Фіброз печінки — це патологічний стан, для якого характерне заміщення нормальної паренхіми органа надмірною кількістю сполучнотканинних компонентів, насамперед колагеном I та III типів. Унаслідок цього відбувається порушення архітектоніки печінкових часточок, зміна внутрішньопечінкового кровотоку та прогресуюче погіршення функції гепатоцитів.

Накопичення позаклітинного матриксу в паренхімі органа розглядають як універсальну відповідь на хронічне пошкодження незалежно від його етіології. На ранніх стадіях цей процес є потенційно оборотним, проте при тривалому перебігу існує ризик прогресування фіброзу печінки в цироз і гепатоцелюлярну карциному.

Історичні дані

Перші морфологічні описи рубцевих змін печінкової тканини належать до XVII–XVIII ст. Патологоанатоми відзначали ущільнення та деформацію органа у пацієнтів із хронічними гепатобіліарними захворюваннями, у тому числі при алкоголізмі та жовтяниці. Систематичне вивчення фіброзу стало можливим лише XIX в. з розвитком гістологічних методів, що дозволило детально аналізувати структуру органа.

У середині XX ст. встановлено роль колагену у формуванні фіброзної тканини. Ханс Поппер (Hans Popper) і Фентон Шаффнер (Fenton Schaffner) у своїх роботах розглядали фіброгенез як активний та регульований процес, а не пасивне рубцювання.

У 1980–1990-х роках були описані:

основні продуценти позаклітинного матриксу — печінкові зірчасті клітини (ПЗК, клітини Іто);
молекулярні механізми їхньої активації при пошкодженні;
регуляція синтезу позаклітинного матриксу.

У XXI столітті:

впровадження в клінічну практику неінвазивних методів оцінки фіброзу печінки (транзієнтна еластографія (FibroScan)), а також розрахункових сироваткових індексів (фіброза печінки (Fibrosis-4) — FIB-4) та ін.), суттєво розширило можливості раннього виявлення та моніторингу захворювання без необхідності біопсії;
розвиток геномних та протеомних технологій дозволяє вивчати процеси фіброгенезу на молекулярному рівні з високою точністю, відкриваючи перспективи розробки таргетних антифібротичних препаратів.

Епідеміологія

Поширеність клінічно значущого фіброзу печінки в загальній популяції варіює в межах 1–3%, хоча справжній показник, імовірно, вищий через тривалий латентний період і недостатнє охоплення скринінгом.

Метаболічно-асоційована стеатотична хвороба печінки (МАСХП), симптоми якої мають близько 25% дорослого населення планети, асоційована зі значними сполучнотканинними змінами у 20–30% пацієнтів з таким діагнозом.

При хронічних вірусних гепатитах B і С (сукупна кількість осіб з вірусними ураженнями печінки перевищує 350 млн у всьому світі) у більшості нелікованих пацієнтів протягом 20–30 років відзначають виражені фібротичні зміни.

У педіатричній практиці сполучнотканинне переродження паренхіми органа часто розвивається на тлі метаболічних та генетичних захворювань (хвороби Вільсона — Коновалова, недостатності альфа-1-антитрипсину, глікогенозу) і характеризується більш агресивним прогресуванням порівняно з дорослими пацієнтами.

Гендерні та вікові особливості фіброгенезу:

у чоловіків з алкогольним ураженням печінки процес заміщення паренхіми сполучною тканиною прогресує швидше;
у жінок в постменопаузальний період зниження рівня естрогенів асоційоване із прискоренням фіброзної трансформації при МАСХП;
вік старше 50 років є незалежним предиктором прогресування за більшості хронічних гепатопатій.

