Пухирчатка звичайна

Визначення

Пухирчатка (вульгарна) звичайна (Pemphigus vulgaris) — це аутоімунне захворювання, при якому на шкірі та слизових оболонках (СО) формуються болісні пухирі (бульбашки). Основний механізм захворювання полягає в акантолізі — процесі руйнування зв’язків між клітинами епідермісу, що призводить до розвитку пухирців.

Слово «пухирчатка» походить від грецького слова «pemphix», яке означає «пухирці». Патологію було вперше описано в 1788 р. англійським лікарем Стефеном Діксоном (Stephen Dickson), який спостерігав пацієнта з пухирцем на язиці.

Захворюваність на пухирчатку звичайну становить 2,83:1 млн осіб. У євреїв-ашкеназі зареєстровано підвищену захворюваність на пухирчатку звичайну, причому в середньому початок хвороби припадає на вік 40–60 років. Крім того, найбільш високий ризик розвитку пухирчатки звичайної мають жителі Індії, країн Південно-Східної Європи та Близького Сходу (Ryan S.Q. et al., 2025).

Поширеність пухирчатки звичайної приблизно однакова у чоловіків та жінок. Однак, наприклад, у Тунісі захворювання діагностують у 4 рази частіше у жінок, ніж чоловіків.

У пацієнтів з пухирчаткою звичайною фіксується більш висока частота безсимптомних родичів першого ступеня спорідненості з циркулюючими антитілами імуноглобуліну G (IgG) проти пухирчатки звичайної порівняно з контрольними групами. Це свідчить про потенційну спадкову схильність до захворювання.

Пухирчатка звичайна також асоціюється з міастенією та виразковим колітом (Ingold C.J. et al., 2024).

Причини пухирчатки звичайної

Етіологія захворювання до кінця не з’ясована, проте встановлено, що його розвиток пов’язаний з аутоантитілами, спрямованими проти кадгеринів — молекул, які відіграють ключову роль клітинної адгезії. Це призводить до акантолізу та дисоціації кератиноцитів, що і є основним патогенетичним механізмом хвороби.

Пухирчатка звичайна має аутоімунну природу, і різні поліморфізми генів, пов’язані з імунною відповіддю, можуть підвищувати ризик розвитку захворювання. Найбільший вплив мають такі генетичні маркери:

• HLA (людський лейкоцитарний антиген) класу II — серотипи HLA-DR4 та HLA-DR6 мають сильну асоціацію з розвитком патології;
• транскрипційний фактор ST18 та інтерлейкіни 4, 6 і 10, які регулюють імунну відповідь;
• фактор некрозу пухлини α (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α) та трансформувальний фактор росту β (Tumor necrosis factor-beta — TGF-β) — молекули, залучені до запальних процесів та імунної відповіді (Ryan S.Q. et al., 2025).

Також існує зв’язок між сімейним анамнезом аутоімунних захворювань та підвищеною сприйнятливістю до розвитку пухирчатки звичайної.

Крім генетичної схильності, на розвиток та загострення пухирчатки звичайної можуть впливати різні фактори навколишнього середовища, такі як:

• фізичний та емоційний стрес — може призводити до імунної дисрегуляції, викликаючи захворювання;
• вірусні інфекції — можуть відігравати роль в активації аутоімунних процесів;
• лікарські засоби — пеніциламін і каптоприл можуть зумовити розвиток лікарсько-індукованої пухирчатки звичайної. Така дія може відбуватися за допомогою впливу на зв’язування з молекулами, що беруть участь у клітинній адгезії, впливу на ферменти, які опосередковують агрегацію кератиноцитів, та стимуляції формування неоантигенів. Крім того, нестероїдні протизапальні препарати, пеніцилін та цефалоспорини також пов’язують із лікарсько-індукованою пухирчаткою звичайною. Фенолвмісні препарати (наприклад рифампіцин, піритинол) викликають акантоліз з допомогою стимуляції вироблення прозапальних цитокінів. Нітіолові / нефенольні препарати (наприклад ніфедипін, дипірон) також можуть викликати пухирчастий висип;
• ультрафіолетове випромінювання та іонізуюча радіація можуть бути причиною імунної дисрегуляції, призводячи до загострення патології;
• пестициди та алергени;
• період вагітності — зміни в імунній системі в період вагітності можуть викликати розвиток пухирчатки звичайної у схильних жінок (Ingold C.J. et al., 2024).

