Пеніциліоз — це рідкісне, але потенційно тяжке опортуністичне грибкове захворювання. У патологічний процес можуть залучатися дихальні шляхи, легені, шкіра та внутрішні органи. Причина пеніциліозу — диморфний гриб Talaromyces marneffei. Раніше він належав до роду Penicillium, на відміну від інших представників цього роду, які переважно є сапротрофами і лише зрідка викликають поверхневі мікози, T. marneffe має здатність до інвазивного зростання. Така особливість, а також результати молекулярних досліджень дозволили віднести мікроорганізм до іншого роду, а саме Talaromyces. У результаті рекласифікації T. marneffe з’явилася нова назва хвороби — таларомікоз.

Інфекцію діагностують переважно у Південно-Східній Азії та Південному Китаї, де гриб мешкає у ґрунті та тісно пов’язаний з природними резервуарами (бамбуковими щурами (Rhizomys). Поза ендемічних регіонів випадки захворювання є поодинокими).

Клінічна картина пеніциліозу надзвичайно варіабельна: від локальних симптомів ураження шкіри до системних проявів, гарячки, кашлю, зменшення маси тіла, генералізованої лімфаденопатії, гепатоспленомегалії та ін.) при дисемінованих формах.

Історичні дані

Збудник пеніциліозу був вперше виділений дослідниками Інституту Пастера (Південний В’єтнам) у 1955 р. з тканин печінки китайського бамбукового щура, який загинув від мікозу. Надалі виявилося, що резервуарами інфекції можуть бути й інші бамбукові щури підродини Rhizomynea.

Перший випадок пеніциліозу у людини зафіксовано у працівника лабораторії, який досліджував культуру гриба. На початку 1970-х років описаний «природний» випадок пеніциліозу у пацієнта з лімфомою, який проживав у Південно-Східній Азії.

Захворюваність на пеніциліоз значно підвищилася з початком епідемії вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у 1980–1990-х роках: саме в цей період було виявлено велику кількість випадків системної інфекції, особливо у ВІЛ-позитивних пацієнтів з тяжкою формою імунодефіциту.

Епідеміологія

Більшість випадків інфекції реєструють у Таїланді, Лаосі, Камбоджі, В’єтнамі, а також регіонах Південного Китаю, Гонконгу та на Тайвані. Поза ендемічними регіонами захворювання діагностують значно рідше, переважно серед мандрівників або мігрантів з Південно-Східної Азії.

Основним природним резервуаром Talaromyces marneffei вважаються бамбукові щури. Передача інфекції людині відбувається не безпосередньо від щурів, а через довкілля. Спори з екскрементами, виділеннями інфікованих гризунів, тканинами тварин, що розпадаються, потрапляють у ґрунт. За сприятливих умов (вологий тропічний клімат, багата органіка) гриб формує міцеліальну форму, здатну продукувати величезну кількість конідій — спор, що легко переходить в аерозоль. Вони піднімаються повітрям при сільськогосподарських роботах, розкопках, пилових бурях і вдихаються людиною. Саме інгаляційний шлях вважається основним та доведеним.

Для патології характерна певна сезонність: кількість пацієнтів збільшується в період високої вологості, коли поширення спор збудника пеніциліозу в навколишньому середовищі спрощується.

Етіологія та фактори ризику

Talaromyces marneffei (раніше Penicillium marneffei) є диморфним грибом:

у навколишньому середовищі (за температури близько 25 °C) він росте у вигляді ниткоподібного міцелію з конідієносцями та конідіями (спорами);
при попаданні в організм людини, де температура досягає 37 °C, мікроорганізм перетворюється на дріжджові клітини, що забезпечує йому адаптацію до нових умов.

