Синтомицин (Syntomicin)

Хлорамфеникол - 5 %

Синтомицин согласно АТС-классификации относится к группе антибиотиков для применения в дерматологии, а именно к препаратам для местного применения. Действующим веществом препарата синтомицин является хлорамфеникол. В Украине препарат выпускают в двух лекарственных формах: линимент, суппозитории вагинальные. Применяют Синтомицин при гнойничковых поражениях кожи, карбункулах, гнойных ранах, фурункулезе, длительно не заживающих язвах, ожогах II–III степени, трещинах сосков у рожениц, трахоме, гнойно-воспалительных заболеваниях слизистых оболочек (инструкция МЗ Украины). Действующим веществом препарата Синтомицин является хлорамфеникол.

Антибиотики. Резистентность. Это проблема?

Возникшая во всем мире устойчивость к антибиотикам привела к тому, что постепенно повышается интерес к «старым» препаратам, которые до этого применяли редко в связи с тем, что в результате исследований была зафиксирована их токсичность.
Известно, что при терапии бактериальных инфекций для проведения эффективного лечения необходимо определить патогенный микроорганизм, который является причиной заболевания, его чувствительность к антибиотикам, а также местное и региональное распределение резистентности к антибиотикам. Перед назначением антибиотика рекомендуется провести лабораторный бакпосев, однако многие клиницисты начинают терапию антибиотиками без какой-либо этиологической информации. Это означает, что перед терапией того или иного заболевания мало что известно об эпидемиологии его возбудителя.
Сегодня хлорамфеникол переживает свое возрождение, во всем мире он широко применяется для лечения и профилактики поверхностных глазных инфекций, что связано с его широким спектром действия и другим важным антимикробным свойством, таким как свойство антибиотикопленки. В прошлом высказывались опасения по поводу риска развития апластической анемии при в/в введении хлорамфеникола. Сегодня хлорамфеникол оказался антибиотиком, который просто и удобно использовать в качестве препарата для местного применения; это связано с ограниченной по сравнению со фторхинолонами устойчивостью, его недостаточной индукцией бактериальной резистентности и активностью антибиотикопленки, а также с гипотетически низким воздействием на нарушение микробиоты глаза.
Хлорамфеникол — это антибиотик широкого спектра действия, от которого в развитых странах частично отказались, поскольку его системное применение связано с риском развития апластической анемии (существует вероятность летального исхода), но в настоящее время он широко применяется как ответ на сохраняющуюся/возрастающую проблему в виде патогенов со множественной лекарственной устойчивостью. 
Считали, что хлорамфеникол является возможной причиной апластической анемии, постулируя, что группа -NO₂ в молекуле хлорамфеникола (структурная особенность препарата) является основной причиной этого нежелательного побочного эффекта, особенно в случае вирусного гепатита. В результате же других исследований была выдвинута гипотеза, что определенные бактерии микробиоты кишечника могут метаболизировать хлорамфеникол до токсичных метаболитов (Lorenzo D., 2019).