Етіологія

Найбільш поширеними причинами фіброзу печінки є:

хронічні вірусні гепатити — вірус гепатиту C має прямий фіброгенний потенціал. Білок NS3/4A протеази та core-протеїн мікроорганізму безпосередньо активують зірчасті клітини та модулюють запальну відповідь. Вірус гепатиту B, навпаки, реалізує свою пошкоджувальну дію переважно через імуноопосередкований цитоліз;
алкогольна хвороба печінки (АХП) розвивається при систематичному зловживанні алкоголем (понад 20–30 г етанолу на добу). Ацетальдегід — основний метаболіт етанолу — чинить пряму токсичну дію на гепатоцити, стимулює синтез колагену та пригнічує його деградацію;
МАСХП — термін, який у 2023 р. замінив неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП) — найпоширеніша хронічна гепатопатія в економічно розвинених країнах, тісно пов’язана з ожирінням, інсулінорезистентністю та дисліпідемією;
аутоімунні ураження (первинний біліарний холангіт та первинний склеротичний холангіт) — характеризуються деструкцією жовчних проток з формуванням перидуктального та перипортального фіброзу;
спадковий гемохроматоз, хвороба Вільсона та недостатність альфа-1-антитрипсину — приклади метаболічного фіброгенезу, при якому накопичення токсичних субстанцій (заліза, міді, полімеризованих білків) безпосередньо активує фіброгенні каскади;
лікарсько-індукований фіброз фіксують при тривалому застосуванні метотрексату (особливо при кумулятивних дозах >1,5 г), аміодарону (через механізм лікарського стеатогепатиту), хронічному гіпервітамінозі A, а також при застосуванні низки хімієтерапевтичних препаратів;
правошлуночкова серцева недостатність та констриктивний перикардит — причини застійного фіброзу унаслідок хронічної венозної гіпертензії, що супроводжується синусоїдальною гіпоксією;
паразитарні інвазії (шистосомоз) — значний етіологічний фактор в ендемічних регіонах.

Патогенез

В основі патогенезу фіброзу печінки лежить дисбаланс між синтезом та деградацією позаклітинного матриксу (табл. 1).

Таблиця 1. Патогенез фіброзу печінки

Патогенетичні механізми	Опис
Ініціація фіброгенезу	Первинне пошкодження гепатоцитів будь-якого походження запускає активацію: клітин Купфера — резидентних макрофагів печінки. Клітини Купфера секретують прозапальні цитокіни: фактор некрозу пухлини альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α); інтерлейкіни (IL)-1β, IL-6; трансформувальний фактор росту β1 (Transforming growth factor beta 1 — TGF-β1), який є ключовим медіатором активації клітин Іто; клітин синусоїдального ендотелію, що виділяють тромбоцитарний фактор росту — найбільш потужний мітоген для ПЗК.
Активація зірчастих клітин	Під дією прозапальних цитокінів та реактивних форм кисню клітини Іто переходять в активований стан. Процес активації супроводжується: втратою внутрішньоклітинних жирових включень (що містять ретинол); експресією α-гладком’язового актину (Alpha-smooth muscle actin—α-СМА); різким збільшенням синтетичних можливостей. Активовані ПЗК починають продукувати: колаген I, III та IV типів, фібронектин, ламінін та протеоглікани, які замінюють нормальний матрикс простору Діссе (ділянка між ендотелієм синусоїдних капілярів та гепатоцитами); тканинні інгібітори матриксних металопротеїназ — ферментів, відповідальних за деградацію білків позаклітинного матриксу. Отже, баланс зсувається у бік накопичення матриксу. Активація ПЗК відбувається опосередковано через молекулярні сигнальні шляхи (TGF-β/Smad, Hedgehog та ін.), кожен із яких має потенційну терапевтичну мету.
Роль позаклітинного матриксу та механотрансдукція	Унаслідок зміни складу внутрішньоклітинного матриксу зростає його жорсткість, що через механосенсорні рецептори самі собою підвищують активацію ПЗК. Порочне коло, в якому матрикс активує клітини, а клітини ущільнюють матрикс, є одним з ключових механізмів самопідтримання сполучнотканинного заміщення. Зміна складу матриксу істотно впливає на гепатоцити. Колагенізація простору Діссе порушує нормальний обмін між синусоїдальною кров’ю та гепатоцитами, що супроводжується метаболічною дисфункцією печінкових клітин та збільшує вираженість гіпоксії паренхіми.
Роль кишкової мікробіоти	Дисбактеріоз кишкової мікробіоти супроводжується порушенням бар’єрної функції кишечнику: підвищується проникність кишкової стінки; бактеріальні компоненти (насамперед ліпополісахариди грамнегативних бактерій) проникають у портальний кровотік. Ліпополісахариди активують рецептори вродженого імунітету на клітинах Купфера та ПЗК. Унаслідок відбувається збільшення вираженості фіброгенезу: підвищується чутливість ПЗК до сигналів TGF-β; стимулюється вироблення прозапальних та профіброгенних хемокінів, що підтримує запалення та зумовлює прогресування фібротичних змін.
Оборотність фіброзу	Концепція оборотності фіброзу на ранніх стадіях ґрунтується на експериментальних даних та результатах клінічних спостережень. Якщо усунути причину пошкодження (наприклад вірус, алкоголь та ін.), структура органа здатна частково відновитися. Цей процес відбувається так: зменшується кількість активованих ПЗК (вони піддаються апоптозу); зменшується вироблення речовин, що гальмують руйнування матриксу; знову активуються ферменти, які розщеплюють колаген. У результаті надмірна сполучна тканина поступово руйнується. На пізніх стадіях фіброзу печінки зшивки колагенових волокон стають резистентними до ферментативної деградації, що суттєво обмежує потенціал регресу.

