Визначення
Гіпогонадизм — це клінічний та біохімічний стан, при якому функція гонад (яєчок у чоловіків або яєчників у жінок) порушена, що призводить до зменшення або відсутності продукції статевих гормонів та/або гаметогенезу.
Клінічне значення гіпогонадизму включає порушення фертильності (безпліддя) у чоловіків та жінок, підвищений ризик розвитку остеопорозу та пов’язаних з ним переломів; зниження якості життя (включно з сексуальною дисфункцією, втомою, зміною настрою) (Maria G.V. et al., 2024).
Поширеність гіпогонадизму становить 11,7–12,3: 1000 осіб на рік у світі. Серед представників чоловічої статі віком 40–79 років частота симптоматичного гіпогонадизму становить 2,1–5,7% (Salonia A. et al., 2025).
Класифікація гіпогонадизму
Гіпогонадизм розподіляють на первинний та вторинний:
- первинний гіпогонадизм (гіпергонадотропний) — розвивається внаслідок первинного ураження яєчок, нездатних виробляти достатню кількість тестостерону. Характеризується зниженням рівня тестостерону та компенсаторним підвищенням рівня лютеїнізувального (ЛГ) та фолікулостимулювального гормонів (ФСГ) у плазмі крові;
- вторинний гіпогонадизм (гіпогонадотропний) — розвивається при дефіциті гонадотропінів (ЛГ та ФСГ) або лютеїнізувального гормон-рилізинг-гормону (ЛГРГ) у плазмі крові, зумовленому порушеннями в гіпоталамусі або гіпофізі. Причинами можуть бути вроджені аномалії розвитку, пухлини, черепно-мозкові травми, наслідки променевої терапії та інших патологічних процесів (Mohit K. et al., 2016).
Додаткові клінічні форми гіпогонадизму:
- органічний гіпогонадизм — вроджені або набуті стани, що призводять до структурного та/або необоротного ураження гіпофіза та/або яєчок;
- функціональний гіпогонадизм (пізній гіпогонадизм) — характеризується зниженням рівня тестостерону в плазмі крові без органічних порушень осі гіпоталамус — гіпофіз — гонади (ГГГ-вісь). Розвивається на тлі супутніх хронічних захворювань, метаболічного синдрому, ожиріння та/або стресу.
Пізній гіпогонадизм може бути як первинним, так і вторинним, а його поширеність підвищується з віком. Часто його діагностують за відсутності явної причини тестостеронодефіциту (Salonia A. et al., 2025).
Причини гіпогонадизму
Причини гіпергонадотропного гіпогонадизму (первинний) у чоловіків:
- генетичні та вроджені причини — синдром Клайнфельтера (47, XXY), дисгенезія гонад, синдром клітин Сертолі, інактивувальні мутації рецепторів ЛГ та ФСГ, порушення біосинтезу андрогенів (дефіцит 17β-гідроксистероїддегідрогенази, дефіцит 5α-редуклази);
- набуті причини — гонадектомія, орхіт (наприклад після епідемічного паротиту), крипторхізм (двосторонній), хіміє- та променева терапія; травми та ішемія яєчок, аутоімунний орхіт;
- порушення статевої диференціації — XY-дисгенезія гонад, овотестикулярні порушення формування статі, XX-чоловіка (транслокація SRY-гена).
Причини гіпергонадотропного гіпогонадизму (первинний) у жінок:
- генетичні та вроджені причини — синдром Шерешевського — Тернера (45,X0), дисгенезія гонад (XX або XY), мутації гена рецептора ФСГ, резистентність до ЛГ / хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), глікопротеїновий синдром І типу, галактоземія;
- набуті причини — передчасна оваріальна недостатність (ПОН), аутоімунний оофорит, хіміє- та променева терапія, резекція яєчників, резистентні яєчники (оваріальна резистентність), інфекції та травми;
- порушення розвитку — синдром Нунан, полікістоз яєчників (іноді розглядається як функціональний стан, а не істинний гіпогонадизм) (Maria G.V. et al., 2024).