Гриб Talaromyces marneffei здатний виживати всередині макрофагів та активно розмножується в клітинах. Таке внутрішньоклітинне існування стає можливим завдяки цілій низці механізмів ухилення від імунної відповіді, серед яких:

ген simA, що кодує специфічний для дріжджової форми цитохром P450. Цей білок необхідний для підтримки цілісності клітинної стінки та нормального функціонування дріжджової форми гриба, що забезпечує marneffei стійкість за умов внутрішньоклітинного стресу;
активація антиоксидантних захисних систем, спрямованих на нейтралізацію реактивних форм кисню, якими макрофаги атакують патогени. Marneffei підвищує експресію генів, що відповідають за синтез супероксиддисмутази та каталази-пероксидази, що дозволяє йому ефективно знижувати токсичність активних кисневих радикалів.

Основний шлях зараження пеніциліозом — інгаляція конідій. Вони мають невеликі розміри (2–3 мкм), тому можуть глибоко проникати в альвеоли, де фагоцитуються альвеолярними макрофагами і далі трансформуються на дочірні дріжджові форми.

Значні фактори ризику пеніциліозу:

ВІЛ-інфекція — серед такої категорії пацієнтів захворюваність на пеніциліоз в ендемічних регіонах досягає 3,6%;
хронічна індукована імуносупресія:
- тривала терапія кортикостероїдами;
- цитотоксична хімієтерапія;
- прийом імуносупресивних препаратів після трансплантації;
аутоімунні хвороби з виробленням аутоантитіл проти інтерферону гамма;
злоякісна онкопатологія крові;
професійні фактори — робота з органічним матеріалом, ґрунтом, рослинами або зерном у вологих умовах.

Патогенез

У процесі розвитку пеніциліозу (таблиця) ключову роль відіграють фактори вірулентності збудника та захисні механізми імунної системи хазяїна (імуносупресія є основним фактором ризику грибкових захворювань).

Інкубаційний період пеніциліозу варіює залежно від ступеня імунодефіциту пацієнта та інтенсивності експозиції збудника. У деяких випадках між моментом первинного інфікування та розвитком клінічних симптомів інфекції можуть пройти місяці або навіть роки, за значного зниження імунітету тривалість інкубаційного періоду не перевищує 7 діб.