Класифікація

При класифікації фіброзу печінки враховують морфологічні зміни, етіологію та стадію патологічного процесу.

Варіанти фіброзу залежно від морфологічної картини:

портальний — розширення та ущільнення портальних трактів без формування септ (характерний для хронічних вірусних гепатитів на ранніх стадіях);
перипортальний (перидуктальний) — концентричне відкладення колагену навколо жовчних проток;
перисинусоїдальний (перицелюлярний) — відкладення колагену в просторі Діссе навколо окремих гепатоцитів;
центролобулярний — ураження 3-ї зони ацинусу (при застійній гепатопатії та алкогольному гепатиті);
мостоподібний — формування септ між портальними трактами або між портальними трактами та центральними венами (передує цирозу).

Варіанти фіброзу залежно від етіології:

вірусний;
алкогольний;
метаболічний;
холестатичний;
аутоімунний;
спадковий;
лікарсько-індукований.

Для оцінки вираженості фіброзної трансформації у клінічній практиці застосовують напівкількісні системи стадіювання, що базуються на морфологічному аналізі біоптату. Вони дозволяють стандартизувати опис змін та відстежувати прогресування захворювання. Найбільшого поширення набула система, яка називається METAVIR. Вона була розроблена для пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом C, але часто використовується і при інших гепатобіліарних захворюваннях. Система відображає поступовий перехід від мінімальних змін до вираженої перебудови архітектоніки органа:

F0 — сполучнотканинні зміни відсутні;
F1 — портальна локалізація змін без формування септ;
F2 — портальна локалізація з одиничними септами;
F3 — численні септи без ознак цирозу;
F4 — сформований цироз.

Більш деталізованою є система Ishak (модифікація шкали Knodell), яка передбачає градацію від 0 до 6 балів:

0 — відсутність фіброзу;
1–2 — мінімальні портальні зміни;
3–4 — формування мостоподібних септ;
5–6 — виражена фіброзна трансформація з переходом у цироз.

Клінічні прояви

Одна з особливостей фіброзу печінки — тривала безсимптомна фаза захворювання. На стадіях F1–F2 переважна більшість пацієнтів не мають специфічних скарг, патологію виявляють випадково під час планового обстеження.

Суб’єктивні прояви

Можливі скарги пацієнтів при фіброзі печінки:

найбільш поширений симптом — відчуття важкості або тупого болю в правому підребер’ї. Больовий синдром, як правило, не має чіткого зв’язку з їдою, його вираженість може збільшуватися при фізичному навантаженні або тривалому перебуванні у вимушеному положенні. Біль не досягає високого ступеня тяжкості, не іррадіює та не супроводжується вегетативними реакціями;
дифузний дискомфорт в епігастральній ділянці;
метеоризм;
порушення випорожнень;
хронічна втома, зниження працездатності, порушення сну — прояви, які можна поєднати в астенічний синдром.