Причини гіпогонадотропного гіпогонадизму (вторинний):
- ураження центральної нервової системи (ЦНС) — пухлини гіпоталамуса або гіпофіза, краніофарингіома, травми головного мозку (ГМ), хірургічне втручання або опромінення гіпоталамо-гіпофізарної зони;
- генетичні синдроми — синдром Каллмана (гіпогонадизм з аносмією), синдром Прадера — Віллі, синдром Лоуренса — Муна — Барде — Бідля, хвороба Гоше;
- набуті метаболічні та системні захворювання — гіперпролактинемія, синдром Іценко — Кушинга, вірус імунодефіциту людини / синдром набутого імунодефіциту (СНІД /ВІЛ), морбідне ожиріння, інсулінонезалежний цукровий діабет; хронічний стрес, анорексія, надмірне фізичне навантаження (функціональний гіпогонадизм), лікарські засоби (опіоїди, глюкокортикостероїди, антидепресанти).
Вплив ожиріння на рівень тестостерону у чоловіків
Ожиріння — один із найбільш значущих факторів ризику, асоційованих зі зниженням рівня тестостерону у чоловіків середнього та похилого віку. Воно призводить до зниження як загального, так і вільного тестостерону.
У чоловіків з ожирінням відзначається підвищений вміст жирової тканини, яка активно експресує фермент ароматазу. Цей фермент перетворює андрогени, зокрема тестостерон, на естрадіол, що знижує рівень циркулюючого тестостерону; підвищує рівень естрогенів та пригнічує гіпоталамо-гіпофізарну регуляцію через негативний зворотний зв’язок. Так, ожиріння призводить до дисбалансу андрогенів та естрогенів, збільшуючи вираженість гіпогонадизму.
Зменшення маси тіла є ефективною стратегією відновлення гормонального балансу. Зменшення маси тіла лише на 5% асоційовано з підвищенням загального тестостерону майже на 60 нг/дл. Це робить зменшення маси тіла терапією першої лінії при ожирінні та зниженні рівня тестостерону, особливо до призначення замісної гормональної терапії (ЗГТ) (Ugo-Neff G. et al., 2022).
Симптоми гіпогонадизму
Симптоми гіпогонадизму у хлопчиків (до пубертатного віку):
- відсутність ознак статевого дозрівання — яєчка залишаються маленькими (<4 мл по орхідометру), статевий член не збільшується, відсутність оволосіння (лобкового, пахвового);
- мікропеніс;
- крипторхізм (неопущення одного або обох яєчок);
- гінекомастія;
- євнухоїдні пропорції тіла — довгі кінцівки при короткому тулубі, ріст вище середнього, пізніше закриття зон росту;
- зменшення м’язової маси та сили;
- високий голос, «дитяча» зовнішність;
- психоемоційні особливості — невпевненість, тривожність, затримка соціальної адаптації.
Симптоми гіпогонадизму у чоловіків:
- зниження лібідо;
- еректильна дисфункція;
- зниження чутливості в ділянці геніталій;
- зниження інтенсивності оргазму;
- безпліддя;
- гінекомастія;
- хронічна втома;
- дефіцит енергії;
- пригнічений настрій чи дратівливість;
- зниження концентрації та когнітивних функцій;
- зменшення м’язової маси та/або сили;
- розвиток остеопорозу.
Ці прояви повинні оцінюватися в комплексі, особливо при повторному зниженні рівня тестостерону в ранковий час (<300 нг/дл), щоб уникнути гіподіагностики або, навпаки, надмірної терапії (Ugo-Neff G. et al., 2022).
Симптоми гіпогонадизму у дівчаток (до пубертатного віку):
- відсутність чи затримка статевого дозрівання;
- відсутність менархе (першої менструації) у віці старше 15 років;
- відсутність розвитку молочних залоз;
- недорозвинення вторинних статевих ознак — відсутність лобкового та пахвового волосся;
- уповільнення росту (наприклад при синдромі Тернера);
- уроджені аномалії — коротка шия, низький ріст (при генетичних синдромах) (Sugiarto A.M. et al., 2022).
Симптоми гіпогонадизму у жінок репродуктивного віку:
- аменорея (первинна чи вторинна);
- олігоменорея (нечасті менструації);
- безпліддя;
- сухість піхви; дискомфорт при статевому акті;
- зниження лібідо;
- стомлюваність, зниження енергії;
- депресія, дратівливість;
- зниження щільності кісток (ранній остеопороз);
- головний біль або порушення зору (якщо причина — пухлина гіпофіза).
Cимптоми гіпогонадизму у жінок у період постменопаузи (якщо гіпогонадизм настає рано):
- передчасна менопауза (у віці молодше 40 років);
- підвищений ризик остеопорозу та переломів;
- підвищена тривожність, зниження концентрації уваги.