Таблиця. Патогенез пеніциліозу

Етапи патогенезу	Особливості
Первинний контакт та подолання анатомічних бар’єрів	Конідії гриба проникають у дихальні шляхи, де стикаються з першою лінією захисту, реалізованою за допомогою: мукоциліарного кліренсу; секреторного імуноглобуліну A (sIgA), який покриває слизову оболонку та зв’язується з мікробними антигенами; різних протимікробних пептидів та ферментів, таких як лізоцим та лактоферин. У нормі більшість конідій, що надходять, видаляються з дихальних шляхів. Однак за наявності імунодефіциту або пошкодження епітелію первинний бар’єр виявляється неспроможним. Конідії досягають трахеї і далі поширюються бронхіальним деревом. Важливу роль у руйнуванні патогенних мікроорганізмів на цьому етапі відіграє місцева імунна відповідь за участю Т-лімфоцитів, які активують макрофаги та виробляють протимікробні цитокіни. При нормальному CD4⁺ Т-клітинному імунітеті спори грибів знищуються. При вираженому дефіциті CD4⁺-лімфоцитів (<100/мкл при ВІЛ-інфекції) неможливий контроль інфекції.
Трансформація конідій у тканинну форму	За температури тіла людини (37 °C) запускається морфологічна трансформація конідій, що супроводжується кардинальними змінами у структурі клітинної стінки, експресії поверхневих антигенів та метаболізмі збудника. Дріжджові клітини Talaromyces marneffei: овальної або округлої форми; розміром 2–6 мкм; часто з поперечною перегородкою; в клітинній стінці підвищується вміст меланіну, що надає клітинам бурого кольору при мікроскопії і забезпечує захист від радикального окиснення.
Взаємодія з альвеолярними макрофагами	Альвеолярні макрофаги виявляють відносно низьку активність щодо Talaromyces marneffei навіть у імунокомпетентних осіб, що пояснюється: частковою стійкістю збудника до фагоцитарного руйнування завдяки вмісту меланіну в клітинній стінці. Меланін взаємодіє з активними формами кисню (АФК) і окиснюється ними, причому самі молекули не руйнуються, а навпаки, стають більш стійкими; блокуванням проникнення лізосомальних гідролітичних ферментів у фагосому. При дефіциті CD4⁺ Т-лімфоцитів значно зменшується продукція інтерферону-гамма, що є критично важливим цитокіном для активації макрофагів. Унаслідок цього альвеолярні макрофаги залишаються по суті «паралізованими» і не можуть виконувати свої захисні функції. Процес фагоцитозу не закінчується знищенням збудника. Конідії гриба продовжують трансформуватися в дріжджові клітини, розмножуватися всередині макрофагів (не тільки альвеолярних, а й моноцитарних), викликаючи їх загибель. Макрофаги, що гинуть, виділяють живі Talaromyces marneffei, які потім інфікують інші макрофаги, створюючи цикл повторного інфікування Заражені моноцитарні макрофаги мігрують у лімфатичні судини, далі — регіонарні лімфатичні вузли, де руйнуються. При цьому патогенним мікроорганізмам, які вижили всередині імунних клітин, стає доступною гематогенна дисемінація по всьому організму. Talaromyces marneffei продукує ферменти, які деградують компоненти позаклітинного матриксу та забезпечують інвазію у тканині.
Недостатність гуморального імунітету	Недостатність гуморального імунітету супроводжується зниженою продукцією специфічних антитіл. Унаслідок цього порушується процес опсонізації (покриття грибкових антигенів антитілами), що негативно впливає на фагоцитоз.
Локальне запалення та формування інфільтратів	У легеневій тканині формуються інфільтрати — скупчення грибів, макрофагів, лімфоцитів та інших запальних клітин. Незважаючи на значну кількість патогенних мікроорганізмів, запальна відповідь слабка (позначається глибокий дефіцит CD4⁺ Т-клітин). Інфільтрати дрібні та розсіяні у верхніх частках легень (при візуалізації картина схожа з туберкульозом) або консолідовані в нижніх частках. При прогресуванні інфекції часто формуються абсцеси легень — порожнини, що містять некротизовану тканину і скупчення грибкових клітин.
Гематогенна дисемінація	Грибкові клітини, що поширюються гематогенним шляхом, переносяться кровотоком у всі органи і тканини організму. Органи, в які відбувається спрямоване накопичення збудника: печінка; селезінка; нирки; шкіра та підшкірна клітковина; центральна нервова система; кісткова тканина. Механізм вибіркового накопичення збудника у певних органах не до кінця вивчений. Передбачається, що він пов’язаний з наявністю тканинних рецепторів, до яких мають спорідненість поверхневі молекули гриба, а також з локальними умовами мікрооточення в органах, сприятливих для росту та розмноження Talaromyces marneffei.
Ураження шкіри та підшкірної клітковини	Ураження шкіри при пеніциліозі — результат гематогенного поширення інфекції з подальшою локалізацією грибкових клітин у дермі та гіподермі. Первинним елементом є папула. При прогресуванні процесу відбувається некроз її центральної частини із формуванням виразкової вади. Гістологічна картина: гранулематозне запалення, що складається з грибкових клітин та макрофагів (часто інфікованих). Інтенсивність запальної відповіді корелює зі ступенем тяжкості порушень імунної функції: при дуже низькій кількості CD4⁺-лімфоцитів запалення мінімальне, при частковому відновленні імунітету воно стає більш вираженим.
Ураження внутрішніх органів	Печінка: грибкові клітини накопичуються у гепатоцитах; формуються мікроабсцеси; порушується функція печінки, підвищуються рівні трансаміназ та білірубіну в плазмі крові; селезінка: спленомегалія; порушення фільтраційної функції; нирки: гостра ниркова недостатність.
Ураження центральної нервової системи	Механізм подолання гематоенцефалічного бар’єру Talaromyces marneffei залишається недостатньо вивченим. Можливі фактори: тропність збудника до ендотеліальних клітин судин головного мозку; здатність синтезувати сполуки, що порушують цілісність гематоенцефалічного бар’єру.
Системна токсемія	У міру поширення грибкових клітин організмом відбувається накопичення мікробних антигенів та грибкових токсинів у кровотоку (системна токсемія). Мікробні антигени, що циркулюють, активують систему комплементу, унаслідок чого вивільняються медіатори запалення (фактор некрозу пухлини альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), інтерлейкінів (IL)-6, IL-1β), які збільшують вираженість системного запалення.

