Гидроксизин-ЗН (Hydroxyzine-ZN)

действующее вещество: hydroxyzine;

1 таблетка содержит гидроксизина гидрохлорида 25 мг;

вспомогательные вещества: целактоза 80 [смесь лактозы моногидрата и целлюлозы порошкообразной (75: 25)], кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглой цилиндрической формы с двумя выпуклыми поверхностями и делительной риской с одной стороны.

Анксиолитики. Производные дифенилметана.

Код АТС N05B B01.

Фармакодинамика.

Гидроксизином гидрохлорид является производным веществом дифенилметана, химически не связанным с фенотиазинами, резерпином, мепробаматом или бензодиазепинами.

Гидроксизина гидрохлорид не является депрессантом коры головного мозга, но его действие может быть связано с угнетением активности в некоторых ключевых зонах субкортикального участки центральной нервной системы.

Антигистаминное и бронходилатационное действия были продемонстрированы экспериментально и подтверждены клинически. Фармакологические и клинические исследования свидетельствуют о том, что гидроксизин в терапевтических дозах не повышает секрецию желудка или кислотность, и в большинстве случаев проявляет мягкую антисекреторную активностью. Уменьшение пузырьков и покраснение было продемонстрировано у здоровых взрослых добровольцев и у детей после внутрикожных инъекций гистамина или антигенов. Гидроксизин также проявил свою эффективность в облегчении зуда при различных формах крапивницы, экземы и дерматита.

При нарушениях функции печени антигистаминный эффект однократной дозы может быть продлен до 96 часов после приема.

Данные электроэнцефалографии у здоровых добровольцев демонстрируют анксиолитично-седативный профиль препарата. Анксиолитический эффект был подтвержден у больных при использовании различных классических психометрических тестов. Данные полисомнографии у пациентов в состоянии тревоги и пациентов с бессонницей, свидетельствуют об увеличении общего времени сна, сокращение общего времени ночных пробуждений и сокращения латентности сна после приема однократной или многократных ежедневных доз по 50 мг. Снижение тонуса мышц было продемонстрировано у пациентов в состоянии тревоги при применении ежедневной дозы 3×50 мг.

Не наблюдалось нарушений памяти. Не было симптомов отмены после 4 недель лечения у пациентов в состоянии тревоги.

В случае применения пероральных лекарственных форм антигистаминный эффект начинается приблизительно через 1 час. Седативный эффект для пероральных жидких форм начинается через 5–10 мин и через 30–45 мин — для таблеток.

Гидроксизин проявляет также спазмолитический и симпатолитический эффекты. Он имеет слабый аффинитет к мускариновым рецепторам. Гидроксизин демонстрирует мягкое анальгезирующее действие.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Гидроксизин быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2 часа после перорального приема. После применения одноразовых пероральных доз 25 мг и 50 мг у взрослых концентрации Cmax, как правило, составляет 30 и 70 нг/мл соответственно. После повторного введения один раз в день максимальные концентрации увеличиваются на 30%. Биодоступность гидроксизина при пероральном применении по сравнению с внутримышечным составляет около 80%.

Распределение

Гидроксизин широко распределяется в организме и обычно больше концентрируется в тканях, чем в плазме крови. У взрослых видимый объем распределения составляет 7 — 16 л/кг. Гидроксизин проникает в кожу после перорального приема. Как после однократного, так и после многократного приема концентрации гидроксизина в коже выше концентрации в сыворотке крови. Гидроксизин проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, что приводит к большей концентрации у плода, чем у матери.

Метаболизм

Гидроксизин в значительной степени метаболизируется. Образование основного метаболита цетиризина, метаболита карбоновой кислоты (около 45% пероральной дозы) стимулируется алкогольдегидрогеназой. Этот метаболит обладает свойствами периферического H1-антагониста. Другие идентифицированные метаболиты включают N-деалкилований метаболит и О-деалкилований метаболит с периодом полувыведения 59 ч. Эти пути метаболизма опосредованы главным образом CYP3A4/5.