Діагностика гіпогонадизму
При обстеженні пацієнтів із гіпогонадизмом важливо приділити увагу як анамнезу, так і фізикальному обстеженню з огляду на відмінності між чоловіками та жінками.
Діагностика гіпогонадизму у чоловіків
На етапі збору анамнезу слід звернути увагу на будь-які аномалії статевого розвитку — гіпоспадії, мікропеніс, крипторхізм. У постпубертатному віці слід розпитати про швидкість росту бороди, рівень лібідо, статеву функцію, м’язову масу та загальну енергійність.
Також важливо з’ясувати, чи були в анамнезі епізоди орхіту (наприклад після епідемічного паротиту), травми яєчок, опромінення голови чи пахвинної ділянки, проходження хімієтерапії. Не менш значущими є відомості про прийом лікарських засобів, здатних пригнічувати продукцію андрогенів або гонадотропінів, таких як спіронолактон, ципротерон, опіоїди, глюкокортикостероїди.
При фізикальному огляді чоловіків найважливішим етапом є оцінка яєчок. За допомогою пальпації можна визначити їх розташування, консистенцію та розмір. Розмір яєчок бажано вимірювати — вручну або за допомогою орхідометра. Також проводиться огляд статевих органів на наявність гіпоспадії чи незрощення мошонки. Необхідно оцінити ступінь вірилізації, розподіл волосся за чоловічим типом, а також визначити стадію статевого дозрівання за критеріями Таннера. У разі підозри на синдром Клайнфельтера звертають увагу на євнухоїдні пропорції тіла, гінекомастію, високорослість з довгими ногами та м’які, зменшені яєчка.
У чоловіків з підозрою на гіпогонадизм рекомендується проводити такі лабораторні та інструментальні тести:
- загальний тестостерон у плазмі крові — вимірювати вранці натщесерце (тестостерон у плазмі крові досягає максимальних показників у ранні ранкові години) не менше ніж 2 рази для підтвердження діагнозу. Норма тестостерону у плазмі крові — 300–1000 нг/дл. Рівень тестостерону <300 нг/дл за наявності симптомів свідчить про гіпогонадизм;
- ФСГ та ЛГ — допомагають диференціювати первинний (гіпергонадотропний) та вторинний (гіпогонадотропний) гіпогонадизм. При первинному гіпогонадизмі (ураження яєчок) підвищені рівні ФСГ та ЛГ у плазмі крові. При вторинному (гіпофізарно-гіпоталамічному) ураженні рівні ФСГ і ЛГ знижені або в нормі;
- пролактин — підвищений рівень може вказувати на пролактиному або інші пухлини гіпофіза;
- тиреотропний гормон (ТТГ), Т4 — виключення гіпотиреозу, який може імітувати гіпогонадизм;
- дослідження еякуляту (спермограма) — при безплідді;
- каріотипування — за підозри на генетичну патологію (наприклад синдром Клайнфельтера);
- біопсія яєчок — у складних випадках для оцінки сперматогенезу, особливо при незрозумілому безплідді;
- тест з ХГЛ — проводиться у хлопчиків за відсутності пальпованих яєчок або сумнівах у наявності функціональної тестикулярної тканини. Якщо тканина яєчок збережена, при внутрішньом’язовому введенні ХГЛ має підвищуватися рівень тестостерону в плазмі крові.
Згідно з рекомендаціями ендокринологічного суспільства, у чоловіків після статевого дозрівання діагноз гіпогонадизму має ґрунтуватися на наявності симптомів та дворазовому зниженні рівня тестостерону в плазмі крові.
Діагностика гіпогонадизму у жінок
У жінок при збиранні анамнезу слід звернути увагу на ознаки, характерні для синдрому Тернера, такі як набряки, вроджені вади серця, патологія нирок та низький зріст. Також важливо дізнатися про вік настання менархе, регулярність менструального циклу, наявність безпліддя або передчасного припинення менструацій.
Фізикальне обстеження жінок має включати огляд зовнішніх геніталій, оцінку ступеня естрогенізації — за розвитком молочних залоз та стану слизової оболонки піхви. Важливо оцінити рівень андрогенізації — наявність лобкового та пахвового волосся. За підозри на синдром Тернера звертають увагу на низький ріст, коротку 4-ту п’ясткову кістку, крилоподібну складку на шиї, високе піднебіння, широко розставлені соски та наявність множинних пігментних невусів.