Класифікація

При класифікації захворювання враховують локалізацію патологічного процесу та особливості перебігу інфекції.

Основні форми пеніциліозу:

за локалізацією:
- легенева;
- шкірно-підшкірна;
- вісцеральна (з ураженням внутрішніх органів);
- нейроменінгеальна;
- дисемінована;
за перебігом:
- гострий — із швидким прогресуванням симптоматики;
- хронічний — найбільш типовий, розвивається повільно;
- підгострий — проміжний варіант з помірною динамікою;
за клінічною тяжкістю:
- локалізована легка;
- генералізована із системними проявами;
- тяжка дисемінована форма з поліорганним ураженням.

Клінічні прояви

Легенева форма

Ураження респіраторного тракту діагностують у 90–95% пацієнтів із пеніциліозом. Вираженість симптомів збільшується поступово протягом тижнів або місяців. Клінічна картина нагадує повільно прогресуючий туберкульоз, що викликає діагностичні помилки та неправильно обрану терапію.

Ранні симптоми пеніциліозу неспецифічні та часто залишаються непоміченими пацієнтом. До них належать:

загальне нездужання;
слабкість;
незначне підвищення температури тіла;
підвищене потовиділення, особливо виражене вночі.

Кашель — один з характерних симптомів пеніциліозу — розвивається дещо пізніше, при прогресуванні ураження легень. З непродуктивного він трансформується у продуктивний з виділенням невеликої кількості мокротиння. Процес трансформації триває кілька тижнів. Мокротиння слизове, слизово-гнійне, іноді з домішкою крові, що свідчить про деструкцію кровоносних судин у легеневій тканині. Приступ кашлю, особливо тривалий, викликає значний дискомфорт та супроводжується больовим синдромом плеврального характеру. Напруга м’язів грудної стінки при кашлі збільшує вираженість болю та обмежує глибину дихання.

Задишка розвивається поступово та має чітку динаміку прогресування. На ранніх етапах хвороби вона проявляється лише за значного фізичного навантаження, коли дихальна система не справляється з підвищеними вимогами організму. У міру погіршення стану толерантність до навантаження знижується, і задишка починає виникати при менш інтенсивній активності. На пізніх стадіях дихальна недостатність прогресує настільки, що утруднення дихання виникає у стані спокою. Пацієнти описують відчуття нестачі повітря, стиснення у грудній клітці, неможливість зробити повний вдих.

Гарячка зазвичай помірна, субфебрильна, з підвищенням температури тіла у вечірній час доби та коливаннями протягом доби. Підвищене потовиділення вночі може бути настільки вираженим, що пацієнт змушений неодноразово міняти спідню білизну та постільні речі.

Інтоксикаційний синдром проявляється:

слабкістю;
швидкою стомлюваністю;
нездатністю виконувати звичайну повсякденну діяльність;
зниженням апетиту із зменшенням маси тіла (за кілька місяців у пацієнтів може зменшитися маса тіла на 5–15 кг).

Біль у грудній клітці може бути локалізованою в зоні ураження легень або мати розлитий характер. Її вираженість збільшується при глибокому диханні, кашлі та напрузі дихальних м’язів. При розвитку великих інфільтратів відмічаються ознаки плевриту із накопиченням плеврального випоту.

