Лихорадка Ласса — это острое вирусное заболевание, которое относится к группе геморрагических лихорадок. В настоящее время случаи инфекции регистрируют преимущественно в эндемичных районах Западной Африки, однако глобализация и активные миграционные процессы создают предпосылки для распространения болезни за пределы традиционных очагов. Симптомы лихорадки Ласса часто неспецифичны на ранних стадиях и предполагают проведение дифференциальной диагностики с широким спектром тропических заболеваний. Каждый человек, проживающий или путешествующий в эндемичных регионах, потенциально подвержен риску инфицирования.

Инфекция получила свое название в честь небольшого нигерийского городка Ласса, где произошел первый задокументированный случай болезни.

Исторические данные

Возбудитель лихорадки Ласса был выделен в 1969 г. в лаборатории при Йельском университете. Йорди Казальс (Jordi Casals) — ведущий специалист по изучению аpбовиpусных инфекций — получил от своих коллег, работавших в Нигерии, образцы крови с антителами к ранее неизвестному инфекционному агенту, предположительно вирусной пpиpoды. Совместно с Соньей Бакли (S.M. Buckley), специалистом в области культивируемых in vitro клеточных систем, они сумели:

идентифицировать ранее неизвестный РНК-содержащий вирус;
воспроизвести его репликацию в культуре клеток Vero;
охарактеризовать его основные биологические свойства.

Результаты их исследований опубликованы в 1970 г. в журнале “The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene”.

В ходе исследовательской работы произошло случайное инфицирование 2 сотрудников лаборатории: самого Й. Казальса и его коллеги. Один случай завершился летально, а Й. Казальс был спасен предположительно благодаря применению экспериментального лечения — инъекциям альфа-интерферона и введению сыворотки крови медсестры, ранее переболевшей лихорадкой Ласса.

В дальнейшем вирусологи Джозеф Маккормик (Joseph B. McCormick) и Карл Джонсон (Karl M. Johnson) в ходе масштабных исследований в Западной Африке установили эпидемиологические особенности заболевания и разработали основы терапии.

Эпидемиология

Абсолютное большинство случаев лихорадки регистрируют в пределах «пояса Ласса» — территории, охватывающей страны Западной Африки: Нигерию, Сьерра-Леоне, Либерию, Гвинею, Мали, Сенегал и Гану. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в этом регионе ежегодно инфицируются 100–300 тыс. человек, из которых около 5 тыс. погибают от заболевания или его осложнений.

Лихорадка Ласса относится к группе зооантропонозных инфекционных заболеваний. В отличие от антропонозов (болезни только человека) и зоонозов (заболеваний, передающихся от животных к человеку), зооантропонозы, в том числе и лихорадка Ласса, имеют двойной механизм передачи:

первичное инфицирование (передача возбудителя от животных человеку) — в природных очагах заражение человека происходит при различных формах контакта с резервуаром инфекции — дикими грызунами — натальскими многососковыми крысами (Mastomys natalensis):
- через продукты питания или предметы домашнего обихода, контаминированные мочой и калом инфицированных животных. Мелкие частицы экскретов могут попадать в питьевую воду, на поверхность пищи, кухонную утварь, одежду и другие предметы, с которыми человек регулярно контактирует;
- при непосредственном контакте с крысами — при их разделке, приготовлении пищи из мяса или уборке помещений, где обитают грызуны;
вторичное распространение (передача от человека человеку) — происходит при непосредственном контакте с биологическими жидкостями больного (кровью, мочой, калом, рвотными массами). Наиболее высокому риску заражения подвергается медицинский персонал, осуществляющий уход за пациентами без соблюдения строгих мер инфекционной безопасности.

Пик заболеваемости приходится на сухой сезон (декабрь–апрель), что обусловлено особенностями поведения грызунов Mastomys natalensis, которые в засушливый период активно проникают в человеческие жилища в поисках пищи и воды.

Этиология

Возбудитель инфекции — вирус геморрагической лихорадки Ласса (Lassa mammarenavirus). Согласно таксономической классификации, микроорганизм относится к семейству Arenaviridae, род Mammarenavirus.