Так, якісний клінічний огляд та детальний анамнез дозволяють запідозрити не лише сам гіпогонадизм, а і його можливу причину, що має вирішальне значення для подальшої діагностики та лікування.
У жінок з підозрою на гіпогонадизм показані такі лабораторні та інструментальні тести:
- ФСГ та ЛГ — підвищені у плазмі крові при первинній оваріальній недостатності та знижені / у нормі — при центральному гіпогонадизмі;
- естрадіол — низький рівень у плазмі крові підтверджує дефіцит естрогенів. Постійно низький рівень естрадіолу (<200 пмоль/л) на тлі аменореї та характерних клінічних проявів підтверджує діагноз жіночого гіпогонадизму;
- пролактин — виключення гіперпролактинемії як причини гіпогонадизму;
- ТТГ, Т4 — виключення гіпотиреозу;
- антиоваріальні антитіла — за підозри на аутоімунну природу оваріальної недостатності;
- каріотипування — при первинній аменореї або ознаках синдрому Тернера (Jayasena C.N. et al., 2024).
Додаткові методи обстеження у чоловіків та жінок:
- тест з адренокортикотропним гормоном (АКТГ) (тест з косинтропіном) — використовується для виключення вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, яка може маскуватися під гіпогонадизм;
- тест стимуляції ЛГРГ — допомагає відрізнити істинний гіпогонадотропний гіпогонадизм від конституційної затримки статевого розвитку у підлітків (Maria G.V. et al., 2024).
Диференційна діагностика гіпогонадизму
Диференційна діагностика гіпогонадизму у чоловіків
При діагностиці гіпогонадизму необхідно виключити інші стани, які можуть проявлятися схожими симптомами або призводити до зниження рівня тестостерону, такими як:
- синдром Клайнфельтера — часта причина гіпергонадотропного гіпогонадизму;
- синдром Каллмана — гіпогонадотропний гіпогонадизм поєднано з аносмією / гіпосмією;
- дефіцит 5-альфа-редуктази — порушує перетворення тестостерону на дигідротестостерон;
- синдром нечутливості до андрогенів — генетично чоловіча стать (46, XY) з фенотипом жінки;
- гіперпролактинемія — пригнічує секрецію ГнРГ;
- гіперпаратиреоз — може викликати зниження рівня тестостерону;
- вроджена гіперплазія надниркових залоз — підвищення андрогенів надниркового походження;
- аденоми гіпофіза — можливі порушення зору та гормонального фону;
- гіпотиреоз та інші ендокринопатії;
- депресія — знижує лібідо, мотивацію, може імітувати гіпогонадизм;
- нервова анорексія — призводить до вторинної яєчкової недостатності;
- недоїдання та кахексія — пригнічення ГГГ-осі;
- зловживання анаболічними стероїдами — пригнічення ендогенної продукції тестостерону;
- пухлини гіпофіза — особливо у пацієнтів із порушенням зору;
- пухлини ЦНС, травми голови — при гіпогонадотропному гіпогонадизмі;
- злоякісні новоутворення — особливо при зменшенні маси тіла, кахексії;
- атрофія яєчок, крипторхізм, анорхізм, мікропеніс — органічна патологія гонад (Sizar O. et al., 2024).
Диференційна діагностика гіпогонадизму у жінок
При діагностиці гіпогонадизму у жінок необхідно виключити інші стани, які можуть виявлятися схожими симптомами:
- синдром Шерешевського — Тернера (45, X0) — головна причина первинного гіпогонадизму у дівчаток;
- дисгенезія гонад (XY, XX) — недорозвинення яєчників при нормальному або порушеному каріотипі;
- синдром Каллмана — гіпогонадотропний гіпогонадизм та аносмія;
- синдром резистентних яєчників — яєчники нечутливі до гонадотропіну, незважаючи на нормальний каріотип;
- синдроми Прадера — Віллі, Барде — Бідля — рідкісні спадкові синдроми, що поєднуються з гіпогонадизмом;
- галактоземія — вроджене порушення обміну речовин, що призводить до ураження яєчників;
- ПОН — відсутність функції яєчників у віці молодше 40 років;
- оофоректомія (видалення яєчників);
- резистентність до ЛГ / ФСГ — рідкісна форма первинного гіпогонадизму;
- пухлини гіпофіза, краніофарингіома;
- гіперпролактинемія — пригнічує ГнРГ, що призводить до зниження ЛГ та ФСГ;
- пангіпопітуїтаризм — дефіцит усіх гормонів гіпофіза;
- синдром Шихана — ішемічне пошкодження гіпофіза після пологів;
- конституційна затримка статевого розвитку;
- нервова анорексія, булімія, тяжкий стрес — функціональний гіпоталамічний гіпогонадизм;
- гіпотиреоз — може зумовлювати розвиток менструальних порушень;
- хронічні захворювання (целіакія, хронічна ниркова недостатність);
- ожиріння — може викликати порушення овуляції через гіперінсулінемію та гіперандрогенію;
- синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) — часто супроводжується гіпоовуляцією, але не є класичним гіпогонадизмом.