При фізикальному обстеженні грудної клітки:

аускультативно:
- різнокаліберні хрипи, що відображають наявність рідкого вмісту дихальних шляхів різного діаметра;
- крепітувальні звуки, схожі на звук потирання волосся пальцями (ознака запального інфільтрату в альвеолах);
- при широких інфільтратах — ослаблення везикулярного дихання над ураженими ділянками;
перкуторні:
- у місцях консолідації легеневої тканини визначається притуплення перкуторного звуку;
- при розвитку плеврального випоту перкуторний звук над зоною випоту стає тупим, межі притуплення мають косу лінію.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Типові елементи при ураженні шкіри — папули — невелике вузликове випинання над поверхнею шкірних покривів, діаметром 0,5–1,5 см, іноді до 2–3 см. Папули мають червонувато-коричневий або фіолетовий відтінок, щільноеластичну консистенцію. На поверхні часто формуються лусочки. Папули зазвичай локалізуються на відкритих ділянках шкіри: обличчі, вухах, руках та ногах, хоча можуть відзначатися по всьому тілу.

У міру прогресування хвороби папули трансформуються у вузлики (горбочки) — більші, щільніші утворення, часто діаметром до 1–3 см, з чіткою демаркацією меж. Колір вузликів змінюється згодом від червоного до фіолетового, коричневого або навіть чорного. При пальпації вузлики щільні, безболісні чи малоболісні.

Виразки розвиваються внаслідок центрального некрозу папули чи вузлика. Виразкова вада зазвичай має чіткі, іноді дещо високі краї, у центрі дна виразки фіксуються некротизовані тканини жовтуватого або бурого кольору. Виразку оточує зона гіперемії та м’якого набряку, часто формується фіброзний обідок із рубцевої тканини. Розмір вади часто більший, ніж вихідної папули, до 5–10 см у діаметрі. Одна з характерних ознак пеніциліозу — невідповідність між розміром виразки та вираженістю больового синдрому. Пацієнти часто дивуються з того, що за наявності значної виразкової вади біль мінімальний або відсутній.

При прогресуванні інфекційного процесу запалення поширюється на всю товщу шкіри та підшкірну клітковину (целюліт).

При мікроскопічному дослідженні біопсійного матеріалу виявляють грибкові клітини Talaromyces marneffei, зазвичай усередині макрофагів, розташованих у дермі та підшкірній клітковині. Запальний інфільтрат зазвичай мізерний при вираженому імунодефіциті та складається з макрофагів, що містять грибкові клітини, з мінімальною кількістю лімфоцитів та нейтрофілів. При частковому відновленні імунітету запальний інфільтрат стає більш вираженим із розвитком гранульом.

Ураження печінки та селезінки

Клінічні симптоми ураження печінки мінімальні. При обстеженні виявляють гепатомегалію (збільшення печінки), пальпація болісна, край печінки щільний. Функціональні порушення проявляються підвищенням у плазмі крові рівнів трансаміназ (аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ)), лужної фосфатази та білірубіну. Виражена жовтяниця розвивається рідко, частіше виникає субіктеричність (незначне пожовтіння склер та шкіри).

Селезінка при пальпації помітно збільшена, щільна, болісна. Виражена спленомегалія може стати причиною цитопенії.

Ураження лімфатичних вузлів

Лімфаденопатія розвивається внаслідок накопичення грибкових клітин та виникнення запальної відповіді у лімфатичних вузлах. Уражаються переважно регіонарні лімфатичні вузли, що знаходяться в ділянці, що дренується, при:

легеневій формі — внутрішньогрудні лімфатичні вузли;
шкірної — регіонарні підшкірні вузли;
дисемінованої — по всьому тілу.

Лімфатичні вузли при пальпації щільні, трохи болісні або безболісні. При комп’ютерній томографії внутрішньогрудні лімфатичні вузли збільшені з гомогенною або неоднорідною структурою.