При прогресуванні патології до стадії F3–F4 у клінічній картині розвиваються ознаки портальної гіпертензії та печінково-клітинної недостатності:

прогресуюча слабкість;
зменшення маси тіла;
свербіж шкіри (особливо при холестатичних формах);
виникнення жовтяничності склер та шкірних покривів;
геморагічний синдром маніфестує носовими кровотечами, підвищеною кровоточивістю ясен, формуванням екхімозів.

Об’єктивні ознаки

Ознаки фіброзу печінки при фізикальному огляді на ранніх стадіях можуть бути повністю відсутніми. У міру прогресування при пальпації визначається:

помірна гепатомегалія з ущільненням органа та загостренням його краю;
нерівна, горбиста поверхня при виражених сполучнотканинних змінах;
незначна напруга м’язів передньої черевної стінки у правому підребер’ї (при фіброзі печінки, як правило, тонус м’язів не досягає ступеня, характерного для гострих запальних процесів).

Характерні позапечінкові ознаки ураження гепатобіліарної системи:

судинні зірочки (телеангіектазії) на шкірі грудей та плечового поясу;
пальмарна еритема;
гінекомастія у чоловіків, зумовлена порушенням метаболізму естрогенів гепатоцитами;
дефіцит жиророзчинних вітамінів проявляється ксантелазмою, остеопорозом та порушеннями нічного зору.

Про декомпенсацію стану свідчать класичні прояви цирозу:

Перебіг та прогресування

Протягом фіброзу печінки можливі періоди стабільного стану, спонтанного часткового регресу хвороби (при усуненні пошкоджувального фактора) або різкого прискорення фіброгенезу під впливом додаткових навантажень. Алкоголь, ожиріння, супутній вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) та коінфекція кількома гепатотропними вірусами належать до факторів, які суттєво прискорюють прогресування патологічного процесу.

Особливості в окремих груп пацієнтів

Ступінь заміщення гепатоцитів сполучною тканиною у пацієнтів з МАСХП корелює з вираженістю метаболічних порушень, проте залежність нелінійна: у частини пацієнтів з тяжким ожирінням і цукровим діабетом сполучнотканинна трансформація прогресує відносно повільно, тоді як у осіб з помірним ожирінням та генетичною схильністю — стрімко.

У педіатричній практиці можливий вроджений фіброз — рідкісна, генетично детермінована форма захворювання, зумовлена мутаціями у гені PKHD1. Морфологічно вона характеризується великим перипортальним розростанням сполучної тканини при відносній безпеці гепатоцитів і часто поєднано з кістозною хворобою нирок. Клінічно вроджена патологія проявляється вже у дитячому віці портальною гіпертензією, гепатоспленомегалією та порушеннями жовчовиділення.

У пацієнтів похилого віку симптоми фіброзу печінки часто виявляються «розмитими» внаслідок поліморбідності та поліпрагмазії. Наявність множинних хронічних захворювань та одночасний прийом великої кількості лікарських засобів маскують прояви патології гепатобіліарної системи, суттєво ускладнюючи діагностику. Також позначаються вікові зміни імунної системи, що супроводжуються зниженням ефективності імунної відповіді та розвитком хронічного низькоінтенсивного запалення. У результаті:

знижується здатність до адекватної протизапальної відповіді та регенерації тканин;
формується персистивне субклінічне запалення, яке спричиняє прогресування пошкодження;
змінюється активність імунних клітин (макрофагів, лімфоцитів), що беруть участь у регуляції фіброгенезу.

Діагностика

В алгоритмі діагностики пацієнтів з підозрою на фіброз печінки можна виділити кілька послідовних етапів, пропуск будь-якого з яких знижує клінічну цінність діагностичного висновку.