Синтомицин: историческая справка и синтез хлорамфеникола

Хлорамфеникол — это антибиотик, продуцируемый Streptomyces venezuelae (Ehrlich J. et al., 1947). Антибиотик в виде кристаллов был выделен в 1948 г. (Goodman L.S., Gilman A., 1970), а в 1949 г. определили химическую структуру (Rebstock M.C. et al., 1949) и синтезировали его (Controulis J. et al., 1949).
В 2019 г. исполнилось 70 лет с тех пор, как Parke-Davis and Company объявили о синтезе хлорамфеникола, первого природного антибиотика, химически полученного in vitro для крупномасштабного производства. Этот процесс возглавляла химик Милдред Ребсток (Mildred Rebstock) (в то время ей было всего 30 лет), доктор философии (1919–2011 гг.). Ее достижение в то время, когда в США было очень мало химиков-женщин (в годы Второй мировой войны только 7% из всех химиков были женщинами), считалось величайшим событием во всем мире (Aronoff D.M., 2019).
Сегодня во всем мире известны имена таких ученых, как Эрнст Борис Чейн (Ernst Boris Chain), Герхард Йоханнес Пауль Домагк (Gerhard Johannes Paul Domagk), Пол Ральф Эрлих (Paul Ralph Ehrlich), Александр Флеминг, Говард Волтер Флори (Howard Walter Florey) и Зельман Абрахам Ваксман (Selman Abraham Waksman). В середине XX в. эти лауреаты Нобелевской премии открыли золотую эру антибиотиков. Их сульфамидные препараты, β-лактамы и аминогликозиды устранили угрозу бактериальных инфекций и спасли бесчисленное количество жизней. Тем не менее значительные успехи женщин-ученых той эпохи остались недооцененными. Возможно, самой известной женщиной-ученым в ранних исследованиях антибиотиков была Нобелевская лауреатка Дороти Мэри Кроуфут-Ходжкин (Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin).
Как и Д. Ходжкин, М. Ребсток сделала открытия и внесла свой вклад в дисциплину, в которой доминируют мужчины, и что самое интересное — в эпоху доминирования мужчин. М. Ребсток возглавила научную группу, которая 70 лет назад разработала первый успешный крупномасштабный синтез природного антибиотика хлорамфеникола. Это был первый антибиотик широкого спектра действия, появившийся на рынке. Однако популярным он был недолго, поскольку выявились непредвиденные токсические эффекты. Однако несмотря на это, открытие хлорамфеникола и его синтез М. Ребсток и ее командой в Parke-Davis and Company оказали неизгладимое влияние на золотой век антибиотиков.
Первая великая эра открытия антибиотиков пришлась на 1940–1960 гг. благодаря открытию в 1928 г. и последующей крупномасштабной очистке пенициллина. Хотя сульфаниламидные препараты были синтезированы ранее, в 1930-е годы, эти соединения были внедрены в промышленность азобензольных красителей, и их синтез не был напрямую связан с соединениями природного происхождения. На самом деле открытие А. Флемингом пенициллина грибкового происхождения в конечном итоге вызвало золотую лихорадку охоты за другими встречающимися в природе соединениями, которые производятся одним микроорганизмом, но являются смертельными для других. Буквально сотни новых соединений, продуцируемых естественными микроорганизмами, были идентифицированы в течение этой эпохи, и некоторые из них в конечном итоге достигли этапа клинического применения.
В лихорадочном поиске новых соединений участвовали несколько фармацевтических компаний. Исследования, проведенные Parke-Davis and Company из Детройта, штат Мичиган, привели к выделению хлорамфеникола (первоначально товарный знак хлоромицетина). В 1947 г. в партнерстве с учеными Йельского университета Parke-Davis and Company первоначально выделили хлорамфеникол из бактерии-актиномицета.
Эта похожая на плесень бактерия была выращена из образца почвы, взятого на мульчированном поле недалеко от Каракаса, Венесуэла. В том же году команда из Иллинойского университета, сотрудничавшая с Parke-Davis and Company, получила хлорамфеникол из актиномицета, взятого из компостной почвы на садоводческой ферме Иллинойской сельскохозяйственной экспериментальной станции в Урбане, хотя их отчет не был опубликован до 1948 г. Это открытие хлорамфеникола в образце почвы из Урбаны, штат Иллинойс, имеет особое отношение к истории М. Ребсток (Aronoff D.M., 2019).
26 марта 1949 г. Parke-Davis and Company публично объявили о синтезе хлорамфеникола, и эта новость быстро разлетелась по всему миру. Заголовок в «Лондонских новостях» гласил: «Победа над тифом: д-р Милдред С. Ребсток впервые синтезировала хлоромицетин (хлорамфеникол)». Особенно важно, что к моменту этого публичного заявления клинические исследования на людях с применением полностью синтетического хлорамфеникола были уже завершены, что позволяет предположить, что успешный лабораторный синтез хлорамфеникола М. Ребсток и ее коллегами был осуществлен еще до 1949 г. К концу 1949 г. компания «Parke-Davis and Company» выпустила на рынок хлорамфеникол (в виде хлоромицетина) и в течение 3 лет продажи одного этого препарата составили 120 млн дол. США (Aronoff D.M., 2019).
Хлорамфеникол может быть синтезирован конденсацией п-нитробензоилхлорида с этилмалонатом с образованием п-нитроацетофенона с последующим бромированием в уксусной кислоте с образованием п-нитро-α-бромацетофенона, далее он реагирует с гексаметилентетрамином с последующим гидролизом с образованием п-нитро-α-аминоацетофенона; последующее ацетилирование аминогруппы и конденсация с формальдегидом дают α-гидроксиметильную группу к аминогруппе. Обработка изопропилатом алюминия восстанавливает кетогруппу до вторичного спирта и после деацетилирования конденсацией аминогруппы с метилдихлорацетатом образуется хлорамфеникол. Химический синтез хлорамфеникола обычно включает стадию разделения — для разделения стереоизомеров.
В Японии его производство происходило с помощью процесса ферментации. Процесс является результатом открытия и выделения другого штамма микроорганизма и не требует разделения стереоизомеров (Anon., 1972).
Однако полный синтез антибиотика является более рентабельным, чем его ферментация с помощью органических процессов.
Хлорамфеникол синтезируется в Бразилии, Китае, Чехии, Германии, Венгрии, Италии, Индии, Израиле, Японии, Мексике, Румынии, Южной Африке, Испании, а также производится во Франции, Швейцарии, Великобритании, США и других странах.
Хлорамфеникол — это противомикробный препарат, рекомендуемый при тяжелых инфекциях, при которых локализация инфекции, восприимчивость патогена или слабый ответ на другую терапию указывают на ограниченные возможности противомикробных препаратов. Он применялся с 1950-х годов для лечения широкого спектра микробных инфекций, включая брюшной тиф и другие формы сальмонеллеза, а также анаэробные инфекции ЦНС и инфекции глаз (Bartlett J.G., 1982; Sande M.A., Mandell, 1985).