Ураження кісток та суглобів

При гематогенній дисемінації збудник може проникати в кісткову тканину, унаслідок чого формуються вогнища некрозу, остеомієліт. Типовими скаргами пацієнтів з пеніциліозом є:

біль у ділянці ураженої кістки;
набряк, почервоніння шкіри над осередком ураження.

При грибковому артриті суглоби опухають, стають болісними при пальпації та рухах. Зміни у суглобовій рідині:

плеоцитоз — збільшення кількості клітин;
позитивний результат мікологічного дослідження з виявленням грибкових клітин Talaromyces marneffei.

Ураження центральної нервової системи

Ураження центральної нервової системи можна розцінювати як ускладнення пеніциліозу, асоційоване з високою летальністю. Ураження мозкових оболонок зазвичай підгостре, з поступовим прогресуванням симптомів:

головний біль — дифузний, значно виражений, показаний прийом анальгетиків;
ригідність потиличних м’язів розвивається не завжди, вона менш виражена, ніж при бактеріальному менінгіті;
гарячка зазвичай субфебрильна;
фотофобія (світлобоязнь) розвивається при подразненні мозкових оболонок;
сплутаність свідомості, дезорієнтація аж до розвитку делірію та коми фіксуються при поширенні запалення на тканину головного мозку або розвитку вторинного набряку головного мозку.

При люмбальній пункції цереброспінальна рідина (ЦСР) зазвичай прозора або злегка опалескує. Можливий плеоцитоз переважно з допомогою лімфоцитів (іноді >100–200 клітин/мкл). Вміст білка в ЦСР підвищений (зазвичай 100–500 мг/дл), рівень глюкози може бути нормальним, зниженим або навіть підвищеним, що відрізняє грибковий менінгіт від бактеріального. При мікологічному дослідженні ЦСР грибкові клітини виявляються з нижчою частотою, ніж при інших мікозах.

Інші клінічні прояви

Можливі прояви грибкової інфекції:

гломерулонефрит з протеїнурією і гематурією, прогресуюче зниження функції нирок з підвищенням креатиніну в плазми крові;
ендокардит — ураження клапанів серця з утворенням вегетацій при пеніциліозі розвивається рідко.

Варіативність клінічної картини залежно від імунного статусу

При дуже тяжкій формі імунодефіциту (CD4⁺ <50 клітин/мкл) захворювання розвивається гостро, зі швидким прогресуванням та поліорганним ураженням. Пацієнти часто надходять у критичному стані, нерідко на стадії септичного шоку з мультиорганною недостатністю.

При імунодефіциті середнього ступеня (CD4⁺ 50–200 клітин/мкл перебіг може бути більш затяжний, з поступовим прогресуванням симптомів протягом тижнів–місяців. При частковому відновленні імунітету (CD4⁺ >200 клітин/мкл) клінічні прояви менш виражені, однак у таких пацієнтів може розвинутися парадокс відновлення імунітету з різким загостренням симптомів при відновленні функцій Т-клітин.

Діагностика пеніциліозу

Мікологічна діагностика є основним методом підтвердження діагнозу. Матеріалом для дослідження є мокротиння, кров (гемокультура), спинномозкова рідина, пунктати лімфатичних вузлів, біопсійний матеріал шкіри та легень, вміст абсцесів.

При мікроскопії препаратів виявляють грибкові елементи у вигляді дрібних еліпсоїдних дріжджоподібних клітин розміром 2–4 мкм, часто розташованих усередині макрофагів та нейтрофілів, з характерним поперечним поділом. Використання спеціальних забарвлень (Гоморі, періодична кислота Шиффа) значно покращує візуалізацію гриба.

Культивування збудника проводять на живильних середовищах: агарі Сабуро, середовищі Мартіна, агарі з циклогексимідом. Інкубацію здійснюють за температури 25–37 °С. Зростання культури відбувається за 7–14 днів. Культивування за температури 37 °С супроводжується виникненням характерних дріжджоподібних клітин, що полегшує видову ідентифікацію.