Скринінг на фіброз печінки

Скринінг — етап раннього виявлення хронічних захворювань гепатобіліарної системи, насамперед у осіб із групи високого ризику:

з метаболічними порушеннями (ожирінням, цукровим діабетом ІІ типу, метаболічним синдромом);
із хронічними вірусними гепатитами;
що зловживають алкоголем;
які отримують потенційно гепатотоксичну терапію.

На першому етапі застосовують прості розрахункові індекси, що базуються на лабораторних показниках (рівні трансаміназ, тромбоцитів) та віці пацієнта. Індекси (FIB-4 та ін.) дозволяють стратифікувати ризик значних змін та виділити осіб, які потребують подальшого обстеження.

Наступний етап — використання інструментальних неінвазивних методів, насамперед транзієнтної еластографії (FibroScan). Метод заснований на вимірі жорсткості печінкової тканини, яка корелює зі ступенем фіброзної трансформації. Еластографія має високу діагностичну точність для виявлення значущого фіброзу і цирозу, її широко використовують як у клінічній практиці, так і у популяційних дослідженнях.

За необхідності уточнення діагнозу застосовують розширені сироваткові панелі (наприклад FibroTest), а в спірних випадках виконують біопсію.

Клінічна діагностика

Часто зміни вперше виявляють випадково за планового біохімічного обстеження або ультрасонографії за іншими показаннями.

У міру прогресування патологічного процесу з’являються скарги, серед яких:

дискомфорт і тупий біль у правому підребер’ї;
підвищена стомлюваність;
диспептичні явища;
напруга м’язів передньої черевної стінки та пальпаторна чутливість у ділянці правого підребер’я.

Далі починають виявлятися ознаки портальної гіпертензії:

спленомегалія;
розширення вен передньої черевної стінки;
телеангіектазії;
пальмарна еритема.

Лабораторна діагностика

Базова панель аналізів при фіброзі печінки:

аланінамінотрансфераза (АлАТ);
аспартатамінотрансфераза (АсАТ);
гамма-глутамілтрансфераза (ГГТ);
лужна фосфатаза;
білірубін;
альбумін;
протромбіновий час;
загальний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів.

Зниження тромбоцитів <150•10⁹/л разом із підвищенням співвідношення АсАТ / АлАТ — ранній маркер портальної гіпертензії та поширеного фіброзу. При інтерпретації цих показників необхідно враховувати, що:

тромбоцитопенія може бути зумовлена гіперспленізмом, аутоімунними механізмами або гематологічною патологією;
підвищення трансаміназ неспецифічне і відбиває активність запалення, а не вираженість фіброзу.

На підставі віку пацієнта, АсАТ, АлАТ та числа тромбоцитів розраховують індекс FIB-4 (Fibrosis-4 Index):

показник <1,30 з високою ймовірністю виключає фіброз і передбачає проведення подальшого поглибленого обстеження;
показник у «сірій зоні» (1,30–2,67) є підставою для тестів другої лінії;
показники >2,67 з високою специфічністю вказують на стадії F3–F4.

При інтерпретації FIB-4 необхідно враховувати, що у пацієнтів віком від 65 років показник систематично підвищується, а гостре запалення є частою причиною хибнопозитивних результатів.

Серед неінвазивних тестів другої лінії найбільше клінічне значення мають:

FibroTest — заснований на аналізі кількох біохімічних показників крові (α2-макроглобуліну, гаптоглобіну, аполіпопротеїну A1, ГГТ та білірубіну). Метод добре вивчений та валідований при різних захворюваннях: МАСХП і АХП, хронічний гепатит C;
ELF-тест — панель маркерів, пов’язаних з процесами фіброгенезу (гіалуронова кислота, тканинний інгібітор металопротеїнази-1 (TIMP-1) та амінотермінальний пропептид проколагену III). За допомогою ELF-тесту лікар оцінює активність формування сполучної тканини.

Інструментальна діагностика

Еластографія при фіброзі — ключовий неінвазивний метод стадіювання патологічного процесу. Транзієнтна еластографія (FibroScan) вимірює жорсткість тканини в кілопаскалях і корелює зі стадіями METAVIR. Показники >7,1 кПа відповідають F≥3, >12,5 кПа — цирозу. Жорсткість хибно підвищується при активному гепатиті (АлАТ> 5N), холестазі, венозному застою при правошлуночковій недостатності та вираженому ожирінні (індекс маси тіла (ІМТ) >30), тому ці фактори обов’язково слід враховувати під час інтерпретації результатів.