Механизм действия синтомицина (хлорамфеникола)

Хлорамфеникол, входящий в состав препарата синтомицин, оказывает бактериостатическое действие, но может быть бактерицидным в высоких концентрациях. Это антибиотик широкого спектра, действие которого направлено против грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий. Хлорамфеникол действует, нарушая синтез белка, связываясь с 50S-рибосомной субъединицей и напрямую предотвращая образование бактериального белка. Существует целый список других антибиотиков, мишенью которых также является 50S-рибосомная субъединица, включая клиндамицин и макролиды, такие как эритромицин и кларитромицин. Однако действуют эти препараты по-разному. На молекулярном уровне хлорамфеникол подавляет прикрепление транспортной РНК к стороне A пептидилтрансферазного центра на 50S-рибосоме. А линкозамиды действуют на стороны A и P, тогда как макролиды блокируют прохождение растущей полипептидной цепи по туннелю (Oong G.C., Tadi P., 2020).
Хлорамфеникол называют дихлорацетамидом (в структуре молекулы содержится хлор), а ключевым компонентом молекулы является нитробензольное кольцо, также с помощью качественных реакций можно выявить ароматическую нитрогруппу, амидную группу и алифатический фрагмент молекулы. Именно благодаря такой комбинации препарат оказывает антибактериальное действие. Широко применяется в качестве мази для местного применения, которую наносят последовательно на линии рисунка швов, кожные трансплантаты и в основном применяют для предотвращения развития инфекционно-воспалительного процесса на лице и вокруг глаз, в результате нарушения (травматизации) кожи на лице (Sathya A. et al., 2020).

Синтомицин: заключение

Неправильное применение антибиотиков в клинической практике и их широко распространенное применение в сельском хозяйстве обусловили рост глобальной резистентности к антибиотикам. 
Сегодня «старые» препараты, такие как хлорамфеникол, по-прежнему являются актуальными в преодолении резистентности: уровень резистентности к хлорамфениколу невысок и в некоторых случаях сопоставим со все еще низким показателем резистентности энтерококков к ванкомицину.
Также существует информация, что высокие концентрации антибиотиков для наружного применения могут действовать бактерицидно на штаммы патогенов, устойчивых in vitro, и что контрольные точки системных антибиотиков не могут быть применены к их аналогам для местного применения. Однако устойчивость к антибиотикам становится все более распространенной (Lorenzo D., 2019).