Гранулематозні ураження печінки: визначення

Гранулематозні ураження печінки (син.: гранулематозний гепатит) є гранульомами паренхіми печінки, які являють собою скупчення активованих макрофагів та інших клітин, що беруть участь у запальному процесі. Виникнення та зростання гранульом є результатом різних захворювань, зазвичай інфекційних або аутоімунних.

Гранулематозні ураження печінки: етіологія та патофізіологія

У таблиці представлені найчастіші причини гранулематозних уражень печінки.

Вплив зазначених вище факторів запускає початкову імунну відповідь та рекрутинг запальних клітин. Гранульоми є проявом запалення, а також частиною зусиль організму з біохімічної деградації чужорідної речовини, бактерій або персистуючого антигенного стимулу. Прикладами біохімічної деградації персистуючого антигенного стимулу є саркоїдоз або ятрогенне ураження печінки.

Патофізіологічний каскад при гранулематозних ураженнях печінки включає вроджений та набутий імунітет і складається з декількох етапів, таких як:

• початкова вроджена імунна відповідь;
• активація макрофагів;
• активація Т- та В-лімфоцитів;
• процес формування гранульоми.

Їхня сукупність у кінцевому підсумку може призвести до розвитку фіброзу печінки.

Процес формування гранульоми є реакцією гіперчутливості уповільненого типу, яка є опосередкованою Т-хелперами. Двома основними компонентами цього процесу є резидентні макрофаги та CD4⁺, Т-лімфоцити (Т-хелпери).

Антигенний стимул через Toll-подібні рецептори викликає атракцію макрофагів до місця запалення як складову частину вродженої імунної відповіді. Макрофаги захоплюють та намагаються знищити загарбника шляхом фагоцитозу. Макрофаги, В-лімфоцити та дендритні клітини діють як антигенпрезентувальні клітини в процесі формування набутої імунної відповіді, а також відіграють певну роль у модуляції Т-хелперів та ініціації відповіді у вигляді синтезу цитокінів Т-хелперами 1-го типу (Th2) та Т-хелперами 2-го типу (Th2).

Активація макрофагів цитокінами також є необхідною умовою процесу формування гранульоми. Активація макрофагів цитокінами, які виробляються Th2, переважає при гранулематозному запаленні, яке зазвичай є пов’язаним з внутрішньоклітинними патогенами, такими як мікобактерії, лейшманії, або з ідіопатичними запальними захворюваннями, такими як саркоїдоз. Це зумовлюють такі прозапальні цитокіни: гамма-інтерферон (γ-IFN), фактор некрозу пухлин-альфа (TNF-α), а також інтерлейкіни 2, 6 та 12 (IL-2, IL-6 та IL-12).

Синтез цитокінів Th2 та залучення наступних цитокінів, як IL-4, IL-5, IL-10 та IL-13, є найбільш вираженими при таких паразитарних інфекціях, як шистосомоз.

Надалі відбувається агрегація активованих макрофагів із формуванням організованих гранульом. Гранульоми є структурами, які динамічно розвиваються, у міру дозрівання яких може відбуватися їхній фіброз (зазвичай) або некроз.

Розвитку фіброзу сприяє секреція макрофагами факторів росту та білків позаклітинного матриксу. Фіброз може розвиватися як при неінфекційних, так й інфекційних захворюваннях.

Також може відбуватися некроз гранульоми, особливо в разі її інфекційної етіології. Одним із яскравих прикладів є казеозна туберкульозна гранульома, некроз якої пов’язаний із підвищеною бактеріальною проліферацією. Під час проведення протеомного аналізу некротичних вогнищ виявлено наявність великої кількості прозапальних ейкозаноїдів, таких як лейкотрієн В₄ (LTB₄), та простаноїдів, таких як циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) та ЦОГ-2.

На тваринних моделях продемонстровано, що значна кількість TNF-α та реактивних форм кисню в некротичних вогнищах чинять не лише мікробоцидну дію, а й одночасно з цим можуть руйнувати тканини органа (Mironova M. et al., 2024).