Выведение

Период полувыведения гидроксизина у взрослых составляет около 14 ч (диапазон -7–20 ч). Видимый общий клиренс организма, рассчитанный в ходе исследований, составляет 13 мл/мин/кг. Только 0,8% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Главный метаболит, цетиризин, выводится в неизмененном виде с мочой (25% гидроксизина, применяемого перорально).

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика гидроксизина исследовалась у 9 здоровых испытуемых пожилого возраста (69,5 ± 3,7 года) после одного приема 0,7 мг/кг перорально. Период полувыведения гидроксизина удлинился до 29 часов, и видимый объем распределения увеличился до 22,5 л/кг. Рекомендуется уменьшить ежедневную дозу гидроксизина для пожилых пациентов.

Фармакокинетика гидроксизина оценивалась у 12 детей (6,1 ± 4,6 года: 22 ± 12 кг) после одного приема 0,7 мг/кг перорально. Видимый клиренс плазмы приблизительно в 2,5 раза выше клиренса взрослых. Период полувыведения был короче, чем у взрослых. Он составлял около 4 ч у 1-летних пациентов и 11 ч у 14-летних пациентов.

Печеночная недостаточность

В исследуемых с вторичной печеночной дисфункцией вследствие первичного билиарного цирроза общий клиренс составлял около 66% от показателя у здоровых испытуемых. Период полувыведения увеличился до 37 ч, а концентрации карбоксильных метаболитов цетиризина в сыворотке крови оказались выше, чем у молодых пациентов с нормальной функцией печени. Следует уменьшить ежедневную дозу или частоту приема больным с нарушениями функции печени.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика гидроксизина исследовалась у 8 больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 24 ± 7 мл/мин). AUC (площадь под фармакокинетической кривой) гидроксизина не менялась релевантно, в то время как AUC карбоксильного метаболита цетиризина, была повышенной. Этот метаболит не удаляется эффективно с помощью гемодиализа.

Чтобы избежать значительного накопления метаболита цетиризина после применения многократных доз гидроксизина, ежедневную дозу гидроксизина следует сократить для пациентов с нарушением функции почек.

Применение препарата детям подробно описано в разделе «Способ применения и дозы». Препарат назначают детям в возрасте старше 3 лет с массой тела более 15 кг.

• Симптоматическое лечение тревожные состояния у взрослых;
• как седативное средство в период премедикации;
• симптоматическая терапия зуда.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, цетиризина, других производных пиперазина, аминофиллина или этилендиамина.
• Порфирия.
• Удлинение интервала QT.
• Период беременности и кормления грудью.
• Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Следует учитывать усиление действия Гидроксизин-ЗН при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые угнетают центральную нервную систему (ЦНС) или имеют антихолинергические свойства. В этом случае их дозы подбирают индивидуально. Алкоголь также потенцирует эффекты Гидроксизина-ЗН.

Следует избегать одновременного назначения с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) и холиноблокаторами. Препарат препятствует прессорному действию адреналина и противосудорожной активности фенитоина, а также препятствует действию бетагистина и препаратов-блокаторов холинэстеразы.

Циметидин 600 мг дважды в сутки повышает концентрации гидроксизина в сыворотке крови на 36% и снижает пиковые концентрации метаболита цетиризина на 20%.

Гидроксизин-ЗН является ингибитором CYP2D6 и в высоких дозах может вызвать медикаментозное взаимодействие с субстратами CYP2D6.

Гидроксизин-ЗН не оказывает ингибирующего влияния в концентрации 100 мкмоль на изоформы УДФ-глюкуронилтрансферазы в микросомах печени человека. Он ингибирует изоформы цитохрома P450 2С 9, 2C19 и 3А 4 при концентрациях выше пиковых концентраций в плазме крови. Поэтому маловероятно, что Гидроксизин-ЗН может нарушить метаболизм лекарственных препаратов, являющихся субстратами для этих ферментов.