Морфологические особенности:

вирус имеет сферическую форму;
диаметр 50–300 нм;
геном состоит из 2 сегментов одноцепочечной РНК с отрицательной полярностью — большого (L) и малого (S) сегментов. Малый сегмент кодирует нуклеопротеин (NP) и поверхностный гликопротеин (GP), который в процессе созревания расщепляется на 2 субъединицы — GP1 и GP2. Поверхностные гликопротеины играют ключевую роль в процессе адсорбции и проникновения вируса в клетки-мишени. Большой сегмент содержит гены РНК-зависимой РНК-полимеразы и цинк-связывающего протеина, выполняющие регуляторные функции;
в составе вириона определяются рибосомы клетки-хозяина, что придает зрелым частицам зернистый вид при электронной микроскопии. Такая особенность дала название всему семейству (arena — песок).

Вирус обладает относительно высокой устойчивостью во внешней среде, сохраняя жизнеспособность в высушенном состоянии при комнатной температуре в течение нескольких недель.

В результате генетического анализа изолятов Lassa mammarenavirus из различных географических регионов выделили 6 штаммов микроорганизмов, отличающихся по степени вирулентности и антигенным свойствам. Наиболее патогенными для человека являются штаммы, циркулирующие в Нигерии и Сьерра-Леоне.

Патогенез

Ключевые этапы патогенеза заболевания представлены в таблице.

Таблица. Патогенез лихорадки Ласса

Основные этапы	Особенности
Инфицирование	Заражение происходит при контакте с продуктами или предметами, загрязненными выделениями инфицированных грызунов. После связывания вирусного гликопротеинового комплекса с α-дистрогликаном (располагается в составе плазматической мембраны, где выполняет роль связывающего звена между внеклеточным матриксом и цитоскелетом) происходит проникновение вириона в клетку-мишень посредством эндоцитоза. Внутри эндосомы вирусная оболочка подвергается слиянию с мембраной, что обеспечивает выход рибонуклеопротеидного комплекса в цитоплазму.
Первичная репликация	После эндоцитоза вирус быстро реплицируется в макрофагах и дендритных клетках места входа. Процессы транскрипции и репликации генома происходит с участием вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. На этом этапе формируются мРНК, кодирующие вирусные белки, и новые копии генома. Синтезированные структурные белки и геномные РНК собираются в дочерние вирионы, которые покидают клетку путем почкования, формируя липидную оболочку из мембран хозяина.
Системная диссеминация, вирусемия	Вирус гематогенным и лимфогенным путями достигает системы мононуклеарных фагоцитов, расположенных в селезенке, печени, лимфатических узлах, эндотелии сосудов и паренхиматозных органов, где происходит вторичная репликация. На этом этапе возникает лихорадка, интоксикация, другие симптомы активного воспалительного процесса.
Механизмы уклонения от врожденного иммунитета	Особенность микроорганизма — способность подавлять активацию макрофагов и дендритических клеток, что сопровождается нарушением презентации антигенов и задержкой развития специфического иммунного ответа. Подавление активности вызывает нуклеокапсидный белок (NP), обладающий экзорибонуклеазной функцией: он разрушает двухцепочечные РНК-посредники, тем самым блокируя сигнальные пути RIG-I и MDA5, которые обычно активируют продукцию интерферонов I типа. Дополнительную роль в защите вируса от иммунной системы играет Z-белок. Он блокирует работу сигнального белка MAVS (Mitochondrial antiviral signaling protein), который в норме запускает противовирусный ответ. В результате происходит подавление клеточного звена иммунитета с развитием вторичного иммунодефицита. Основные проявления: лимфопения, снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров. Особенности гуморального иммунного — антитела появляются относительно поздно и не всегда обеспечивают эффективную нейтрализацию вируса.
Эндотелиальная дисфункция и синдром капиллярной утечки	Одно из ключевых клинико-патогенетических проявлений — поражение эндотелия микроциркуляторного русла в результате прямого цитопатического действия вируса на эндотелиоциты и опосредованного воздействия через провоспалительные цитокины и факторы активации коагуляции. Внутриклеточное поражение эндотелия сопровождается: нарушением барьерной функции (разрывом контактов между клетками, деградацией гликокаликса, повышением проницаемости); выходом плазмы и белка в интерстиций — клинически проявляется отеками, гиповолемией и тканевой гипоперфузией. У пациентов с тяжелым течением лихорадки Ласса часто выявляют маркеры эндотелиальной активации / повреждения и признаки дисфункции тромбоцитов.
Дисфункция системы гемостаза	Для заболевания характерна активация коагуляционного каскада, формирование микротромбов (локальное и системное), сопровождающиеся потреблением факторов свертывания и тромбоцитов — клиническая картина, близкая к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Одновременно при прогрессировании инфекционного процесса имеет место выраженное снижение количества тромбоцитов, их функциональная дисфункция, а также нарушение синтеза факторов свертывания в печени, что создает условия для выраженной кровоточивости. На коже и слизистых оболочках формируются петехии, экхимозы, возникают носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения, возможны внутричерепное и внутритканевое кровотечение вследствие сочетания коагулопатии и микроциркуляторных расстройств.
Провоспалительная активация (цитокиновый ответ) и последующая иммунная дисрегуляция	В ответ на активную репликацию возбудителей происходит выброс провоспалительных медиаторов (фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина (IL)-1β, IL-6, IL-8 и др.). Однако наряду с выраженной провоспалительной составляющей, отмечается подавление иммунной реакции (лимфопения, снижение функции T- / NK-клеток). У пациентов повышен риск одновременного иммунопатологического повреждения тканей и недостаточной элиминации вируса.
Патогенез поражения отдельных органов	Патологические изменения во внутренних органах: печень — Lassa mammarenavirus реплицируется в гепатоцитах и клетках Купфера. Прямое цитотоксическое действие вируса, а также механизмы, описанные выше, вызывают дистрофические изменения гепатоцитов, возникновение очагов некроза, повышение уровня трансаминаз, гипоальбуминемию и нарушение синтеза факторов свертывания. Печеночная дисфункция усугубляет коагулопатию и детоксикационные нарушения, обусловливает энцефалопатии при тяжелом течении; почки — микроциркуляторные нарушения, гипоперфузия, прямое инфекционное поражение тканей, системная воспалительная реакция вызывают тубулоинтерстициальные изменения, протеинурию, цилиндрурию и прогрессирование до острой почечной недостаточности (у ряда пациентов); легкие — на фоне интерстициального воспалительного процесса, альвеолярного отека и нарушений гемато-альвеолярного барьера развивается гипоксемия, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) в тяжелых случаях; сердце — м иокардит и нарушение микроциркуляции в миокарде вызывают снижение сократительной способности, аритмию, сердечную недостаточность; нервная система — вирусная инвазия при лихорадке Ласса и вторичное цитокиновое повреждение нервной ткани становятся причиной развития энцефалопатии, судорожного синдрома, очаговых неврологических расстройств. В тяжелых случаях отмечается менингеальная симптоматика, возможна кома; внутреннее ухо — механизмы развития сенсоневральной тугоухости комбинированные. Вирусная репликация в структурах внутреннего уха, иммунно-опосредованное повреждение (в экспериментальных моделях значительную роль играли CD4-клетки), воспаление, сосудистые нарушения вызывают необратимую дегенерацию сенсоневральных клеток.

Классификация

По степени тяжести клинических проявлений выделяют 4 формы заболевания:

легкая — незначительные проявления интоксикации, субфебрильная или умеренная лихорадка, отсутствие выраженных органных поражений. При этой форме лихорадка Ласса часто протекает под маской острой респираторной инфекции или малярии, создавая определенные трудности при установлении диагноза;
среднетяжелая — более выраженный интоксикационный синдром, повышение температуры тела до фебрильных показателей, признаки поражения отдельных органов и систем;
тяжелая — полиорганные нарушения с формированием недостаточности ≥2 систем организма. У пациентов развиваются выраженные гемодинамические расстройства, дыхательная недостаточность, нарушения сознания;
очень тяжелая — шоковое состояние, кома, высокая вероятность летального исхода.

По характеру течения:

острое — быстрое развитие клинических симптомов и их разрешение в течение 2–3 нед от начала заболевания;
затяжное — волнообразное течение с периодами улучшения и обострения, общая продолжительность может достигать 4–6 нед.

Дополнительный классификационный критерий — наличие осложнений:

неосложненная форма — протекает без развития специфических осложнений и имеет относительно благоприятный прогноз;
осложненная форма — энцефалит, миокардит, острая почечная недостаточность и другие осложнения значительно ухудшают прогноз заболевания.

Клинические проявления

Течение лихорадки Ласса варьирует от легких форм с минимальными клиническими проявлениями до крайне тяжелых случаев болезни с быстрым развитием полиорганной недостаточности.

Инкубационный период

Инкубационный период при лихорадке Ласса, как правило, составляет 6–21 дней (чаще около 1–2 нед). Пациент субъективно чувствует себя здоровым. Объективные симптомы также отсутствуют. Иногда в конце инкубационного периода могут появляться неспецифические симптомы (легкая слабость, недомогание, субфебрильная температура тела), но это не считается типичной клинической картиной, а скорее переходом к развернутой стадии заболевания.

Ранние клинические проявления

Дебют заболевания характеризуется развитием неспецифического общетоксического синдрома, который клинически проявляется:

постепенным повышением температуры тела до субфебрильных показателей с последующим нарастанием до 39–40 °С в течение первых 2–3 дней болезни;
ознобом;
профузным потоотделением;
выраженной астенией.

Типичные жалобы при лихорадке Ласса:

постоянная значительно выраженная головная боль диффузного характера, локализующаяся преимущественно в лобно-теменной области, которая плохо купируется традиционными анальгетиками;
боль в мышцах спины, особенно в поясничной области, а также в крупных мышцах конечностей;
боль в горле, выраженность которой увеличивается при глотании, часто сопровождается ощущением першения и сухости. При физикальном осмотре выявляется гиперемия и отечность слизистой оболочки глотки, увеличение миндалин, иногда с наличием фибринозных налетов.

Желудочно-кишечные проявления

По мере прогрессирования заболевания развивается выраженный диспепсический синдром — один из ведущих клинических признаков лихорадки Ласса:

т ошнота — носит постоянный характер, степень ее тяжести повышается при попытке приема пищи или жидкости;
рвота — часто многократная, не приносящая облегчения состояния, вызывает быструю дегидратацию организма;
диарея — профузная водянистая с частотой до 10–15 раз в сутки. В стуле содержатся примеси слизи, а при тяжелом течении заболевания — прожилки крови. Объем потери жидкости при диарее достигает 3–5 л в сутки, что создает угрозу развития гиповолемического шока.

Абдоминальный болевой синдром проявляется болью различной степени тяжести в эпигастральной области, правом подреберье и околопупочной зоне. Боль постоянная, ноющая, ее выраженность увеличивается при пальпации живота. У части пациентов развивается картина острого живота с симптомами раздражения брюшины, что предусматривает проведение дифференциальной диагностики с острой хирургической патологией.

Респираторные нарушения

Патологический процесс затрагивает как верхние, так и нижние дыхательные пути:

на ранних стадиях заболевания у больных развиваются приступы непродуктивного кашля, который постепенно становится продуктивным с выделением скудной мокроты. Выраженность кашля увеличивается в ночное время суток;
одышка — первоначально носит смешанный характер, связана как с поражением легочной паренхимы, так и развитием метаболического ацидоза. По мере прогрессирования инфекции одышка прогрессирует и может достигать степени выраженной дыхательной недостаточности с вовлечением вспомогательной мускулатуры в акт дыхания;
боль в грудной клетке — локализуется преимущественно в нижних отделах, выраженность увеличивается при глубоком дыхании и кашле. При физикальном исследовании выявляется притупление перкуторного звука в нижних отделах легких, ослабление везикулярного дыхания, возникновение влажных мелкопузырчатых хрипов. У части пациентов развивается плевральный выпот, который является неблагоприятным прогностическим признаком;
поражения верхних дыхательных путей проявляются:
- ринитом с заложенностью носа и серозным отделяемым;
- ларингитом с осиплостью голоса и болью при фонации;
- в тяжелых случаях — отеком гортани с явлениями стеноза.

Сердечно-сосудистые нарушения

У пациентов с геморрагической лихорадкой Ласса часто фиксируется поражение миокарда, нарушение проводимости и гемодинамические расстройства:

тахикардия — развивается уже в ранние сроки заболевания и первоначально является компенсаторной реакцией в ответ на лихорадку и дегидратацию;
артериальная гипотензия — является следствием дегидратации, вазодилатации, снижения сократительной способности миокарда и синдрома капиллярной утечки. Систолическое артериальное давление снижается до 80–90 мм рт.ст., диастолическое — до 50–60 мм рт.ст.;
сердечно-сосудистая недостаточность — характеризуется формированием периферических отеков, увеличением размера печени, набуханием шейных вен. При эхокардиографическом исследовании выявляется снижение фракции выброса левого желудочка, дилатация полостей сердца, нарушения локальной сократимости миокарда;
шоковое состояние — развивается у пациентов с тяжелым течением заболевания при сочетании кардиогенного, гиповолемического и распределительного компонентов. Клинические признаки шока: выраженная артериальная гипотензия, тахикардия, нарушения микроциркуляции с развитием мраморности кожных покровов, снижение диуреза, нарушение сознания.

При электрокардиографическом (ЭКГ) исследовании выявляются признаки диффузного поражения миокарда:

снижение вольтажа комплексов QRS;
изменения сегмента ST в виде депрессии или элевации;
инверсия зубца T в различных отведениях;
у части пациентов регистрируют различные нарушения ритма и проводимости — экстрасистолию, фибрилляцию предсердий, атриовентрикулярные блокады различной степени.

Неврологические нарушения

Неврологические симптомы при лихорадке Ласса отличаются значительным разнообразием — от легких когнитивных нарушений до тяжелого энцефалита с развитием комы:

на ранних стадиях заболевания пациенты жалуются на выраженную головную боль, которая локализуется преимущественно в лобно-теменной области и носит постоянный пульсирующий характер;
головокружение появляется у 70–80% больных и часто сопровождается тошнотой, рвотой, нарушением координации движений;
общая слабость и астения достигают значительной выраженности, пациенты становятся адинамичными, отмечается снижение концентрации внимания и нарушение кратковременной памяти;
по мере прогрессирования патологии развиваются нарушения сознания (от легкой сомноленции до глубокой комы). У пациентов отмечается дезориентация в месте и времени, нарушение критики к своему состоянию;
делириозное состояние характеризуется психомоторным возбуждением, галлюцинациями и бредовыми идеями;
судорожный синдром — генерализованные тонико-клонические судороги, парциальные приступы. Судороги вызваны гипертермией, гипонатриемией или непосредственным поражением мозговой ткани вирусом;
очаговая неврологическая симптоматика — гемипарезы, афазия, дисфагия, нарушения черепно-мозговой иннервации. Поражение черепных нервов проявляется птозом, диплопией, анизокорией, снижением остроты зрения и слуха;
менингеальный синдром с ригидностью затылочных мышц и положительными симптомами Кернига и Брудзинского развивается при вовлечении в процесс мозговых оболочек.

Геморрагический синдром

Геморрагические проявления развиваются вследствие сочетанного поражения сосудистой стенки, тромбоцитопении и коагулопатии потребления.

Начальные проявления:

петехиальная сыпь на коже туловища, конечностей и слизистых оболочек. Петехии имеют симметричный характер, не исчезают при надавливании и часто сопровождаются экхимозами различного размера;
на фоне сыпи нередко отмечается выраженный зуд и жжение кожи;
кровоточивость слизистых оболочек проявляется носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, гематурией, у женщин – меноррагиями или метроррагиями;
характерный признак — кровоточивость из мест инъекций и катетеризации вен.

При тяжелом течении развивается желудочно-кишечное кровотечение. Симптомы:

рвота «кофейной гущей»;
меленообразный стул;
профузное кровотечение сопровождается выраженной анемизацией пациента.

Кровоизлияния во внутренние органы (легкие, головной мозг и др.) являются жизнеугрожающими состояниями, при которых показана экстренная медицинская помощь.

Гепаторенальные нарушения

Поражения печени и почек при лихорадке Ласса определяют тяжесть течения заболевания.

На ранних стадиях отмечается увеличение печени, которое сопровождается тупой болью в правом подреберье и умеренной чувствительностью при пальпации. Биохимически фиксируется повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, снижение уровня альбумина. В тяжелых случаях развивается острая печеночная недостаточность с клинической картиной желтухи, нарушением свертываемости крови и энцефалопатией.

Со стороны почек развиваются признаки тубулоинтерстициального поражения:

умеренная протеинурия;
цилиндрурия;
повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови.

Клинически поражение мочевыделительной системы проявляется олигурией, периферическими отеками, прогрессирующим нарушением водно-электролитного баланса. В ряде случаев развивается острая почечная недостаточность, предполагающая проведение заместительной терапии.

Кожные проявления

Дерматологические симптомы являются результатом токсико-аллергических и сосудистых нарушений. В ранние сроки патологии фиксируется гиперемия кожи лица и шеи, выраженность которых увеличивается на фоне лихорадки. По мере прогрессирования болезни развиваются петехиальные и экхимотические элементы, преимущественно на туловище и конечностях. Сыпь имеет тенденцию к слиянию, сопровождается зудом и ощущением жжения. При тяжелых формах заболевания возможны некротические изменения кожи и слизистых оболочек, что отражает выраженную эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляторные расстройства.

Поздние клинические проявления

На поздних стадиях лихорадки Ласса возможны стойкие неврологические и сенсорные нарушения. Наиболее характерным является снижение слуха, которое обычно развивается на 2–3 неделю болезни, иногда после острого периода, когда снижается температура и уменьшается выраженность основных симптомов. Снижение слуха может быть одно- или двухсторонним, часто имеет стойкий характер, нередко переходит в необратимую глухоту. Также описаны случаи длительной астенизации, когнитивных нарушений, рецидивирующей головной боли и эмоциональной лабильности, что существенно снижает качество жизни выживших пациентов.

Особенности течения заболевания в отдельных группах пациентов

Лихорадка Ласса у беременных протекает особенно тяжело и часто осложняется самопроизвольным абортом или преждевременными родами. Летальность среди беременных значительно выше, чем в общей популяции, особенно в случаях инфицирования в III триместр беременности.

Клинические проявления заболевания у детей несколько отличаются от таковых у взрослых. Характерным является более быстрое развитие дегидратации и электролитных нарушений вследствие диарейного синдрома. У детей раннего возраста болезнь часто протекает под маской сепсиса или менингоэнцефалита.

Диагностика

В клинической диагностике лихорадки Ласса учитывают анамнестические данные и характерные симптомы заболевания:

пребывание пациента в эндемичных регионах Западной Африки в течение последних 3 нед, контакт с грызунами рода Mastomys или больными;
инкубационный период длительностью 6–21 сут, в среднем 10–12 дней;
начальные симптомы неспецифические: лихорадка до 38–40 °C, головная боль, миалгия и общая слабость, боль в горле (экссудативный фарингит);
геморрагический синдром различной степени тяжести;
неврологическая симптоматика, поражение пищеварительного тракта, миокарда, органов дыхательной системы, печени, почек и др.;
у части пациентов — глухота, которая носит необратимый характер.

С помощью лабораторных анализов при подозрении на лихорадку Ласса возможно подтвердить диагноз:

полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) — золотой стандарт ранней диагностики инфекции. С помощью этого метода возможно выявить вирусную РНК в крови, моче, слюне и других биологических жидкостях уже в первые дни заболевания. Чувствительность метода составляет 95–98%, специфичность — 99%. Результат может быть получен в течение 2–4 ч при наличии соответствующего оборудования;
серологические методы диагностики — определение специфических антител класса IgM и IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА). IgM-антитела возникают на 7–10 день болезни и сохраняются до 3 мес. IgG-антитела формируются позднее, но обеспечивают долговременный иммунитет. Серологическая диагностика менее информативна в острый период заболевания, но полезна для ретроспективного анализа и эпидемиологических исследований;
экспресс-тесты — чувствительность составляет 65–85%, при положительном результате показано подтверждение более точными методами.

Неспецифические лабораторные изменения:

тромбоцитопения (<100•10³/мкл), лейкопения с лимфопенией, повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АлАТ / АсАТ)), креатинина и мочевины;
коагулограмма — удлинение протромбинового времени, снижение уровня фибриногена и повышение — продуктов деградации фибрина;
биохимические маркеры — повышение уровня лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы и С-реактивного белка;
в анализе мочи — протеинурия, гематурия и цилиндрурия, что свидетельствует о поражении почек.

Дифференциальная диагностика

Основные заболевания, которые необходимо исключить:

малярию — имеет схожую клиническую симптоматику на ранних стадиях. Однако для малярии характерна периодичность лихорадочных приступов, наличие паразитов в мазке крови и отсутствие геморрагического синдрома в типичных случаях;
брюшной тиф — проявляется лихорадкой и интоксикационным синдромом, но отличается розеолезной сыпью, гепатоспленомегалией и положительными серологическими реакциями;
из вирусных геморрагических лихорадок, в первую очередь, следует исключить лихорадку Эбола и желтую лихорадку. Лихорадка Эбола характеризуется более выраженным геморрагическим синдромом и высокой летальностью, желтая лихорадка проявляется желтухой и поражением печени;
менингококковая инфекция — отличается острым началом, менингеальной симптоматикой и характерной геморрагической сыпью.

Лечение

Основными направлениями лечения лихорадки Ласса являются патогенетическая коррекция нарушений гомеостаза, симптоматическая терапия осложнений и поддержание жизненно важных функций организма. Терапевтические мероприятия должны начинаться немедленно при подозрении на заболевание, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза. Все пациенты должны быть немедленно госпитализированы в специализированные отделения или инфекционные боксы с обеспечением режима строгой изоляции.

Этиотропная терапия

На сегодня специфических противовирусных средств, одобренных для терапии лихорадки Ласса, не существует. В прошлом в клинической практике применялся рибавирин, однако его эффективность в отношении снижения летальности и улучшения клинического исхода остается дискутабельной. Дополнительные трудности связаны с отсутствием четко определенных и стандартизированных схем приема, что ставит под сомнение целесообразность его применения в качестве базисного средства терапии.

Патогенетическая терапия

Инфузионная терапия является основой патогенетического лечения заболевания. Пациенты теряют значительное количество жидкости вследствие лихорадки, рвоты, диареи и повышенной сосудистой проницаемости. Объем инфузионной терапии рассчитывается индивидуально с учетом степени дегидратации, диуреза и показателей центрального венозного давления.

Стартовая инфузионная терапия включает сбалансированные кристаллоидные растворы (раствор Рингера) в объеме 30–40 мл/кг/сут. При выраженной гипоальбуминемии и снижении онкотического давления показано введение коллоидных растворов (альбумин 5–10%, гидроксиэтилкрахмал) в дозе 10–15 мл/кг/сут. Соотношение кристаллоидов и коллоидов должно составлять 3:1.

Коррекция электролитных нарушений проводится под контролем биохимических показателей крови:

гипонатриемия корректируется медленно во избежание развития осмотического демиелинизирующего синдрома. При уровне натрия <120 ммоль/л используется 3% раствор хлорида натрия со скоростью повышения не более 8–10 ммоль/л/сут;
гипокалиемия корректируется внутривенным введением калия хлорида в дозе 60–80 ммоль/сут под контролем ЭКГ и уровня калия в плазме крови.

Метаболический ацидоз корректируется введением натрия гидрокарбоната при pH <7,25 или дефиците буферных оснований >10 ммоль/л.

Гемостатическая терапия

При гиперкоагуляционной фазе ДВС-синдрома показано введение низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин 40 мг п/к 2 р/сут) или нефракционированного гепарина 5000–10 000 ЕД каждые 8–12 ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и уровня тромбоцитов.

В гипокоагуляционной фазе с выраженными кровотечениями проводят заместительную терапию факторами свертывания крови. Свежезамороженная плазма крови вводится в дозе 15–20 мл/кг массы тела при удлинении протромбинового времени более чем в 1,5 раза. Концентрат тромбоцитов показан при уровне тромбоцитов <20•10³/мкл или наличии выраженных геморрагических проявлений при уровне 20–50•10³/мкл.

Транексамовая кислота применяется при выраженном гиперфибринолизе в качестве антифибринолитического средства в дозе 10–15 мг/кг массы тела каждые 8 ч. Препарат следует применять с осторожностью в связи с риском тромботических осложнений.

