянці малого таза, яке може мати різні причини.
3. Метаболічні порушення, такі як кетоацидоз (що виникає при цукровому діабеті або отруєнні етанолом) та гіпокальціємічний криз, є серйозними ендокринними та метаболічними порушеннями, що потребують спеціалізованого лікування.
4. Синдром Гієна — Барре — рідкісний, але серйозний неврологічний стан, що характеризується швидким розвитком м’язової слабкості та паралічу.
5. Епілепсія — це хронічний неврологічний розлад, що характеризується рецидивними судомами.
6. Міопатії — група захворювань, що уражують м’язову тканину.
7. Гострий психоз, панічна атака та гіпертонічний криз — це різні психічні та неврологічні стани, що потребують спеціалізованого підходу в лікуванні.
8. Гострий гемоліз — це стан, при якому відбувається прискорене руйнування еритроцитів.
9. Запальні стани кишечнику, що супроводжуються блюванням, та тирозинемія 1-го типу — це захворювання травної системи, що потребують специфічної уваги.
10. Отруєння свинцем — серйозний токсичний стан, спричинений впливом свинцю, потребує негайної детоксикації та медичного втручання.

Кожен із цих станів має свої особливості і при кожному потрібен індивідуальний підхід у діагностиці та лікуванні. Важливо забезпечити своєчасне звернення до фахівців та адекватне лікування для запобігання ускладненням та покращання прогнозу.

Лікування

Загальні принципи

У разі тяжкої атаки порфірії, яка є життєзагрожувальним станом, слід вжити наступних заходів лікування та догляду:

1. Госпіталізація з моніторингом життєво важливих показників: пацієнтам з тяжким перебігом порфірії потрібна негайна госпіталізація. Під час госпіталізації необхідно ретельно контролювати пульс, артеріальний тиск, неврологічний статус, баланс рідини, а також рівні електролітів та креатиніну у плазмі крові щонайменше 1 раз на день.
2. Усунення порфіриногенних факторів: необхідно скасувати прийом усіх лікарських засобів, протипоказаних при порфірії. Важливо також лікувати будь-які супутні інфекції, забезпечити пацієнтові спокій та комфортні умови, а також заповнити дефіцит калорій.
3. Ефективне лікування болю: необхідно негайно розпочати симптоматичне лікування болю із застосуванням препаратів, безпечних при порфірії.
4. Дієта з високим вмістом вуглеводів та білків: рекомендується введення дієти, яка містить 2000–2500 ккал на день, багату на вуглеводи та білки. У особливих ситуаціях, коли пацієнт неспроможний приймати їжу самостійно, слід використовувати парентеральне харчування.

Ці кроки є частиною комплексного підходу до контролю та лікування тяжких атак порфірії, спрямованого на стабілізацію стану пацієнта та запобігання подальшим ускладненням.

Лікування атаки порфірії

У лікуванні слабко виражених атак порфірії глюкоза відіграє значну роль. Застосовуються такі підходи:

1. Пероральне вживання глюкози: якщо пацієнт може вживати їжу та пити, рекомендується вживання близько 300 г глюкози на добу. Ця кількість глюкози часто виявляється достатньою для припинення слабко вираженої атаки захворювання.
2. Внутрішньовенне введення глюкози: у випадках, коли пероральне вживання глюкози неможливе, наприклад, через сильну нудоту або блювання, застосовується її внутрішньовенне введення. У цих ситуаціях рекомендується введення 1500–2000 мл 10% розчину глюкози на добу. Для запобігання погіршенню перебігу гіпонатріємії (низького рівня натрію в крові) застосовується поєднане введення розчину NaCl (зазвичай 10 мл 10% розчину NaCl на кожні 500 мл 10% розчину глюкози).

Ці методи лікування дозволяють контролювати симптоми порфірії та запобігати погіршенню її перебігу, забезпечуючи необхідну кількість глюкози для організму під час атаки. Вони є частиною комплексного підходу до лікування цього захворювання.

При лікуванні атак гострої переміжної порфірії гемін (аргінат гему) є важливим компонентом терапії, особливо якщо симптоми зберігаються, незважаючи на введення глюкози та знеболювальних лікарських засобів. Протокол лікування включає такі кроки:

1. Дозування геміну: рекомендується вводити гемін у дозі 3–4 мг/кг маси тіла пацієнта 1 раз на добу, але не більше 250 мг на добу. Курс лікування зазвичай триває 1–4 дні, залежно від клінічного стану пацієнта.
2. Підготовка та введення препарату: гемін слід розчинити в 0,9% розчині NaCl або в 20% розчині альбуміну. Потім його необхідно вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 30–60 хв, переважно у велику вену, таку як медіальна підшкірна вена.
3. Застосування при тяжких атаках: у випадках тяжкої атаки порфірії, особливо якщо у пацієнта з’являються парез та інші неврологічні розлади, гемін слід вводити негайно, одночасно з глюкозою, не чекаючи ефекту від її введення та результатів аналізів на виведення ALA та PBG із сечею.
4. Ефективність геміну: важливо пам’ятати, що введення геміну не призводить до негайного зникнення неврологічних симптомів, проте це важливий крок у запобіганні подальшому пошкодженню нервової системи та збільшенню вираженості симптомів.