Магнітно-резонансна еластографія (МРЕ) переважна у пацієнтів з ожирінням та при невідповідності результатів FibroScan клінічній картині. Ультрасонографія в B-режимі виявляє непрямі ознаки сполучнотканинного переродження — неоднорідність паренхіми, спленомегалію, ознаки портальної гіпертензії.

Біопсія при фіброзі печінки обґрунтована при розбіжності клінічних та інструментальних даних, необхідності розмежування конкуруючих етіологій та ухваленні терапевтичних рішень у «сірій зоні». Стандартний зразок повинен мати довжину ≥25 мм та містити ≥11 портальних трактів. Оцінку проводять за шкалами METAVIR (F0–F4), Ishak (0–6).

Алгоритм етіологічної діагностики

Встановлення причини фіброзу (табл. 2) необхідне для вибору раціональної терапевтичної стратегії.

Таблиця 2. Алгоритм етіологічної діагностики

Напрям діагностики	Ключові фактори та маркери
Анамнестичні дані	При збиранні анамнезу слід з’ясувати: характер та тривалість вживання алкоголю, прийому потенційно гепатотоксичних лікарських засобів; сімейну схильність; наявність метаболічного синдрому та супутніх захворювань.
Лабораторна діагностика	Лабораторна панель етіологічної діагностики: маркери вірусного гепатиту В (HBV) — HBsAg, анти-HBc, ДНК HBV, вірусного гепатиту С (HCV) — anti-HCV, HCV RNA; аутоімунні маркери — антинуклеарні антитіла (Antinuclear Antibodies — ANA), антитіла до гладкої мускулатури (Anti-Smooth Muscle Antibodies — ASMA), антитіла до мікросом 1-го типу (anti-LKM 1), імуноглобулін G (IgG); показники обміну міді та заліза — церулоплазмін, добова екскреція міді із сечею, феритин, насичення трансферину; α1-антитрипсин.
Інструментальна діагностика	Інструментальні дані: характер змін під час еластографії; магнітно-резонансна томографія (МРТ) з контрастним підсиленням; МР-холангіографія.

При одночасному впливі ≥2 етіологічних факторів фіброгенез прискорюється, а результати неінвазивних тестів можуть суттєво спотворюватися внаслідок наявності у пацієнта запалення, стеатозу, холестазу та інших станів, які впливають на показники жорсткості та сироваткових індексів.

Диференційна діагностика

Завдання диференційної діагностики полягає у виключенні інших патологічних процесів, здатних давати схожу клінічну, лабораторну та інструментальну картину:

застійна гепатопатія при правошлуночковій недостатності або констриктивному перикардиті — проявляється підвищенням рівня трансаміназ, гепатомегалією, підвищеною жорсткістю при еластографії. Зміни розвиваються внаслідок венозного повнокров’я синусоїдів, а не істинного фіброгенезу;
інфільтративні захворювання (амілоїдоз, лімфопроліферативні процеси) — часто змінюють структуру паренхіми органа;
гранулематозні захворювання (саркоїдоз, туберкульоз, бруцельоз) — вогнищеві та дифузні зміни паренхіми, що передбачають морфологічну верифікацію;
первинні та метастатичні пухлини на ранніх стадіях можуть бути помилково інтерпретовані як ділянки фіброзу при ультрасонографії.

Лікування

Фундаментальний принцип лікування фіброзу печінки — усунення етіологічного фактора, що є єдиним доведеним шляхом до зупинки та регресу процесу заміщення паренхіми сполучною тканиною. Регрес змін можливий на стадіях F1–F3, а іноді й при ранньому цирозі (F4) за умови ефективного контролю основного захворювання.

Препарати для прямої антифібротичної терапії проходять клінічні дослідження.