Лікування гіпогонадизму
Лікування гіпогонадизму у чоловіків
Лікування гіпогонадизму показане лише пацієнтам із наявністю симптомів, що супроводжують документоване зниження рівня тестостерону в плазмі крові (табл. 1). Чоловікам з безсимптомним зниженням рівня тестостерону в плазмі крові лікування не потрібне (Ugo-Neff G. et al., 2022).
Також немає підстав призначати тестостерон пацієнтам із симптомами, але нормальним рівнем тестостерону у плазмі крові, оскільки в таких випадках терапія не сприяє значному клінічному покращенню. Для цієї групи найчастіше рекомендуються немедикаментозні підходи, включно з:
- нормалізацією маси тіла;
- підвищенням фізичної активності;
- корекцією інших факторів способу життя (Sizar O. et al., 2024).
Форма тестостерону | Початкове дозування | Частота введення | Фармакокінетика | Побічні ефекти |
Тестостерон ципіонат (внутрішньом’язово) | 100 мг/мл або 200 мг/мл | 1–2 р/тиж | Надвисокі рівні тестостерону через 4–8 днів після ін’єкції | Біль і запалення в місці ін’єкції |
Тестостерон енантат (внутрішньом’язово) | 200 мг/мл | 1–2 р/тиж | Надвисокі рівні тестостерону через 36–48 год | Біль і запалення в місці ін’єкції |
Тестостерон ундеканоат (внутрішньом’язово) | 750 мг на початку терапії, потім через 4 тиж, далі кожні 10 тиж | Кожні 10 тиж | Максимальна концентрація на 7-й день, зниження протягом 10 тиж | Біль у місці ін’єкції, ризик жирової емболії легень / анафілаксії |
Тестостерон ципіонат (підшкірно) | 100 мг/мл або 50 мг/мл | 1–2 р/тиж | Максимальна концентрація через 24 год | Біль і запалення в місці ін’єкції |
Тестостерон енантат (підшкірно) | 75 мг/мл | 1 р/тиж | Максимальна концентрація через 6 год, зниження протягом тижня | Біль і запалення в місці ін’єкції |
Гель 1,62% (Androgel) | 50 мг (2 натискання), наноситься на плечі, руки | Щодня вранці | Максимальна концентрація через 16–22 год, абсорбція протягом 24 год | Подразнення шкіри, акне |
Гель 2% (Axiron) | 60 мг (2 натискання), наноситься під пахву | Щодня | Максимальна концентрація через 2–4 год | Подразнення шкіри в місці нанесення |
Гель 1% (Testim) | 50 мг/5 г (1 тюбик), наноситься на плечі, руки | Щодня | Максимальна концентрація через 2–4 год | Подразнення шкіри |
Гель 2% (Fortesta) | 10 мг/0,5 г, наноситься на внутрішню поверхню стегна | Щодня | Максимальна концентрація через 2–4 год | Подразнення шкіри |
Трансдермальний пластир (Androderm) | 4 мг/добу | Щодня | Максимальна концентрація через 8 год | Пухирці, свербіж, подразнення шкіри |
Букальний (Striant) | 30 мг наноситься на ясна | Кожні 12 год | Максимальна концентрація через 10–12 год | Подразнення ясен, гінгівіт |
Назальний (Natesto) | 33 мг/добу (1 розпил у кожний носовий хід) | 3 р/добу | Максимальна концентрація через 40 хв | Подразнення носа, нежить, кровотечі, дискомфорт |
Імплантати (Testopel) | 75 мг/гранула (6–12 гранул) | Кожні 3–6 міс | Максимальна концентрація через 2 тиж | Біль, кровотеча, інфекція, можливе відторгнення гранул |
Проте замісна терапія тестостероном не підходить всім чоловікам, особливо тим, хто планує зачаття. Тестостерон пригнічує ГГГ-вісь та може призвести до вираженого зниження сперматогенезу. У таких випадках доцільно розглядати альтернативні методи терапії, спрямовані на стимуляцію ендогенного вироблення тестостерону та збереження фертильності.