Гранулематозні ураження печінки: клінічна картина

Зазвичай перебіг гранулематозних уражень печінки є безсимптомним. Гранулематозні ураження печінки можуть навіть не супроводжуватися відхиленням від норми лабораторних показників функціонального стану печінки та порушенням її функції.

Ретельний збір анамнезу та фізикальне обстеження пацієнта є необхідними умовами для встановлення правильного діагнозу «гранулематозні ураження печінки».

Особливості пацієнта, які визначаються в процесі збору анамнезу, такі як етнічне походження / расова приналежність, поточний або нещодавній прийом лікарських засобів, вплив різних токсинів, обтяжений сімейний анамнез, професійні шкідливості, а також нещодавня поїздка в регіони, в яких поширені ті чи інші інфекційні захворювання, а також фактори ризику розвитку опортуністичних інфекцій, наприклад, застосування імуносупресивних препаратів або наявність ВІЛ-інфекції, можуть допомогти лікареві у встановленні етіології гранулематозного ураження печінки.

Клінічні прояви гранулематозних уражень печінки є результатом основного захворювання, що їх викликало.

Клінічні прояви можуть бути неспецифічними, однак можливість наявності гранулематозних уражень печінки слід розглядати у будь-якого пацієнта з абдомінальним болем, особливо при його локалізації у правому верхньому квадранті живота, гарячкою невідомого походження, гепатомегалією або трансамінітом легкого ступеня тяжкості — феноменом підвищення активності печінкових ферментів без проявів гепатотоксичності.

Конституціональні симптоми, такі як тривала гарячка, підвищене потовиділення в нічний час доби, озноб, зменшення маси тіла, анорексія, міалгії та артралгії, особливо є вираженими при туберкульозі та саркоїдозі.

У пацієнтів із гранулематозними ураженнями печінки відмічаються: асцит, судинні зірочки, фіброз печінки з портальною гіпертензією або цироз печінки, як при первинному біліарному холангіті, саркоїдозі або шистосомозі (Doppalapudi H. et al., 2024).

Гранулематозні ураження печінки: діагностика

Незважаючи на відсутність специфічних для гранулематозних уражень печінки патологічних змін функціональних печінкових проб, найчастіше в пацієнтів визначається холестатична біохімічна картина, яка виявляється підвищенням рівнів лужної фосфатази (ЛФ) та гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП) у плазмі крові, за якою слідує змішана біохімічна картина, яка виявляється підвищенням рівнів ЛФ, ГГТП та амінотрансфераз (аспартатамінотрансферази (АлАТ) і аланінамінотрансферази (АсАТ)) у плазмі крові. Зазначена біохімічна картина порушень функціональних печінкових проб фіксується у більшості пацієнтів при саркоїдозі печінки. Аналогічну біохімічну картину виявляють у осіб при ятрогенному ураженні печінки.

При гранулематозних ураженнях печінки, які є пов’язаними із застосуванням лікарських засобів — інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, у однакової кількості хворих відмічалися як холестатичне, так і гепатоцелюлярне ушкодження.

Підвищення рівня функціональних печінкових проб може корелювати з тяжкістю гранулематозного запалення та ступенем фіброзу печінки.

При багатьох захворюваннях, які є причинами розвитку гепатоцелюлярних уражень печінки, має значення проведення специфічних лабораторних досліджень, наприклад:

• визначення концентрації ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) — при саркоїдозі;
• визначення концентрації 1,3ؘ-β-D-глюкану, посів крові або біопсія тканин — при грибкових інфекціях;
• серологічні дослідження для визначення антигенів вірусів та/або антитіл до них — при вірусних інфекціях;
• аутоімунна панель — при первинному біліарному холангіті.

Методи діагностичної візуалізації доповнюють лабораторні методи дослідження гранулематозних уражень печінки.

Комп’ютерну томографію (КТ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ) використовують для оцінки уражень печінки та портальної гіпертензії.

Незважаючи на те що для багатьох гранулематозних уражень печінки характерними є такі неспецифічні ознаки, як гіперехогенність паренхіми печінки, яку діагностують під час ультразвукового дослідження (УЗД), або вузликові утворення паренхіми печінки, наявність яких діагностується при проведенні КТ або МРТ, для деяких гранулематозних уражень печінки характерною є наявність деяких патогномонічних ознак. Наявність кальцифікованих перетинок, які є перпендикулярними капсулі печінки, рисунок яких на КТ-знімках нагадує «панцир черепахи», є патогномонічною ознакою шистосомозу, яка стає дедалі більш помітною в міру прогресування захворювання. Необхідно зазначити, що при шистосомозі вираженість кальцифікації цих перетинок корелює зі ступенем фіброзу печінки. Наявність кальцифікатів також виявляють у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, а також у осіб, які одужали після перенесених туберкульозу або грибкової інфекції.

При шистосомозі УЗД є важливим методом діагностичної візуалізації для оцінки ступеня перипортального фіброзу і моніторингу реакції на лікування, яке проводиться.

УЗД з контрастним посиленням є важливим методом діагностики інфекційних гранульом печінки: 93% цих гранульом неправильної форми та є гіпоехогенними, а 60% — демонструють посилення в артеріальній фазі контрастування.

При проведенні позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) гранульоми можуть проявляти підвищену метаболічну активність, імітуючи картину метастазування (Mironova M. et al., 2024).

Гранулематозні ураження печінки: лікування

Лікування гранулематозних уражень печінки слід розпочинати, враховуючи причину їх появи та подальшого росту. Перебіг безсимптомних, випадково діагностованих або ідіопатичних гранулематозних уражень печінки слід контролювати шляхом подальшого проведення регулярного динамічного спостереження та/або визначення функціональних печінкових проб.

Більшість пацієнтів з ідіопатичними гранулематозними ураженнями печінки, у яких є симптоми захворювання, добре реагують на лікування глюкокортикостероїдами (ГКС). Проте перед початком імуносупресивної терапії ГКС у цих пацієнтів необхідно виключити туберкульоз.

Лікування ГКС починають зі стартової дози преднізолону 20–40 мг/добу, яку поступово знижують протягом 4–8 тиж. У разі необхідності можливе призначення 2-го курсу ГКС.

Призначення метотрексату та інфліксимабу може бути альтернативою для пацієнтів, які не реагують на лікування ГКС, або якщо у них є протипоказання до призначення цієї групи лікарських засобів.

Хворих, які не реагують на лікування ГКС, слід обстежити щодо наявності у них атипових інфекцій, лімфоми або інших злоякісних новоутворень.

Припинення застосування препаратів, що спричиняють гранулематозні ураження печінки, або дії токсину(-ів) може зумовити розрішення гранульом (Doppalapudi H. et al., 2024).

Гранулематозні ураження печінки: прогноз

Регрес гранулематозних уражень печінки є можливим при проведенні відповідного лікування, особливо якщо вони спричинені лікарськими засобами або інфекцією.

Гранулематозні ураження печінки при саркоїдозі можуть розсмоктуватися спонтанно або зберігатися протягом багатьох років. Зазвичай їхній перебіг є безсимптомним, проте доволі часто може відмічатися їхнє прогресування аж до розвитку фіброзу / цирозу печінки та портальної гіпертензії.

Встановлено, що вживання урсодезоксихолевої кислоти гальмує прогресування первинного біліарного холангіту та покращує гістологічну картину. Застосування урсодезоксихолевої кислоти підвищує показники загальної виживаності та виживаності без проведення трансплантації печінки. У пацієнтів, які приймають урсодезоксихолеву кислоту і яким трансплантували печінку, фіксують відмінні результати проведеного лікування, а однорічна виживаність становить >90%.