Застосування геміну в комплексній терапії цього захворювання допомагає контролювати симптоми та мінімізувати ризики для здоров’я пацієнта.

Симптоматичне та допоміжне лікування

При контролі та лікуванні гострої переміжної порфірії необхідний комплексний підхід до лікування, що включає наступне:

1. Корекція електролітного дисбалансу: важливо нормалізувати рівні електролітів в організмі для підтримки оптимального балансу та функціонування органів.
2. Знеболення: неопіоїдні знеболювальні препарати, такі як кетопрофен та парацетамол, рідко бувають ефективними. Опіоїди, такі як морфін (10–15 мг внутрішньом’язово (в/м) до 6 разів на добу) або бупренорфін (0,3–0,6 мг в/м або 0,2–0,4 мг сублінгвально кожні 6 год), можуть застосовуватися для контролю больових симптомів. У крайніх випадках застосовується петидин, незважаючи на його нейротоксичний метаболіт норпетидин. Можна додати нейролептик, наприклад, хлорпромазин (10–15 мг), щоб знизити дозу знеболювальних препаратів.
3. Артеріальна гіпертензія та тахікардія: застосування блокаторів β-адренорецепторів, таких як пропранолол або метопролол.
4. Нудота та блювання: можуть бути ефективні хлорпромазин, дроперидол або ондансетрон.
5. Порушення, безсоння, дратівливість, психоз: хлорпромазин або лоразепам застосовуються для симптоматичної терапії.
6. Запор: лактулоза покращує стан.
7. Діарея: лоперамід може бути ефективним при лікуванні діареї.
8. Судоми: бензодіазепіни, такі як діазепам або клоназепам, а також габапентин можуть допомогти в управлінні судомами.
9. Дихальні розлади: у тяжких випадках може знадобитися механічна респіраторна підтримка.
10. Дисфагія: годування через назогастральний зонд може бути необхідним, якщо у пацієнта є проблеми з ковтанням.
11. Атонія сечового міхура: катетеризація сечового міхура може знадобитися для контролю цього стану.
12. Моторна нейропатія: ранній початок рухової реабілітації може допомогти у контролі цих симптомів.

Кожен із цих кроків важливий для забезпечення адекватної підтримки та покращання якості життя пацієнтів з гострою артеріальною порфірією.

Профілактика атак

В контролі гострої переміжної порфірії важливе дотримання комплексних рекомендацій, що включають дієту, спосіб життя, прийом лікарських засобів і профілактику.

1. Дотримання рекомендацій: пацієнтам з цим захворюванням дуже важливо суворо дотримуватися медичних рекомендацій щодо дієти, способу життя та прийому лікарських засобів. Також необхідно виключити вплив інших порфіриногенних факторів, таких як алкоголь, деякі препарати та хімічні речовини.
2. Профілактичне введення геміну: при частих атаках порфірії може бути розглянута доцільність профілактичного введення геміну, наприклад, 1 раз на тиждень. Це може допомогти знизити частоту та тяжкість атак.
3. Гормональна терапія у жінок: у жінок, у яких симптоми захворювання посилюються перед менструацією, може бути необхідним застосування низьких доз прогестагенів або комбінації естрогену з прогестагеном, або аналог гонадоліберину для пригнічення менструального циклу. Проте це не завжди буває ефективно.
4. Застосування гівосирану: гівосиран, доза якого становить 2,5 мг/кг маси тіла 1 раз на місяць підшкірно, є малою інтерферуючою РНК (siРНК), що інгібує синтез мРНК ALAS1 у печінці. Це призводить до зниження концентрації ALAS1, що може допомогти в контролі симптомів AIP.

Ці підходи допомагають покращити якість життя пацієнтів із гострою переміжною порфірією та знизити ризик розвитку тяжких атак.

Прогноз

Незважаючи на ефективне лікування, гостра переміжна порфірія іноді може призвести до серйозних ускладнень. Близько 1% атак може закінчитися летально через різні ускладнення, такі як:

• порушення електролітного балансу;
• розлади серцевого ритму;
• ускладнення, пов’язані зі штучною вентиляцією легень (ШВЛ);
• розвиток інфекцій;
• ниркова недостатність.

Швидкість усунення симптомів атаки захворювання залежить від рівня пошкодження нервової системи. Якщо лікування розпочато вчасно, симптоми зазвичай зникають протягом кількох днів. Однак наслідки тяжкої рухової нейропатії можуть зберігатися протягом місяців і навіть років.

Через підвищений ризик розвитку цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми та хронічної ниркової недостатності (ХНН) у пацієнтів із гострою переміжною порфірією необхідно регулярно проводити обстеження. До таких обстежень належать щорічне визначення активності печінкових ферментів та параметрів функції нирок, УЗД черевної порожнини та вимірювання артеріального тиску.

У пацієнтів з частими нападами захворювання, особливо через ризик розвитку тромботичних ускладнень при частому введенні канюль у великі вени і подразнювальної дії геміну на вени, слід розглянути можливість імплантації венозного порту.

У деяких випадках єдиним шансом на повне одужання може бути пересадка печінки, що пропонується як крайній захід в контролі цього захворювання.