Наприклад, кломіфен цитрат — селективний модулятор естрогенових рецепторів. Цей препарат не схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration — FDA) для лікування чоловічого гіпогонадизму, проте широко застосовується off-label і вважається ефективним у пацієнтів з гіпогонадотропним гіпогонадизмом та збереженою функцією гіпоталамо-гіпофізарної системи (Ugo-Neff G. et al., 2022).
Механізм дії кломіфену цитрату — блокує естрогенові рецептори в гіпоталамусі та гіпофізі, що призводить до підвищення секреції ФСГ та ЛГ. Ці гонадотропіни стимулюють клітини Лейдіга та Сертолі, сприяючи виробленню тестостерону та підтримці сперматогенезу. Схема прийому: таблетки по 50 мг, зазвичай приймають через день.
Інші альтернативи замісної терапії тестостероном (за потреби необхідна консультація фахівця):
- ХГЛ — мімікрує дію ЛГ і безпосередньо стимулює клітини Лейдіга до вироблення тестостерону;
- інгібітори ароматази — зменшують перетворення тестостерону на естрадіол, тим самим підвищуючи його рівень. Призначають пацієнтам з підвищеним рівнем естрогенів у плазмі крові або порушенням співвідношення тестостерон / естрадіол.
Моніторинг терапії тестостероном у чоловіків із гіпогонадизмом
Через 1 міс після початку терапії необхідно визначити ранковий рівень тестостерону в плазмі крові. Якщо рівень тестостерону поза оптимальним діапазоном — провести корекцію дози. Повторний контроль тестостерону через 1 міс після зміни дози. Важливо продовжувати титрування до досягнення цільового рівня тестостерону 450–600 нг/дл.
Через 3–6 міс після оптимізації дози (протягом 1-го року терапії) важливо визначити рівень тестостерону в ранковий час, функціональні проби печінки, ліпідний профіль, простатоспецифічний антиген (ПСА), гемоглобін і гематокрит, провести пальцеве ректальне дослідження).
Після 1-го року терапії — щорічно визначати рівень тестостерону, печінкові ферменти, ліпідний профіль, ПСА, естрадіол (особливо якщо підозрюється гіперестрогенія), гемоглобін та гематокрит, а також проводити пальцеве ректальне дослідження.
Якщо рівень тестостерону досягнутий, але через 6 міс вираженість симптомів не зменшується, терапія вважається клінічно неефективною і її слід припинити (Sizar O. et al., 2024).
Лікування гіпогонадизму у дівчаток та жінок
Переважною ЗГТ у жінок із гіпогонадизмом є призначення 17β-естрадіолу. За його допомогою забезпечується фізіологічне заміщення та за необхідності контроль рівня естрадіолу у плазмі крові.
Для індукції статевого дозрівання у дівчат доступні різні форми естрогенів (табл. 2):
- фізіологічна форма — 17β-естрадіол (перорально або трансдермально: пластир, гель);
- синтетичні форми — етинілестрадіол (перорально);
- кон’юговані кінські естрогени — ксеноестрогени (перорально).
17β-естрадіол — визнаний найбільш безпечною та ефективною формою естрогену для індукції пубертату порівняно з етинілестрадіолом або ксеноестрогеном.
Переваги трансдермального 17β-естрадіолу:
- відсутній ефект «першого проходження» через печінку — знижено навантаження на печінковий метаболізм;
- більш стабільний рівень естрадіолу в плазмі крові, нижчий за пікові концентрації, ніж при пероральному прийомі;
- знижено ризик прокоагуляції та інсульту (на відміну від пероральних форм, особливо у жінок у період постменопаузи);
- більш ефективна фемінізація, підвищення мінеральної щільності кісток хребта та росту матки;
- можливість моніторингу рівня естрадіолу в плазмі крові — на відміну від інших синтетичних форм (Voutsadaki K. et al., 2022).