Метаболит цетиризин при концентрации 100 мкмоль не проявляет ингибирующего эффекта на цитохром печени человека Р450 и изоформы УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Гидроксизин метаболизируется алкогольдегидрогеназой и CYP3A4/5, повышение концентрации гидроксизина в плазме крови можно ожидать, когда гидроксизин применяется вместе с препаратами — мощными ингибиторами этих ферментов. Однако, когда ингибируется только один путь метаболизма, другие пути могут частично компенсировать это.

Одновременное применение гидроксизина с потенциально аритмогенными препаратами повышает риск удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Гидроксизин назначать с осторожностью больным, склонным к судорожным реакциям.

Дети раннего возраста более склонны к развитию побочных явлений со стороны центральной нервной системы. У детей развитие судорог наблюдался чаще, чем у взрослых.

В связи с антихолинергическим эффектом препарат следует назначать с осторожностью больным глаукомой, пациентам с затрудненным мочеотделением, запором, миастенией гравис, деменцией.

Для больных, которые одновременно получают лечение другими средствами, угнетающими ЦНС, или холиноблокаторами дозу нужно корректировать.

Следует избегать приема алкоголя или других седативных препаратов в период лечения Гидроксизином-ЗН.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата лицам, склонным к сердечной аритмии, в том числе с дисбалансом электролитов (гипокалиемия, гипомагниемия), с болезнями сердца или больным, получающим антиаритмические препараты. Для таких пациентов следует рассмотреть применение альтернативной терапии.

Для больных с удлинением интервала QT следует рассмотреть применение альтернативной терапии.

Больным пожилого возраста лечение следует начинать с половины терапевтической дозы.

Для больных с нарушением функции печени или с умеренно выраженной или тяжелой почечной недостаточности дозу следует уменьшить.

Лечение препаратом необходимо прекратить не менее чем за 5 суток до проведения аллергического теста или провокационной пробы с метахолином.

Была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата на животных. Гидроксизин проникает через плацентарный барьер, вызывает высокие концентрации у плода по сравнению с материнским организмом. На сегодня нет релевантных эпидемиологических данных о влиянии Гидроксизина-ЗН в период беременности, поэтому Гидроксизин-ЗН противопоказан в период беременности.

У новорожденных, матери которых получали Гидроксизин-ЗН в период беременности и/или родов, сразу через несколько часов после рождения наблюдались такие явления: гипотония, нарушения движений, в том числе экстрапирамидные расстройства, клонические движения, угнетение центральной нервной системы, неонатальные гипоксические состояния или задержка мочи. Поэтому Гидроксизин-ЗН противопоказан в период беременности.

Цетиризин, основной метаболит гидроксизина, проникает в грудное молоко.

Исследование по экскреции гидроксизина в грудное молоко не проводилось, но побочные эффекты тяжелой степени были обнаружены у новорожденных/младенцев, матери которых получали лечение гидроксизином.

Гидроксизин-ЗН противопоказан в период кормления грудью. Если необходимо лечение Гидроксизином-ЗН, кормление следует прекратить.

Нет соответствующих данных относительно влияния на фертильность у людей.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства для предотвращения беременности во время лечения гидроксизином.

Поскольку гидроксизин может влиять на внимание и скорость психомоторных реакций, пациентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами.

Препарат применяют перорально.

Взрослые.

Для симптоматического лечения тревожных состояний: 50 мг в сутки в 3 приема (12,5 мг утром, 12,5 мг днем, 25 мг на ночь). В тяжелых случаях дозу можно увеличить до 300 мг в сутки.

Для премедикации в хирургической практике: 50–200 мг за один или два приема за 1 час до операции, а дополнительно может предшествовать применение один раз на ночь перед анестезией.

Для симптоматического лечения зуда начальная доза 25 мг, при необходимости дозу можно увеличить (по 25 мг 3–4 раза в день).

Разовая максимальная доза не должна превышать 200 мг, максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Дети

Для симптоматического лечения зуда

Дети в возрасте 3 — 6 лет (с массой тела более 15 кг): от 1 мг/кг до 2,5 мг/кг в день в несколько приемов.

Дети в возрасте старше 6 лет: 1 мг/кг до 2 мг/кг в день в несколько приемов.