Патофізіологія пухирчатки звичайної

Пухирчатка звичайна — це аутоімунне захворювання, основним патогенетичним механізмом якого є розвиток аутоантитіл проти молекул клітинної адгезії — десмоглеїнів і десмоколінів, що порушує нормальне функціонування десмосом і призводить до акантолізу — руйнування міжклітинних зв’язків в епідермісі.

Акантоліз розвивається внаслідок руйнування внутрішньоклітинних зв’язків між кератиноцитами під впливом аутоантитіл IgG, спрямованих проти міжклітинних молекул адгезії, зокрема десмоглеїнів. Десмоглеїни — це трансмембранні глікопротеїни, які відіграють ключову роль у підтримці клітинної адгезії через взаємодію з проміжними філаментами. Аутоантитіла, зв’язуючись із позаклітинними доменами цих молекул, порушують їх функцію, що призводить до втрати клітинної адгезії, розвитку пухирців та їх розриву, що називається ознакою Нікольського.

Згідно з результатами дослідження, у розвитку пухирчатки звичайної можуть відігравати роль індукція передачі сигналів та пригнічення функцій адгезивних молекул через стеричну перешкоду. Ці механізми можуть ініціювати поділ клітин та спричинити акантоліз.

Основними мішенями аутоантитіл при пухирчатці звичайній є десмоглеїн 1 (Dsg 1) і десмоглеїн 3 (Dsg 3). Ці молекули відіграють ключову роль в клітинній адгезії, а його руйнація зумовлює акантоліз. Десмоглеїни є частиною десмосом — клітинних структур, які забезпечують міцність сполук між клітинами. Зокрема, антитіла IgG, спрямовані проти позаклітинних доменів десмоглеїнів, порушують їхню здатність підтримувати клітинну адгезію, що призводить до втрати сполук між кератиноцитами та формування пухирців. Dsg 1 частіше асоціюється з ураженнями шкіри, у той час як Dsg 3 переважає в СО і глибших шарах шкіри.

Додатково у патогенезі пухирчатки звичайної запропонована гіпотеза виснаження десмоглеїнів, яка передбачає, що аутоантитіла не тільки зв’язуються з десмоглеїнами, а й формують перехресні зв’язки між собою. Це порушує нормальне функціонування десмосом і перешкоджає їхньому складанню, що також призводить до руйнування клітинної адгезії (Ryan S.Q. et al., 2025).

Симптоми пухирчатки звичайної

Пухирчатка звичайна часто проявляється пухирцями на шкірі та СО. У 80% випадків захворювання спочатку починається з ураження СО ротової порожнини.

Клінічні прояви пухирчатки звичайної:

• пухирці в ротовій порожнині — одна з перших ознак патології. Пухирці швидко лопаються, залишаючи болісні ерозії, які можуть значно ускладнити прийом їжі, що призводить до ризику недоїдання. Ці болісні виразки на СО можуть бути одними з найбільш дискомфортних проявів захворювання (Subadra K. et al., 2021);
• висип на шкірі розвивається у пацієнтів після формування перших пухирців у порожнині рота. Пухирці, ерозії або були можуть виникати як на еритематозній, так і на нормальній шкірі. При пухирчатці звичайній також відзначається ознака Нікольського — формування пухирців при незначному тиску на шкіру або її травмуванні. Висип на шкірі найчастіше розвивається на обличчі, тулубі, в пахвинній ділянці, на шкірі голови і в пахвових западинах. Пухирці можуть гоїтися без формування рубців, проте іноді фіксується зміна пігментації шкіри;
• ураження СО. Крім порожнини рота, при пухирчатці звичайній можуть уражатися інші СО, включно з кон’юнктивою, СО носа, гортані, глотки, стравоходу, а також статевих органів і ануса. У таких випадках діагностика захворювання утруднена, особливо при ураженні шийки матки, де результати мазка Папаніколау можуть бути сплутані з диспластичними змінами;
• при вегетативній формі пухирчатки звичайної ураження шкіри голови може призвести до алопеції. У поодиноких випадках при захворюванні уражаються і нігтьові пластини (Ingold C.J. et al., 2024).

Діагностика пухирчатки звичайної

Діагностика пухирчатки звичайної ґрунтується на поєднанні клінічних, гістопатологічних та лабораторних методів дослідження.

Гістопатологічні дослідження:

• біопсія шкіри — найбільш інформативним методом є біопсія ураженої шкіри, забарвлена гематоксиліном та еозином. Це дозволяє виявити характерні зміни — акантоліз;
• мазок (проба) Тцанка.

За допомогою прямої імунофлуоресценції можна виявити аутоантитіла IgG, спрямовані проти десмоглеїнів (Dsg 1 і Dsg 3), в епідермісі. При пухирчатці звичайній фіксується сітчастий або дротяний малюнок IgG на рівні міжклітинних сполук епідермісу.

Серологічні дослідження:

• імуноферментний аналіз (тестування ELISA) — за допомогою цього тесту можна виявити наявність IgG у плазмі крові проти Dsg 1, Dsg 3 або обох;
• непряма імунофлуоресценція.

Додаткові дослідження:

• загальний аналіз крові та біохімічний аналіз крові;
• аналіз сечі;
• визначення антинуклеарних антитіл — для виключення інших аутоімунних захворювань, які можуть мати схожі прояви;
• сканування густини кісткової тканини. Аналіз рекомендований пацієнтам, які отримують тривалу терапію системними глюкокортикостероїдами.

Для моніторингу захворювання та оцінки ступеня тяжкості захворювання використовують спеціальні шкали:

• індекс площі ураження при пухирчатці (Pemphigus Disease Area Index — PDAI) — для оцінки ступеня залучення шкіри та СО у патологічний процес;
• шкалу інтенсивності аутоімунних бульозних захворювань шкіри (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score — ABSIS). За допомогою цієї шкали можна оцінити клінічну активність захворювання, а також оцінити ступінь впливу пухирчатки звичайної на якість життя пацієнта (Ingold C.J. et al., 2024).

Диференційна діагностика пухирчатки звичайної

Диференційну діагностику пухирчатки звичайної необхідно проводити з афтозним стоматитом, бульозною пухирчаткою, мультиформною еритемою, червоним плоским лишаєм, бульозною формою системного червоного вовчаку, паранеопластіческой пухирчаткою, листоподібною пухирчаткою і IgA-пухирчаткою (таблиця) (Ryan S.Q. et al., 2025).

Лікування пухирчатки звичайної

Лікування першої лінії

При легкій формі патології лікування зазвичай починається із системних кортикостероїдів. Для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися кілька тижнів. Доза визначається індивідуально та її коригують залежно від клінічної динаміки. У більшості випадків лікування починають із дози 1 мг/кг маси тіла на добу в еквіваленті преднізолону. У легших випадках доза кортикостероїду становить 0,5–1 мг/кг маси тіла на добу. Якщо пухирці продовжують розвиватися, дозу можна підвищувати на 50–100% кожні 7 днів. Якщо дози >1 мг/кг маси тіла на добу необхідні для контролю захворювання, можна розглянути внутрішньовенну пульс-терапію кортикостероїдів.

Згідно з результатами дослідження, при прийомі глюкокортикостероїдів у дозі 120–150 мг/кг маси тіла на добу ремісія наставала в середньому через 20 днів, тоді як при дозі 45–60 мг/кг маси тіла на добу ремісію фіксували через 24 дні. Однак не було виявлено відмінностей у частоті рецидивів або ускладнень між групами пацієнтів, які отримували різні дози протягом 5-річного спостереження (Ryan S.Q. et al., 2025).

Під час терапії кортикостероїдами пацієнтам може знадобитися моніторинг побічних ефектів, таких як остеопороз, підвищення артеріального тиску та порушення обміну речовин.

Дозу кортикостероїдів слід знижувати поступово на основі клінічної відповіді хворого, яка проявляється у відсутності нових вогнищ ураження та зниження титрів непрямих антитіл. За відсутності ефекту протягом 2–8 тиж після початку терапії можна розглянути призначення стероїдозберігальних препаратів.

При середньому та тяжкому ступені захворювання призначають моноклональні антитіла проти CD20 (ритуксимаб та офатумумаб) в комбінації з кортикостероїдами:

• ритуксимаб — це моноклональне антитіло, яке спрямоване на CD20 на поверхні В-лімфоцитів, блокуючи їх дозрівання в плазматичні клітини, які виробляють аутоантитіла. Ритуксимаб вводиться внутрішньовенно (2 внутрішньовенні інфузії по 1000 мг з інтервалом 2 тиж) і зазвичай ефект відзначається протягом 3 міс. Найчастіші побічні ефекти включають реакції, пов’язані з інфузією, — нудоту, блювання, головний біль та гарячку. Ці симптоми часто фіксуються на початку терапії та можуть бути куповані симптоматичним лікуванням. Одним із рідкісних та небезпечних побічних ефектів ритуксимабу є прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), що пов’язано з пригніченням імунної системи. ПМЛ — це вірусне захворювання головного мозку, яке може бути летальним;
• офатумумаб — аналог ритуксимабу, має подібні механізми впливу і побічні ефекти. Препарат призначають, коли ритуксимаб неефективний або спричиняє неприйнятні побічні ефекти.

Лікування другої лінії

Коли терапія першої лінії не приносить достатнього ефекту або викликає неприйнятні побічні ефекти, призначають стероїдозберігальні імуносупресанти:

• азатіоприн — інгібує синтез пуринів, необхідних для росту та розмноження клітин, у тому числі імунних. Азатіоприн зазвичай призначають у дозі 2,5 мг/кг маси тіла на добу. Препарат можна приймати як перорально, так і внутрішньовенно. При прийомі азатіоприну необхідно регулярно контролювати активність ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ), який бере участь у метаболізмі препарату. У пацієнтів з дефіцитом ТПМТ існує ризик панцитопенії, тромбоцитопенії та лейкопенії через пригнічення кісткового мозку. Азатіоприн діє на пригнічення імунної активності, зменшує потребу в тривалому застосуванні кортикостероїдів та знижує частоту загострень захворювання;
• мікофенолату мофетил (ММФ) — інгібує синтез пуринів та є ефективним імуносупресантом. ММФ зазвичай призначають у дозі 2–3 г на добу. Препарат можна приймати як перорально, так і внутрішньовенно. Ефект терапії зазвичай проявляється через 2 міс після початку лікування. Найчастіші побічні ефекти — нудота, блювання, діарея, дискомфорт у животі. При внутрішньовенному введенні можуть розвиватися поверхневий тромбофлебіт та тромбоз.

Лікування третьої лінії

Якщо другої лінії терапії недостатньо, вдаються до агресивніших методів лікування:

• внутрішньовенний імуноглобулін — 2 г/кг маси тіла, вводячи його окремими дозами протягом кількох днів (наприклад 200 або 400 мг/кг маси тіла на добу протягом 5 послідовних днів);
• циклофосфамід — зазвичай призначають у дозі 1–2 мг/кг маси тіла;
• дапсон — зазвичай призначають у дозі 150–200 мг на добу протягом 1 року;
• імуноадсорбція;
• метотрексат — зазвичай призначають у дозі 15 мг щотижня (Ryan S.Q. et al., 2025).

Згідно з результатами дослідження, також ефективний апреміласт. Залежно від ступеня ураження пацієнта можуть також назначати знеболювальні препарати.

Нові методи лікування

З розвитком біотехнологій з’являються нові препарати, які можуть стати ефективними у лікуванні пухирчатки звичайної, проте їхня вартість залишається високою, що обмежує проведення масштабних досліджень.

Наприклад, обинутузумаб, офатумумаб та велтузумаб — це альтернативи ритуксимабу. Ці препарати спрямовані на CD20 на поверхні В-лімфоцитів, що допомагає зменшити продукцію аутоантитіл.

До інших методів лікування, які можуть застосовувати при пухирчатці звичайній, належать препарати, що впливають на фактор активації В-клітин (BAFF), ліганд, що індукує проліферацію (APRIL), CD19, кіназу Брутона (BTK) і інтерлейкін 4. Наразі ці лікарські засоби знаходяться в стадії клінічних досліджень.

Ускладнення пухирчатки звичайної

До ускладнень пухирчатки звичайної належать такі, як:

• остеопороз та остеонекроз. Тривала терапія системними кортикостероїдами, що викликає остеопороз та підвищує ризик переломів (30–50% випадків) та остеонекрозу (9–40%). Інші побічні ефекти кортикостероїдів: гіперглікемія, безсоння, підвищений апетит, артеріальна гіпертензія, набряки, катаракта, уповільнене загоєння ран та пригнічення функції надниркових залоз;
• фібриляція передсердь;
• інші аутоімунні захворювання та злоякісні новоутворення;
• інфекції та сепсис;
• порушення харчування. У пацієнтів з ураженнями порожнини рота може виникнути потреба в коригуванні дієти, щоб уникнути погіршення стану та запобігти додатковим ускладненням (Ingold C.J. et al., 2024).

Прогноз пухирчатки звичайної

Прогноз захворювання залежить від віку пацієнта, своєчасності діагностики та реакції на лікування. Основною причиною летального випадку є сепсис. Згідно з результатами дослідження, виживаність пацієнтів із пухирчаткою звичайною нижча, ніж у загальній популяції, особливо у пацієнтів старшого віку. Медіана виживаності становить 10,1 року, діапазон — 0,2–29,8 року. Різниця у виживанні між чоловіками та жінками не фіксується (Ingold C.J. et al., 2024).