Схема за автором | Форма | Початкова доза | Підвищення дози (ескалація) | Цільова доза / тривалість | Особливості |
Індукція пубертату при синдромі Тернера (Davenport M.L., 2010) | Трансдермальний пластир | 0,1 мкг/кг маси тіла на ніч | Подвоєння дози кожні 6 міс | 18–24 міс | Урахування маси тіла, гнучке титрування |
Фізіологічна індукція пубертату (Ankarberg-Lindgren C. та ін., 2014) | Трансдермальний пластир | 0,05–0,07 мкг/кг маси тіла | До 0,08–0,12 мкг/кг за потребою | Індивідуально | Швидкий ріст грудей при підвищенні дози |
Прискорений протокол для синдрому Тернера (Gawlik A.M. та ін., 2018) | Трансдермальний пластир | 12,5 мкг/добу | Пізніше — 25 мкг/добу | До настання кровотечі | Швидка фемінізація, збереження зросту |
Спрощена схема індукції пубертату (Zacharin M. та ін., 2015) | Трансдермальний пластир | ¼ пластиру 25 мкг | Повільне підвищення | До дорослої дози за 2–2,5 року | Альтернатива — та сама доза 2 р/тиж |
Індукція пубертату (Delemarre E.M. та ін., 2008) | Пероральний 17β-естрадіол | 5 мкг/кг/добу | Подвоєння дози кожні 6 міс | 2 мг/добу через 2 роки | Індивідуальний підбір дози за масою тіла |
Фіксовані дози (Labarta J.I. та ін., 2012) | Пероральний 17β-естрадіол | 0,2 мг/добу | 0,5 мг/добу на 2-й рік | Незалежно від маси тіла | Ефективність подібна до схем, що враховують масу тіла |
Індукція пубертату (Zacharin M., 2020) | Пероральний 17β-естрадіол | 0,5 мг через день (3 міс) | 0,5 мг/добу (6–9 міс), далі — 1 мг/добу (1 рік) | 2 мг/добу | Простота застосування |
Режим індукції пубертату у дівчаток із гіпогонадизмом має бути індивідуалізований з урахуванням віку, росту та кісткового віку; стадії статевого дозрівання, потенційного росту, супутніх захворювань та переваг пацієнта, сім’ї (Voutsadaki K. et al., 2022).
При гіпогонадизмі дівчатам необхідно приймати прогестини. Їх призначення проводиться не раніше ніж через 2–3 роки від початку терапії естрогенами або після більш ніж 1 епізоду вираженої проривної кровотечі за умови досягнення достатнього розвитку молочних залоз та матки. Однак на сьогодні немає достатніх даних про оптимальну схему індукції пубертату прогестином у підлітків.
Комбінована естроген-гестагенна терапія не повинна призначатися до завершення статевого дозрівання, що включає формування вторинних статевих ознак.
Цілі призначення прогестинів дівчатам та жінкам із гіпогонадизмом:
- індукція менструальноподібних кровотеч;
- мінімізація нерегулярних кровотеч;
- профілактика гіперплазії та раку ендометрію (табл. 3).
Прогестоген | Дозування і спосіб введення | Примітки до застосування |
Мікронізований прогестерон | 200 мг перорально або 100–200 мг вагінально, 12–14 днів на місяць | Немає прямих доказів ризику раку молочної залози.
Викликає сонливість і запаморочення. Гірше контролюється менструальний цикл. Частіше виникають проривні кровотечі. |
100 мг перорально або 100 мг вагінально щоденно | Нейтральний вплив на ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) та серцево-судинних захворювань. | |
Дидрогестерон (стереоізомер прогестерону, зворотна структура прогестерону) | 10 мг перорально, 12–14 днів на місяць | Наразі доступний лише у складі комбінованої ЗГТ.
Висока селективність, відсутня глюкокортикостероїдна та андрогенна активність. |
5–10 мг перорально щоденно | Нейтральний вплив на ризик ВТЕ та серцево-судинних захворювань.
Нейтральний вплив на артеріальний тиск, масу тіла, обмін глюкози і ліпідів, а також маркери ендотеліальної функції. |
|
Медроксипрогестерону ацетат | 10 мг перорально, 12–14 днів на місяць | Широко доступний у продажу. |
5 мг перорально щоденно | Легка андрогенна та глюкокортикостероїдна активність, що впливає на ліпідний та вуглеводний обмін.