Комп’ютерна томографія органів грудної клітки допомагає виявити різні варіанти ураження легеневої тканини:

дисеміновані мікронодулярні тіні;
осередки консолідації;
інтерстиціальні інфільтрати з гіперплазією кореневих лімфатичних вузлів

Важливо наголосити, що томографічні зміни при пеніциліозі не є специфічними.

При ураженні кісток виконують рентгенографію відповідних зон (характерні остеолітичні вади, ознаки періоститу).

Магнітно-резонансна томографія показана за підозри на ураження центральної нервової системи (менінгіт, енцефаліт, абсцеси головного мозку).

Диференційна діагностика

У разі підозри на пеніциліоз необхідно виключити інші опортуністичні хвороби дихальних шляхів та легень:

гістоплазмоз — зазвичай характеризується більш гострим початком захворювання, вираженою респіраторною симптоматикою (кашлем, задишкою, болем у грудній клітці) та яскравою системною запальною реакцією. Часто супроводжується вираженою гарячкою та генералізованою лімфаденопатією;
криптококоз — інфекція може починатися з ураження легень зі швидким поширенням на центральну нервову систему. Ключовими відмінностями є розвиток менінгіту, підвищення внутрішньочерепного тиску та характерні неврологічні симптоми, що нетипово для пеніциліозу на ранніх етапах;
туберкульоз легень — клінічний перебіг хронічний, з підвищеним потовиділенням вночі, зменшенням маси тіла та тривалим субфебрилітетом. У легеневій тканині формуються кавітарні (порожнинні) ураження, у мокротинні — кислотостійкі мікобактерії, позитивні молекулярні дослідження (GeneXpert);
бактеріальні пневмонії — супроводжуються вираженою загальною інтоксикацією, швидким прогресуванням дихальної недостатності, гострим початком гарячки і яскравішими лабораторними ознаками запалення (високий лейкоцитоз, підвищення прокальцитоніна);
аспергільоз — ключовою відмітною ознакою є переважне ураження легеневої тканини з формуванням аспергілом. У пацієнтів з імунодефіцитом можлива ангіоінвазія, що не є характерним для пеніциліозу.

Лікування

Основні принципи антимікотичної терапії пеніциліозу:

ранній початок лікування;
застосування препаратів з доведеною ефективністю проти Talaromyces marneffei;
достатня тривалість курсу;
обов’язкова корекція імунного статусу, особливо у ВІЛ-інфікованих осіб.

Препарати першої лінії:

амфотерицин B у ліпосомальній формі — застосовують у дозі 3–5 мг/кг маси тіла внутрішньовенно щодня або через день. Початкова доза становить 1 мг для проведення тесту на переносимість, потім дозу поступово підвищують до терапевтичної. Тривалість індукційного курсу становить 2–4 тиж до досягнення клінічного поліпшення та лабораторної стабілізації. Основний побічний ефект амфотерицину B — нефротоксичність. З метою профілактики нефротоксичності рекомендують гідратацію фізіологічним розчином (500 мл перед інфузією), моніторинг функції нирок (визначення креатиніну в плазмі крові, електролітів 2 р/тиж), корекцію електролітних порушень;
флуконазол — доза 400–800 мг внутрішньовенно або перорально щодня. Слід враховувати, що препарат чинить фунгістатичну, а не фунгіцидну дію, що обмежує його ефективність при тяжких, дисемінованих формах захворювання і робить його менш кращим в умовах вираженого імунодефіциту.

Альтернативні препарати:

позаконазол у дозі 200 мг 3 р/добу внутрішньовенно або 400 мг 2 р/добу перорально;
ітраконазол у дозі 200 мг 2 р/добу внутрішньовенно або перорально. Препарат має низьку біодоступність при пероральному прийомі та передбачає проведення моніторингу рівня у плазмі крові. Найчастіше застосовують як підтримувальну терапію після курсу амфотерицину B;
вориконазол у дозі 6 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 2 р/добу протягом 1-го дня, потім 4 мг/кг маси тіла 2 р/добу. Добре проникає у тканини, включно з центральною нервовою системою;
каспофунгін (інгібітор синтезу β-глюкану) у дозі 70 мг/добу внутрішньовенно (навантажувальна доза), потім 50 мг щодня. Як монотерапію застосовують рідко.