Вірусні гепатити

При хронічному гепатиті C застосування противірусних препаратів (глекапревіру / пібрентасвіру протягом 8–12 тиж і софосбувіру протягом 12 тиж) забезпечує стійку вірусологічну відповідь (СВВ) у >95% пацієнтів незалежно від стадії фіброзу. Досягнення СВВ асоційовано з достовірним зниженням жорсткості печінкової тканини та регресом фіброзних змін при морфологічному контролі у 40–60% пацієнтів протягом 3–5 років.

Препарати першої лінії при фіброзі печінки на тлі вірусного гепатиту В:

тенофовір (дизопроксил фумарат у дозі 300 мг на добу, алафенамід у дозі 25 мг на добу);
ентекавір у дозі 0,5 мг на добу у нуклеозид-наївних пацієнтів.

Тривала вірусна супресія супроводжується гістологічним поліпшенням у 70–90% пацієнтів при спостереженні >5 років.

Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ)

Терапія НАСГ-асоційованого фіброзу:

ресметир, схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (Food and Drug Administration — FDA) у 2024 р., застосовують у дозі 80–100 мг/добу. Ресметир — перший препарат із доведеним впливом на гістологічні кінцеві точки при НАСГ. У дослідженні MAESTRO-NASH лікування ресметиром у добовій дозі 100 мг супроводжувалося покращенням стадії фіброзної трансформації на ≥1 у 26% пацієнтів проти 14% у групі плацебо;
немедикаментозні методи:
- зменшення маси тіла на ≥7–10% від вихідної;
- гіпокалорійна дієта середземноморського типу;
- аеробне навантаження ≥150 хв/тиж помірної інтенсивності.

Аутоімунний гепатит

Стандартна індукційна схема:

преднізолон у дозі 40–60 мг/добу з поступовим зниженням;
азатіоприн у дозі 1–2 мг/кг/добу;
мікофенолату мофетил у дозі 2 г/добу при непереносимості азатіоприну;
при рефрактерному перебігу розглядають застосування такролімусу, циклоспорину та біологічних препаратів (ритуксимабу, інфліксімабу) у межах клінічних протоколів.

Первинний біліарний холангіт

При первинному біліарному холангіті терапією першої лінії є урсодезоксихолева кислота (УДХК) у дозі 13–15 мг/кг/добу. За необхідності до схеми лікування додають обетихолеву кислоту (5–10 мг на добу) або безафібрат (400 мг на добу).

АХП та спадкові захворювання

При АХП основним та єдино доведеним методом зупинення прогресування фіброзних змін є повна відмова від алкоголю. Фармакологічна підтримка включає налтрексон (50 мг/добу), акампросат та баклофен.

У пацієнтів з тяжким перебігом гострого алкогольного гепатиту показаний преднізолон у дозі 40 мг на добу курсом до 28 днів. Ефективність терапії оцінюють на 7-му добу за допомогою критерію Лілля:

<0,45 — належна відповідь на терапію, курс преднізолону подовжують;
≥0,45 — незадовільна відповідь, преднізолон скасовують.

При спадковому гемохроматозі методом вибору є регулярна терапевтична флеботомія (близько 500 мл крові щотижня) до рівня феритину <50 мкг/л. Така тактика ефективно запобігає надмірному фіброгенезу на доциротичних стадіях.

У пацієнтів із хворобою Вільсона застосовують:

D-пеніциламін у дозі 750–1500 мг на добу;
триентин у дозі 900–2700 мг/добу;
підтримувальна терапія препаратами цинку, які зменшують всмоктування міді у кишечнику.

Ускладнення

Клінічно значущі ускладнення починають проявлятися переважно на стадіях F3–F4:

портальна гіпертензія та судинні порушення:
- варикозне розширення вен стравоходу та шлунка — формування колатералей внаслідок високого тиску в системі ворітної вені несе критичний ризик профузних кровотеч;
- асцит — патологічне накопичення вільної рідини в черевній порожнині при портальному застої та гіпоальбумінемії;
- спонтанний бактеріальний перитоніт — інфікування асцитичної рідини без видимого зовнішнього джерела інфекції;
системні та метаболічні розлади:
- печінкова енцефалопатія — нейропсихічний синдром, викликаний накопиченням нейротоксинів (аміаку) внаслідок порушення детоксикаційної функції печінки та шунтування крові;
- гепаторенальний синдром — функціональна ниркова недостатність, що розвивається на тлі тяжкого ураження печінки та порушень гемодинаміки;
- гепатопульмональний синдром — порушення оксигенації крові внаслідок розширення внутрішньолегеневих судин при вираженій портальній гіпертензії;
гематологічні та нутриційні зміни:
- гіперспленізм — збільшення селезінки з подальшим руйнуванням формених елементів крові, що проявляється тромбоцитопенією та лейкопенією;
- коагулопатія — дефіцит факторів згортання крові на тлі зниження синтетичної функції гепатоцитів (підвищує ризик геморагії);
- саркопенія — прогресуюча втрата м’язової маси, що значно знижує виживаність пацієнтів незалежно від стадії фіброзної трансформації;
гепатоцелюлярна карцинома — злоякісна пухлина печінки, розвиток якої є найгрізнішим довгостроковим ускладненням циротичного процесу.

Профілактика

Профілактику фіброзних змін можна розділити на 2 рівні:

популяційний — ключовими заходами є:
- вакцинація проти гепатиту B (триразова схема із серологічним контролем);
- безпека гемотрансфузій та трансплантаційних програм;
- системні програми зменшення споживання алкоголю та протидії ожирінню;
індивідуальний:
- обстеження осіб із групи ризику:
  - пацієнти з метаболічним синдромом і цукровим діабетом ІІ типу потребують щорічного розрахунку FIB-4 та контролю маси тіла;
  - при ІМТ >30 кг/м² та/або цукровому діабеті доцільно додати еластографію кожні 2 роки;
  - пацієнтам із хронічними вірусними гепатитами необхідний доступ до противірусної терапії та динамічний контроль жорсткості печінки кожні 1–2 роки;
  - при спадкових захворюваннях обміну (гемохроматозі, хворобі Вільсона — Коновалова) обов’язковий каскадний скринінг родичів першої лінії;
- виключення гепатотоксичних препаратів без чіткого клінічного обґрунтування;
- обмеження алкоголю;
- регулярна фізична активність.

Прогноз

Прогноз фіброзу печінки визначається декількома ключовими критеріями:

стадією захворювання;
його причиною;
можливістю усунення пошкоджувального фактора.

На початкових стадіях (F0–F2 у системі METAVIR) прогноз, зазвичай, сприятливий. При усуненні причини (за допомогою противірусної терапії при хронічних гепатитах, зменшенні маси тіла при метаболічно-асоційованої жирової хвороби печінки, повної відмови від алкоголю) можливе уповільнення прогресування і навіть частковий регрес сполучнотканинних змін.

При більш вираженій фіброзній трансформації (F3) ризик прогресування в цироз значно підвищується. На цьому етапі процес ще можна стабілізувати, проте ймовірність зворотного розвитку суттєво нижча. При дії етіологічного фактора, що зберігається, перехід у цироз відбувається протягом декількох років.

Пацієнти із стадією F4 мають несприятливий прогноз. Формуються необоротні зміни архітектоніки печінки, розвивається портальна гіпертензія та печінкова недостатність, зростає ризик гепатоцелюлярної карциноми. Лікування спрямоване переважно на профілактику ускладнень та підвищення якості життя, у низці випадків розглядають трансплантацію печінки.

Варто відзначити, що швидкість прогресування сполучнотканинних змін індивідуальна, на неї впливають:

вік пацієнта (у осіб похилого віку прогресування може бути швидшим);
стать (у чоловіків ризик вищий за однакових умов);
супутні захворювання (ожиріння, цукровий діабет, алкогольне навантаження);
генетичні особливості;
активність запального процесу.

Рання діагностика та активний вплив на етіологічні фактори залишаються основними умовами запобігання несприятливим результатам прогнозу.