Підвищує регуляцію тромбінових рецепторів (протромботична дія). |
|
Норетистерону ацетат | 5 мг перорально, 10 днів на місяць | Андрогенна активність; можливо частіше викликає акне, але порівняльних даних мало. |
1 мг перорально щоденно | ||
У вигляді пластиру (з естрадіолом 50 мкг), 170 мкг/24 год | Краще покриття ендометрія.
Ризик гепатотоксичності. Протромботична дія. |
|
Левоноргестрел | Внутрішньоматкова спіраль 52 мг; замінювати кожні 5 років | Обмежений системний вплив.
Введення може бути болісним або утрудненим у жінок без пологів або з гіпогонадизмом. |
Режими замісної терапії:
- безперервний прийом естрадіолу з уривчастим введенням прогестагену (12–14 днів на місяць) — імітує природний менструальний цикл, мінімізуючи прогестагенну дію;
- безперервний прийом естрогену та прогестагену у збалансованій формулі — сприяє підтримці постійно тонкого ендометрія, проте у молодих жінок можливе виникнення проривних кровотеч.
Для оптимального співвідношення ефективності та безпеки рекомендовано внутрішньоматкову спіраль з левоноргестрелом (52 мг) або мікронізований прогестерон, або дидрогестерон. Комбіновані оральні контрацептиви (КОК), що містять естроген та прогестин, можна призначати тільки у жінок з постпубертатним гіпогонадизмом. Однак не варто надавати перевагу КОК через підвищений серцево-судинний та метаболічний ризик, ризик артеріальної гіпертензії та ВТЕ (Jayasena C.N. et al., 2024).
Моніторинг ЗГТ у жінок із гіпогонадизмом
На сьогодні відсутні стандартизовані рекомендації щодо моніторингу ефективності ЗГТ у жінок із гіпогонадизмом. Тому пропонується використовувати комбінацію клінічної оцінки та інструментальних методів.
Основні методи оцінки ефективності ЗГТ:
- клінічна оцінка — контроль симптомів гіпоестрогенізму та загального самопочуття. Слід пам’ятати, що суб’єктивні симптоми не завжди надійні, особливо у жінок із сімейною формою гіперхолестеринемії;
- визначення рівня естрадіолу в плазмі крові — особливо показано при симптомах, що зберігаються, незважаючи на адекватну дозу терапії. Деякі експерти рекомендують щорічно вимірювати рівень естрадіолу, особливо при додаванні естрадіолу до базового режиму. При цьому важливо переконатися, що доза прогестогену є достатньою для захисту ендометрія;
- рентгенівська денситометрія кісток проводиться для оцінки мінеральної щільності кісткової тканини, особливо за підозри на остеопороз або відсутності ефекту від терапії;
- ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого таза — для оцінки товщини ендометрія, особливо за відсутності кровотечі відміни. Відсутність такої кровотечі може свідчити про недостатню дозу естрогену, зниження абсорбції препарату (особливо при трансдермальних формах), недотримання режиму терапії.
Обмеження лабораторного контролю:
- синтетичні прогестогени не визначаються в аналізах на прогестерон. Єдиний виняток — мікронізований прогестерон, при застосуванні якого можна оцінювати прихильність до його рівня;
- ФСГ — при прийомі ЗГТ рівень ФСГ не є інформативним (Jayasena C.N. et al., 2024).
Прогноз гіпогонадизму
Прогноз для чоловіків із симптоматичним гіпогонадизмом загалом сприятливий, особливо при своєчасній діагностиці та правильній терапії. Хоча гіпогонадизм найчастіше є хронічним та невиліковним захворюванням, він піддається лікуванню (Sizar O. et al., 2024).
Ранній діагноз та ЗГТ дозволяють більшості жінок з гіпогонадизмом жити повноцінним життям. Без лікування ця патологія може призвести до тяжких метаболічних, серцево-судинних та психоемоційних ускладнень. Якщо вчасно провести стимуляцію гіпоталамо-гіпофізарної системи (гонадотропінами або пульсуючим ГнРГ), при гіпогонадотропному гіпогонадизмі фертильність часто оборотна. За бажанням — можлива індукція овуляції або екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ).