ЕЛІКВІС таблетки

Пфайзер Інк.

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

табл. в/плівк. обол. 2,5 мг блістер, № 20

табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер, № 60

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-06-27 р. № 437. Р.п. № UA/13699/01/01,від 2017-09-28 р. № 1191. Р.п. № UA/13699/01/02

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: apixaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг апіксабану;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Yellow (гіпромелоза 15 сР, лактоза, моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Код АТХ B01 AF (знаходиться на розгляді).

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, у яких мають місце один або більше факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік понад 75 років, гіпертонія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.

Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком випадків переведення з лікування або на лікування апіксабаном (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення нефракціонованого гепарину у малих дозах для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Дозування

Профілактика венозної тромбоемболії у разі: протезування колінного або кульшового суглоба

Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Першу дозу слід прийняти через 12–24 години після операції.

Обираючи час для першого введення препарату в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.

Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба

Рекомендована тривалість лікування становить 32–38 днів.

Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба

Рекомендована тривалість лікування становить 10–14 днів.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.

Зниження дози

Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома характеристиками з наступного переліку: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), — рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день.

Лікування слід проводити протягом тривалого періоду часу.

Пропуск прийому дози

Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день.

Заміна препаратів

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування Еліквісом

При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування Еліквісом слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування Еліквісом, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.

Переведення з лікування Еліквісом на лікування антагоністами вітаміну К

Переводячи пацієнтів з лікування Еліквісом на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменше протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому Еліквісу та антагоніста вітаміну К слід перед прийомом наступної дози Еліквісу проводити визначення міжнародного нормалізованого співвідношення. Продовжуйте комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не сягне рівнів ≥ 2,0.

Порушення функції нирок

У зв’язку з відсутністю досвіду клінічного застосування препарату для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл/хв або пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, призначати апіксабан таким пацієнтам не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Профілактика венозної тромбоемболії при планових операціях з метою заміни кульшового або колінного суглоба

Пацієнти із легкою або помірно тяжкою нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Обмежені клінічні дані щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) свідчать, що у пацієнтів цієї групи концентрація апіксабану в плазмі крові зростає. Таким чином, апіксабан для лікування таких пацієнтів слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

Пацієнти з легкою або помірно тяжкою нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) та віком ≥ 80 років або з масою тіла ≤60 кг слід призначати меншу дозу апіксабану, а саме 2,5 мг двічі на добу.

Пацієнти з ознаками тяжкого порушення функцій нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) також повинні приймати знижену дозу апіксабану, тобто 2,5 мг двічі на день.

Порушення функцій печінки

Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки (клас А або В за класифікацією Чайлд-П'ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 і більше рази) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Маса тіла

Профілактика венозної тромбоемболії: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Профілактика венозної тромбоемболії: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Безпечність та ефективність застосування Еліквісу дітям (до 18 років) не встановлена. Доступних даних про цей препарат немає.

Спосіб застосування

Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Побічні реакції

Безпечність апіксабану вивчали у 5924 пацієнтів, що брали участь у дослідженнях з профілактики венозної тромбоемболії, та у 11886 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. Тривалість середньої загальної експозиції становила 20 днів та 1,7 року відповідно.

У дослідженнях профілактики венозної тромбоемболії небажані явища виникали загалом у 11% пацієнтів, які отримували апіксабан у дозах 2,5 мг двічі на добу. Частими небажаними реакціями були анемія, кровотеча, синець та нудота.

У межах двох досліджень ІІІ фази, присвячених вивченню неклапанної фібриляції передсердь, небажані явища виникали відповідно у 24,4% (дослідження порівняння апіксабану та варфарину) та у 9,6% учасників (дослідження порівняння апіксабану та аспірину), що отримували апіксабан у дозах 5 або 2,5 мг двічі на добу.

Частими небажаними реакціями на апіксабан були носова кровотеча, синці, гематурія, гематома, крововилив у око та шлунково-кишкова кровотеча.

Сумарна частота виникнення небажаних реакцій на апіксабан, пов’язаних з кровотечами, становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану та варфарину і 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану та аспірину (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У таблиці 1 наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити, виходячи з наявної інформації) як для профілактики венозної тромбоемболії, так і для неклапанної фібриляції передсердь.

Таблиця 1

  Профілак-тика веноз-ної тромбо-емболії Неклапан-на фібри-ляція передсердь
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Анемія (у тому числі післяопераційна та геморагічна анемія, а також відповідні зміни лабораторних показників) Часто
Тромбоцитопенія (включаючи зниження кількості тромбоцитів) Нечасто
Розлади імунітету
Гіперчутливість (включаючи шкірні висипання, анафілактичні реакції та алергічний набряк) Нечасто
Гіперчутливість Рідко
Розлади з боку нервової системи
Крововилив у мозок, інші внутрішньочерепні або внутрішньоспинальні кровотечі (включаючи субдуральні гематоми, субарахноїдальні крововиливи та гематому спинного мозку) Нечасто
Розлади з боку органів зору
Крововилив у око (включаючи кон’юнктивальну геморагію) Часто
Окулярний крововилив (включаючи кон’юнктивальний крововилив) Рідко
Розлади з боку судинної системи
Кровотеча (включаючи гематоми, а також кровотечу із піхви або уретри). Часто
Інші кровотечі, гематома Часто
Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур) Нечасто
Внутрішньочеревна кровотеча Нечасто
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння
Кровотеча з носа Нечасто Часто
Кровохаркання Рідко
Кровотечі з дихальних шляхів (включаючи альвеолярну легеневу кровотечу, кровотечі з гортані та глотки) Рідко
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота Часто
Шлунково-кишкова кровотеча (включаючи мелену та блювання кров’ю), кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен Часто
Гемороїдальні кровотечі, гематохезія, кровотечі з ротової порожнини Нечасто
Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен Рідко
Кровотеча у заочеревинний простір Рідко
Розлади з боку гепатобіліарної системи
Підвищення рівнів трансаміназ (включаючи підвищення аланін-амінотрансферази та відхилення рівнів аспартат-амінотрансферази), підвищення рівнів аспартат-амінотрансферази, гамма-глутамілтрансферази, відхилення у результатах печінкових проб, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові Нечасто
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Крововилив у м’язи Рідко
Розлади нирок та сечовидільної системи
Гематурія Часто
Гематурія (включаючи відповідні зміни лабораторних показників) Нечасто
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту Нечасто
Розлади загального характеру та реакції у місці введення препарату
Кровотеча з місця введення препарату Нечасто
Лабораторні дослідження
Позитивний результат тесту на приховану кров Нечасто
Травми, отруєння та ускладнення процедур
Забиття Часто Часто
Травматична кровотеча, кровотеча після проведення медичної процедури, кровотеча з місця хірургічного розрізу Нечасто
Кровотеча після медичної процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча Нечасто

Як і у випадку з будь-якими антикоагулянтами, застосування препарату Еліквіс може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації та вираженості або масштабів кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Передозування

Відомого антидоту до препарату Еліквіс не існує. Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу або переливання свіжої замороженої плазми.

У контрольованих клінічних дослідженнях пероральне застосоування апіксабану здоровим учасникам в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг один раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ.

У здорових осіб застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на Cmax препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години, відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.

Якщо кровотечу, що становить небезпеку для життя, неможливо зупинити за допомогою описаних вище заходів, можна розглянути варіант введення рекомбінантного фактора VIIа. Однак досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування апіксабану у вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності.

Період годування груддю. На сьогоднішній день невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. У щурів було виявлено високе співвідношення концентрацій апіксабану у молоці та плазмі крові (Cmax близько 8, AUC близько 30), що, можливо, пояснюється активним транспортом препарату у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят.

Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.

Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям до 18 років не встановлена. Доступних даних про цей препарат немає.

Особливості застосування

Ризик кровотечі

Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, пацієнти, які приймають Еліквіс, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування препарату Еліквіс слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад передозування та невідкладне оперативне втручання), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®.

Взаємодії з іншими лікарськими препаратами, що впливають на згортання крові

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування Еліквісу одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту.

Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з Еліквісом слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, — з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні паралельне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%).

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів групи високого ризику, після перенесеного гострого коронарного синдрому, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) — 5,13% на рік порівняно з групою плацебо для якої цей ризик становив 2,04% на рік.

Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту

Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури

Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур, що супроводжуються помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.

Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур, що супроводжуються незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.

Слід відновити лікування апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та були вжиті належні заходи для забезпечення гемостазу.

Тимчасове припинення лікування препаратом

Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування Еліквісом необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.

Спінальна/епідуральна анестезія або пункція

При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують лікування антитромбоцитарними препаратами з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого або остаточного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збільшуватись через використання постійних катетерів у післяопераційному періоді або супутнього застосування лікарських препаратів, які впливають на процеси згортання крові. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер необхідно видалити щонайменше за 5 годин до прийому першої дози препарату Еліквіс. Також ризик може збільшуватись внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної або спинномозкової пункції. Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являються ознаки неврологічних порушень, обов’язково слід невідкладно провести діагностику та лікування. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь та ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з постійними підоболонковими або епідуральними катетерами відсутній. За потреби такого застосування препарату слід, виходячи з даних фармакокінетики, витримати інтервал між введенням апіксабану та видаленням катетера у 20–30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу апіксабану можна вводити не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і у випадку з усіма новими антикоагулянтними препаратами, досвід застосування апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому застосування апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою потребує особливої обережності.

Порушення функції нирок

У зв’язку з відсутністю досвіду клінічного застосування препарату для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл/хв або пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, призначати апіксабан таким пацієнтам не рекомендовано (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Профілактика венозної тромбоемболії при планових операціях з метою заміни кульшового або колінного суглоба

Пацієнти із легкою або помірною нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Обмежені клінічні дані щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) свідчать, що у пацієнтів цієї групи концентрація апіксабану в плазмі крові зростає. Таким чином, слід з обережністю застосовувати апіксабан (у монотерапії чи у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) для лікування таких пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

Пацієнти із легкою або помірною нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) та віком ≥ 80 років або з масою тіла ≤ 60 кг слід призначати меншу дозу апіксабану, а саме 2,5 мг двічі на добу. Пацієнти з ознаками тяжкого порушення функцій нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) також повинні приймати знижену дозу апіксабану, тобто 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Застосування препарату Еліквіс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику виникнення кровотечі.

Порушення функцій печінки

Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки (клас А або В за Чайлдом-П'ю) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують ВМН у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за ВМН в 1,5 або більше разів не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-гп)

Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та Р-гп — такими як азольні антибіотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські препарати можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (наприклад тяжке порушення функцій нирок).

Взаємодії з препаратами, які одночасно виступають індукторами CYP3A4 та P-гп

Одночасне застосування препарату Еліквіс та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-гп (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препарати звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів одночасно CYP3A4 та Р-глікопротеїну знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану у монотерапії. Препарати, які виступають індукторами одночасно CYP3A4 та P-гп, слід з обережністю комбінувати з препаратом Еліквіс (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічне лікування перелому стегна

Клінічні дослідження ефективності та безпечності застосування апіксабану пацієнтам, які проходять хірургічне лікування перелому стегна, не проводили. Таким чином, застосування препарату таким пацієнтам не рекомендоване.

Лабораторні показники

Результати аналізів згортання крові (наприклад ПЧ, МНС та аЧТЧ) змінюються так, як можна очікувати, виходячи з механізму дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інформація про допомiжнi речовини

Еліквіс містить лактозу. Цей лікарський препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, саамською недостатністю лактози або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P-гп

Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг один раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-гп, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану.

Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-гп такими як азольні антибіотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).

Очікується, що активні речовини, які не розглядаються як потужні інгібітори CYP3A4 та/або P-gp (наприклад дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, квінідин), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг один раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-гп призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-гп, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному призначенні з мало потужними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-гп.

Індуктори CYP3A4 та P-гп

Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-гп) призводило до зниження середніх AUC та Cmax апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-гп (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами, однак для супутньої терапії потужні індуктори CYP3A4 та P-гп необхідно призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗП

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався кумулятивний ефект активності анти-Ха фактору.

При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг один раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.

Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (протромбіновий час, міжнародне нормалізоване співвідношення та активований частковий тромбопластиновий час) узгоджувалось з ефектами апіксабану у монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-гп, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефект напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. У окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з НПЗП (у тому числі з ацетилсаліциловою кислотою), оскільки ці лікарські препарати зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з гострим коронарним синдромом спостерігалося значне підвищення ризику кровотечі при застосуванні комбінації трьох препаратів: апіксабану, ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасно з препаратом Еліквіс не рекомендовано призначати препарати, застосування яких пов’язують із серйозними кровотечами, а саме: тромболітичні препарати, антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тієнопіридини (наприклад клопідогрель), дипіридамол, декстран, сульфінпіразон.

Інші супутні препарати

При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не були виявлені. Комбіноване введення 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не чинило клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських препаратів одночасно середні значення AUC та Cmax апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням у монотерапії. Комбіноване введення 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або Cmax апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати

Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-гп.

Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин. Комбіноване введення апіксабану (20 мг один раз на добу) та дигоксину, який виступає субстратом Р-гп (0,25 мг один раз на добу), не змінювало AUC або Cmax дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений Р-гп.

Напроксен. Комбіноване введення разових доз апіксабану (10 мг) та популярного НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або Cmax напроксену.

Атенолол. Комбіноване введення разових доз апіксабану (10 мг) та популярного бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля

Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Апіксабан є потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активного сайту фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв'язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромба. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), МНС та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom heparin (результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апікабану у плазмі. Цей взаємозв’язок носить наближений до лінійного характер, і максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха носить лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану. Відтворюванність результатів при використанні методики аналізу Rotachrom лежить в межах прийнятного для використання у клінічній лабораторії. Зміни, залежні від дози та концентрації, які спостерігали після прийому апіксабану, є більш вираженими та менш варіабельними у випадках, коли активність щодо пригнічення фактора Ха порівнюють з результатами аналізів згортання крові.

У пацієнтів, яким застосовували апіксабан у дозуванні 2,5 мг двічі на день, з наступного дня після хірургічного втручання щодо видалення колінної чашечки або заміни кульшового суглоба, прогнозована рівноважна пікова та мінімальна активність щодо пригнічення фактора Ха при застосуванні апіксабану в режимі дозування 2,5 мг двічі на день становлять 1,3 МО/мл (5-й/95-й процентилі 0,67–2,4 МО/мл) та 0,84 МО/мл (5-й/95-й процентилі 0,37–1,8 МО/мл) відповідно, що свідчить про не більш ніж 1,6-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями пригнічення активності фактора Ха в межах інтервалу дозування.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь прогнозована рівноважна пікова та мінімальна активність щодо пригнічення фактора Ха при застосуванні апіксабану в режимі дозування 5 мг двічі на день становлять 2,55 МО/мл (5-й/95-й процентилі 1,36–4,79 МО/мл) та 1,54 МО/мл (5-й/95-й процентилі 0,61–3,43 МО/мл) відповідно. У пацієнтів з фібриляцією передсердь, що відповідають критеріям зниження дози до 2,5 мг двічі на день, прогнозована рівноважна пікова та мінімальна активність щодо пригнічення фактора Ха становлять 1,84 МО/мл (5-й/95-й процентилі 1,02–3,29 МО/мл) та 1,18 МО/мл (5-й/95-й процентилі 0,51–2,42 МО/мл) відповідно.

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад передозування та невідкладне оперативне втручання), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®.

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика венозної тромбоемболії у разі протезування колінного або кульшового суглоба

Клінічну програму з дослідження апіксабану було розроблено з метою демонстрації ефективності та безпечності застосування апіксабану для профілактики венозної тромбоемболії у різних груп дорослих пацієнтів, яким проводять планову заміну кульшового або колінного суглоба. Загалом 8464 пацієнт пройшли рандомізацію у двох базових подвійних сліпих багатонаціональних дослідженнях для порівняння застосування 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (4236 пацієнтів) та еноксапарину 40 мг один раз на день (4228 пацієнтів). До загальної кількості входило 1262 пацієнти (з них 618 у групі лікування апіксабаном) вік ом 75 і більше років, 1004 пацієнти (з них 499 у групі лікування апіксабаном) з низькою масою тіла (≤ 60 кг), 1495 пацієнтів (з них 743 у групі лікування апіксабаном) з ІМТ ≥ 33 кг/м2 та 415 пацієнтів (з них 203 у групі лікування апіксабаном) з порушеннями функцій нирок помірної тяжкості.

У дослідженні ADVANCE-3 брало участь 5407 пацієнтів, яким проводили планову заміну кульшового суглоба, а у дослідженні ADVANCE-2 брало участь 3057 пацієнтів, яким проводили планову заміну колінного суглоба. Учасники отримували або 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (перорально 2 р.д.) або 40 мг еноксапарину один раз на день підшкірно (підшкірно 1 р.д.). Першу дозу апіксабану вводили через 12–24 години після операції, у той час як еноксапарин починали вводити за 9–15 годин до початку операції. Обидва препарати (апіксабан та еноксапарин) у дослідженні ADVANCE-3 давали пацієнтам протягом 32–38 днів, а у дослідженні ADVANCE-2 — протягом 10–14 днів.

За даними анамнезу пацієнтів у популяції учасників досліджень ADVANCE-3 та ADVANCE-2 (8464 пацієнти) 46% пацієнтів страждали на гіпертензію, у 10% було виявлено гіперліпідемію, у 9% — діабет, а у 8% — атеросклероз коронарних судин.

Апіксабан забезпечує статистично достовірне зниження показників первинної кінцевої точки (об’єднана кінцева точка усіх випадків венозного тромбозу та загальної смертності) та показників кінцевої точки «Значущі випадки венозного тромбозу» (об’єднана кінцева точка для показників проксимального тромбозу глибоких вен, нелетальної емболії легень та смертельних випадків, пов’язаних з явищами венозного тромбозу) порівняно з еноксапарином у пацієнтів обох груп — планової заміни кульшового та колінного суглобів (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Результати визначення ефективності у базових дослідженнях фази III

Дослідження ADVANCE-3 (кульшовий) ADVANCE-2 (колінний)
Досліджуване лікування

Доза

Тривалість лікування

Апіксабан

2,5 мг п/о 2 р.д.

35 ± 3 дні

Еноксапарин

40 мг п/шк 1 р.д.

35 ± 3 дні

Значен-ня р Апіксабан

2,5 мг п/о 2 р.д.

12 ± 2 дні

Еноксапарин

40 мг п/шк 1 р.д.

12 ± 2 дні

Значен-ня р
Сумарна кількість явищ венозної тромбоемболії/ сумарна загальна смертність
Кількість явищ/учасників

Частота виникнення

27/1949

1,39%

74/1917

3,86%

<0,0001 147/976

15,06%

243/997

24,37%

<0,0001
Відносний ризик

95% ДІ

0,36

(0,22, 0,54)

0,62

(0,51, 0,74)

Значущі явища венозної тромбоемболії
Кількість явищ/учасників

Частота виникнення

10/2199 0,45% 25/2195 1,14% 0,0107 13/1195 1,09% 26/1199 2,17% 0,0373
Відносний ризик (%) 0,40 0,50
95% ДІ (0,15, 0,80) (0,26, 0,97)

У пацієнтів, які отримували лікування 2,5 мг апіксабану або 40 мг еноксапарину, спостерігали подібну частоту для таких кінцевих точок безпеки, як сильна кровотеча, об’єднана кінцева точка сильної та клінічно важливої несильної кровотечі (КВНК), а також кінцева точка усіх кровотеч (див. таблицю 3). Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання.

Таблиця 3. Результати розвитку кровотечі у базових дослідженнях фази III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2
  Апіксабан

2,5 мг п/о 2 р.д

35 ± 3 дні

Еноксапарин

40 мг п/шк 1 р.д.

35 ± 3 дні

Апіксабан

2,5 мг п/о 2 р.д.

12 ± 2 дні

Еноксапарин

40 мг п/шк 1 р.д.

12 ± 2 дні

Всі учасники, що отримували лікування n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Період лікування 1
Значні 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Летальні 0 0 0 0
Сильні + КВНК 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Загалом 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Післяопераційний період лікування 2
Значні 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Летальні 0 0 0 0
Сильні + КВНК 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Загалом 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання.

1 Включає явища, які виникали після введення першої дози еноксапарину (до початку операції).

2 Включає явища, які виникали після введення першої дози апіксабану (після операції).

У дослідженнях II та III фази за участю пацієнтів, яким проводили планові операції з метою заміни кульшового або колінного суглобів, загальна частота таких небажаних явищ, як кровотеча, анемія та відхилення показників рівнів трансаміназ (наприклад рівнів аланін-амінотрансферази) у пацієнтів з групи лікування апіксабаном була чисельно нижчою порівняно з групою лікування еноксапарином.

Серед пацієнтів, яким проводили операції з метою заміни колінного суглоба, у групі лікування апіксабаном протягом запланованого періоду лікування було зареєстровано 4 випадки емболії легень проти жодного випадку у групі лікування еноксапарином. Пояснення такому збільшенню кількості випадків виникнення емболії легень дати неможливо.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

Загалом у клінічній програмі, що включала дослідження ARISTOTLE (апіксабан у порівнянні з варфарином) та AVERROES (апіксабан у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою), було рандомізовано 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 було рандомізовано у групи лікування апіксабаном. Програма була розроблена таким чином, щоб показати ефективність та безпечність застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:

  • наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;
  • вік ≥75 років;
  • гіпертонія;
  • цукровий діабет;
  • симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE

У дослідженні ARISTOTLE загалом рандомізацію пройшов 18 201 пацієнт; учасників розподіляли між групами подвійного сліпого лікування апіксабаном (5 мг двічі на день або для деяких пацієнтів (4,7%) 2,5 мг двічі на день) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)), або варфарином (цільовий рівень міжнародного нормалізованого співвідношення у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 20 місяців.

Середній вік учасників становив 69,1 років, середній індекс CHADS2 — 2,1. У анамнезі 18,9% пацієнтів мали місце інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу з точки зору первинної кінцевої точки профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.

Таблиця 4. Результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні ARISTOTLE

  Апіксабан N=9120 n (%/рік) Варфарин N=9081 n (%/рік) Співвідношення ризиків (95% ДІ) Значен-ня р
Інсульт або системна емболія 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95) 0,0114
Ішемічний чи неуточнений інсульт 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Геморагічний інсульт 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)
Системна емболія 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)

У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу у відсотках в межах терапевтичного інтервалу (МНС 2–3) становила 66%.

Зниження частоти інсульту та системної емболії на фоні лікування апіксабаном (порівняно з лікуванням варфарином) спостерігалось серед різних рівнів центру часу терапевтичного інтервалу. В межах найвищого квартилю часу в межах терапевтичного інтервалу відповідно до центру співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 5). При більш ретельному контролі рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.

Таблиця 5. Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні ARISTOTLE

Апіксабан N = 9088 n (%/рік) Варфарин N = 9052 n (%/рік) Співвідношення ризиків (95% ДІ) Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Сильні* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) <0,0001
Летальні 10 (0,06) 37 (0,24)
Внутрішньочерепні 52 (0,33) 122 (0,80)
Сильні + КВНК 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) <0,0001
Усі випадки 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) <0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна смертність 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,0465
Інфаркт міокарду 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабану та 0,86% на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES

У дослідженні AVERROES загалом рандомізацію пройшло 5598 пацієнтів, для яких було визнано неможливість лікування антагоністами вітаміну К; ці учасники були розподілені у групи лікування апіксабаном (у дозі 5 мг двічі на день або, у деяких пацієнтів (6,4%), 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 років, середній індекс CHADS2 — 2,0. У анамнезі 13,6% пацієнтів мали місце інсульт або транзиторна ішемічна атака.

Зазвичай до причин неможливості лікування антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHADS2 = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,3%), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у випадках необхідності негайної зміни дозування (11,7%).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу з точки зору первинної кінцевої точки профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 6) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 6. Найважливіші результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES

Апіксабан N = 2807 n (%/рік) Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/рік) Співвідношен-ня ризиків (95% ДІ) Значен-ня р
Інсульт або системна емболія* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
Ішемічний чи неуточнений інсульт 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63)
Геморагічний інсульт 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88)
Системна емболія 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68)
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть від захворювання судин* 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,003
Інфаркт міокарда 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48)
Смерть від захворювання судин 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17)
Загальна смертність 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня (див. таблицю 7).

Таблиця 7. Випадки кровотечі у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES

Апіксабан

N = 2798

n (%/рік)

Ацетилсаліци-лова кислота

N = 2780

n (%/рік)

Співвіднош-ення ризиків (95% ДІ) Значен-ня р
Сильні 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716
Летальні, n 5 (0,16) 5 (0,16)  
Внутрішньочерепні, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Сильні + КВНК 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144
Усі випадки 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

Діти

Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відклало обов'язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс за участю пацієнтів, що належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку з венозною або артеріальною тромбоемболією (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Поглинання

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (Cmax) препарату досягається через 3–4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або Cmax апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерно поглинання, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу (Vss) становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними ділянками біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов'язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-гп та білка резистентності раку молочної залози.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну, було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легкими (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), помірними (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжкими (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушеннями функцій нирок концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Порушення функцій нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

Порушення функцій печінки

У дослідженні, де 8 учасників з легкими порушеннями функцій печінки (клас А за шкалою Чайлда-П'ю з індексом 5 (n=6) та 6 (n=2)) та 8 учасників з помірними порушеннями функцій печінки (клас В за шкалою Чайлда- П'ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з 16 здоровими учасниками з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушень функцій печінки. Зміни у активності щодо пригнічення фактора Ха та міжнародному нормалізованому співвідношенні були співставними у здорових осіб та пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі порівняно з більш молодими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32%.

Стать

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% більше, ніж у чоловіків.

Етнічне походження та расова приналежність

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного серед пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла

Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65–85 кг), а для маси нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозвязок

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення активності фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками здорових осіб.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «893» з одного боку та «2 1/2» — з іншого.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка

Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

1. Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company / Брістол-Майєрс Сквібб Менюфекчуринг Компані

2. Bristol-Myers Squibb Company / Брістол-Майєрс Сквібб Компані

3. Bristol Myers Squibb S.r.l. / Брістол Майєрс Сквібб С.р.л.

Місцезнаходження

1. State Road #3, Km 77.5 Humacao, 00791, Puerto Rico, USA / Стейт Роуд №3, Км 77.5 Хумакао, 00791, Пуерто Ріко, США.

2. 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN 47620, USA / 4601 Хайвей 62 Іст, Маунт Вернон, Індіана 47620, США.

3. Loc. Fontana del Ceraso — 03012 Anagni (FR), Italy / Лок.Фонтана дель Керасо — 03012 Анагні (ФР), Італія.

Дата додавання: 10.09.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій

Ціни на ЕЛІКВІС таблетки в містах України

Вінниця 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Вінниця, вул. Антонова, 40А, тел.: +380432605106

Дніпро 1872.31 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1709.64 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Дніпропетровськ, пров. Крушельницької, 6А

Запоріжжя 1826.22 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1745.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Запоріжжя, шосе Оріховське, 10В, тел.: +380617698795

Івано-Франківск 1985.11 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Івано-Франківськ, вул. Гаркуши Іллі, 24, тел.: +380675604635

Київ 1891.93 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1648.45 грн./уп.
«СВК ФАРМ» Київ, вул. Драгоманова, 6/1, тел.: +380996562242

Львів 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Львів, вул. Удатного, 5, тел.: +380675680684

Миколаїв 1879.83 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1852.71 грн./уп.
«ТАБЛЕТОЧКА» Миколаїв, просп. Центральний, 63, тел.: +380512581628

Одеса 2093.8 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 2093.8 грн./уп.
«FARMACIA» Одеса, перехр. Пушкінська / Велика Арнаутська, 61/32, тел.: +380487222405

Полтава 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Полтава, вул. Дмітрієва Миколи, 6Д, тел.: +380532625085

Рівне 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Рівне, вул. Князя Володимира, 109Б, тел.: +380362420455

Тернопіль 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Тернопіль, вул. Текстильна, 28Ч, тел.: +380352561257

Харків 1913.22 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1745.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Харків, вул. Сумська, 73, тел.: +380577140411

Херсон 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Херсон, вул. Привокзальна, 1, тел.: +380552701250

Черкаси 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черкаси, вул. Дашковича Остафія, 19, тел.: +380472590164

Чернівці 1906.95 грн./уп.

ЕЛІКВІС табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер № 60, Pfizer Inc. ..... 1906.95 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Чернівці, вул. Головна, 200, тел.: +380372931378