Респираторная поддержка

Респираторная поддержка должна начинаться при первых признаках дыхательной недостаточности:

неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) — на ранних стадиях дыхательной недостаточности при сохранении сознания пациента и отсутствии показаний к интубации трахеи. Используют режимы CPAP (постоянное положительное давление) или BiPAP (двухуровневое положительное давление) с начальным положительным давлением выдоха 5–8 см вод.ст;
при прогрессировании дыхательной недостаточности, нарушении сознания или развитии шока показана интубация трахеи и перевод на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).

Поддержка сердечно-сосудистой системы

При артериальной гипотензии стартовая терапия включает адекватную волемическую нагрузку кристаллоидными растворами под контролем центрального венозного давления. При неэффективности инфузионной терапии показано назначение вазопрессоров. Вводят норэпиинефрин в дозе 0,1–3 мкг/кг/мин с титрацией до достижения среднего артериального давления 65–70 мм рт.ст. При сохранении артериальной гипотензии добавляют эпинефрин в дозе 0,1–1 мкг/кг/мин или вазопрессин в дозе 0,01–0,04 ЕД/мин.

При признаках кардиогенного шока (снижение сократимости миокарда, повышение давления заклинивания легочных капилляров) показан добутамин в дозе 2,5–15 мкг/кг/мин под контролем эхокардиографии и показателей гемодинамики.

Нутритивная поддержка

Энтеральное питание предпочтительнее парентерального и должно начинаться в первые 24–48 ч при отсутствии противопоказаний. Энергетическая потребность составляет 25–35 ккал/кг/сут, количества белка увеличивают до 1,5–2,0 г/кг/сут.

Осложнения

Осложнения лихорадки Ласса развиваются преимущественно в тяжелых случаях заболевания и определяют прогноз для жизни пациента:

геморрагический синдром — варьирует от петехиальной сыпи до массивных желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений. Особую опасность представляют маточные кровотечения у беременных;
острая почечная недостаточность — проявляется олигурией или анурией, повышением уровня креатинина и мочевины, электролитными нарушениями;
нейросенсорная тугоухость — потеря слуха может быть односторонней или двусторонней, различной степени тяжести — от легкой до полной глухоты;
менингоэнцефалит — в спинномозговой жидкости отмечается повышение уровня белка, плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов. Осложнение может вызывать стойкие неврологические нарушения в виде парезов, атаксии и когнитивных расстройств;
острый респираторный дистресс-синдром — рекомендована респираторная поддержка;
миокардит — проявляется снижением сократительной функции левого желудочка, нарушениями проводимости и аритмиями.

Профилактика лихорадки Ласса

Основные цели профилактики — предотвращение заражения человека вирусом Lassa mammarenavirus и ограничение распространения инфекции.

Ключевые направления неспецифической профилактики:

борьба с натальскими многососковыми крысами (Mastomys natalensis);
предупреждение контаминации вирусами продуктов питания и воды;
использование индивидуальных средств защиты при уборке помещений, где возможно наличие грызунов;
изоляция лиц с подозрением на инфекцию, немедленная госпитализация больных в инфекционные отделения;
проведение дезинфекционных мероприятий в очаге заражения растворами хлорсодержащих дезинфектантов в концентрации не менее 0,5% по активному хлору. Постельное белье, одежда и другие контаминированные предметы подлежат автоклавированию или сжиганию.

Вакцины от лихорадки Ласса находятся на стадии разработки и клинических исследований.

Прогноз

Общая летальность среди госпитализированных пациентов с лихорадкой Ласса достигает 15–25%, при этом показатели варьируют в различных возрастных группах:

у детей в возрасте младше 1 года — 80–90%;
в возрастной группе 1–14 лет — 10–15%;
у пациентов в возрасте 15–45 лет — 15–20%;
у лиц в возрасте старше 60 лет — 30–40%.

Среди неблагоприятных прогностических факторов, повышающих вероятность летального исхода, выделяют:

позднее обращение за медицинской помощью (после 7-го дня от развития симптомов болезни);
высокий уровень виремии (>10⁶ копий РНК/мл);
выраженный геморрагический синдром;
признаки полиорганной недостаточности и неврологические нарушения.

Долгосрочный прогноз у выздоровевших пациентов в целом благоприятный, однако возможно развитие стойких остаточных явлений (нейросенсорной тугоухости, когнитивных расстройств, нарушений координации движений, эпилептических припадков, периферических парезов и др.).