Для премедикации - 1 мг/кг за 1 час до операции, а также дополнительно 1 мг/кг на ночь перед анестезией.

Коррекция дозы

Дозу подбирать индивидуально в зависимости от реакции пациента на лечение в пределах рекомендованного дозового диапазона.

Пожилым пациентам рекомендуется начинать с половины рекомендуемой дозы из-за удлиненного действия препарата.

Пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется уменьшить суточную дозу на 33%.

Следует снижать дозы пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью из-за снижения экскреции метаболита-цетиризина.

Проявлением передозировки препарата может быть выражено антихолинергическое действие, угнетение или парадоксальная стимуляция ЦНС. Симптомами значительной передозировки могут быть: тошнота, рвота, тахикардия, гипертермия, сонливость, нарушение зрачкового рефлекса, тремор, галлюцинации, нарушение сознания, угнетение дыхания, судороги, артериальная гипотензия, кардиоаритмия. Может увеличиться степень тяжести комы и возникнуть кардиореспираторный коллапс.

Если спонтанная рвота отсутствует, рекомендуется немедленное промывание желудка. Рвоту необходимо вызвать искусственным путем. Показаны общие поддерживающие меры, включающие контроль жизненно важных функций организма и наблюдение врача за больным.

Не следует назначать сироп ипекакуаны пациентам с симптомами или склонностью к быстрому снижению чувствительности, в случае развития комы или судорог, так как это может привести к аспирационной пневмонии.

Если нужно получить вазопрессорный эффект, следует назначать норадреналин или метараменол. Адреналин не следует назначать.

Больных с тяжелыми симптомами передозировки необходимо проверить на наличие в организме алкоголя или других лекарственных препаратов. Им следует назначать кислород, налоксон, глюкозу, тиамин.

Данные литературы указывают на то, что при наличии тяжелых, угрожающих жизни антихолинергических эффектов, плохо поддающихся лечению, могут быть полезными пробные терапевтические дозы физостигмина. Не следует применять физостигмин только для поддержки пациента в сознании. Если вместе с гидроксизином пациент принял циклические антидепрессанты, применение физостигмина может привести к приступам и остановке сердца. Физостигмин не следует назначать при синусовой аритмии.

Специфического антидота нет. Применение гемодиализа или гемоперфузии нецелесообразно.

Побочные эффекты в основном связаны с угнетением ЦНС или парадоксальным стимулирующим эффектом на центральную нервную систему, антихолинергической активностью или реакцией гиперчувствительности.

Нижеприведенные побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях с цетиризином, главным метаболитом гидроксизина: тромбоцитопения, агрессия, депрессия, тик, дистония, парестезии, окулогирный криз, диарея, дизурия, недержание мочи, слабость, отеки, увеличение веса. Следовательно, такие реакции могут возникнуть при применении гидроксизина.

Приведенные ниже побочные реакции, отмечавшиеся при применении препарата, распределены по частоте следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко-тахикардия, артериальная гипотензия; частота неизвестна-удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны органа зрения: редко-нарушение аккомодации, нечеткость зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто-сухость во рту; нечасто-тошнота; редко-запор, рвота.

Общие нарушения: часто-утомляемость; нечасто-общая слабость, лихорадка.

Со стороны иммунной системы: редко-гиперчувствительность; очень редко-анафилактический шок.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко-изменения функциональных проб печени; частота неизвестна-гепатит.

Неврологические расстройства: очень часто-сонливость; часто-головная боль, седация; нечасто-головокружение, бессонница, тремор; редко-судороги, дискинезия.

Психические расстройства: нечасто-возбуждение, спутанность сознания; редко-дезориентация, галлюцинации.

Со стороны мочевыделительной системы: редко-задержка мочеиспускания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко-бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко-зуд, эритематозная сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, крапивница, дерматит; очень редко-ангионевротический отек, повышенная потливость, фиксированная лекарственная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1, 2 или 3 блистера в коробке.

По рецепту.

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа», Украина.

Украина, 61002, Харьковская обл., город Харьков, улица Куликовская, дом 41.