Схеми лікування:

стандартна схема для тяжкої форми пеніциліозу:
- початкова терапія амфотерицином B у дозі 3–5 мг/кг маси тіла внутрішньовенно щодня протягом 2–4 тиж до клінічного поліпшення стану;
- потім — перехід на флуконазол у дозі 400–800 мг щодня або ітраконазол у дозі 200 мг 2 р/добу для підтримувальної терапії протягом 6–12 міс при ВІЛ-інфекції;
альтернативна схема для пеніциліозу середньої тяжкості:
- позаконазол 200 мг 3 р/добу внутрішньовенно або перорально (при належній переносимості) протягом 2–4 тиж;
- потім — ступінчастий перехід на вориконазол 4 мг/кг маси тіла 2 р/добу перорально або флуконазол 400–600 мг щодня для тривалої підтримувальної терапії.

Моніторинг при протигрибковій терапії

У процесі лікування необхідно:

щотижневе визначення рівня електролітів (калію, магнію, кальцію), дослідження функції нирок (креатиніну, сечовини, добової протеїнурії);
визначення активності трансаміназ та білірубіну, офтальмологічне обстеження при застосуванні вориконазолу (оцінка зору) з частотою 2 тиж;
при застосуванні тріазолів — вимірювання концентрації препарату в плазмі крові для оптимізації доз.

Відновлення функцій імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів обов’язковим компонентом лікування є антиретровірусна терапія (АРВ-терапія). Оптимальний початок АРВ-терапії:

протягом 2 тиж від початку прийому антимікотиків при легкому та помірному перебігу грибкової інфекції;
після досягнення клінічної стабілізації (зазвичай через 2–4 тиж) при тяжкому перебігу з метою запобігання синдрому відновлення імунної системи.

При відновленні CD4⁺ >100 клітин/мкл протягом 3 міс на тлі АРВ-терапії можна розглянути припинення підтримувальної протигрибкової профілактики.

Ускладнення

Ускладнення пеніциліозу:

гостра дихальна недостатність унаслідок прогресивного ураження легеневої тканини;
респіраторний дистрес-синдром;
сепсис і септичний шок розвиваються в результаті масивної бактеріальної суперінфекції при некротичному ураженні шкірних покривів та слизових оболонок. Летальність у пацієнтів із септичним шоком досягає 80–90%, особливо при затримці із початком адекватної антибіотикотерапії;
неврологічні наслідки пеніциліозу: гідроцефалія, інфаркт головного мозку внаслідок васкуліту, крововиливи;
пневмоторакс — наслідок руйнування вісцеральної плеври. Клінічні прояви: раптовий різкий біль у грудній клітці, гостро прогресуюча задишка;
печінкова недостатність на тлі прямого ураження печінкової паренхіми або токсичної дії антимікотичних препаратів;
гостра ниркова недостатність із необхідністю проведення гемодіалізу;
вторинні бактеріальні та грибкові інфекції — розвиваються внаслідок глибокої імуносупресії.

Профілактика пеніциліозу

Особам з груп високого ризику в ендемічних регіонах рекомендують уникати контакту з ґрунтом, пилком та рослинними матеріалами, використовувати респіраторні маски при роботі в запилених умовах, уникати відвідування печер та шахт.

Вторинну профілактику призначають пацієнтам, які перенесли пеніциліоз, з метою запобігання рецидиву. Профілактично рекомендують флуконазол 200–400 мг щодня або ітраконазол 200 мг 1–2 р/добу до відновлення імунного статусу (CD4⁺ >100–150 клітин/мкл протягом щонайменше 3 міс при ВІЛ-інфекції).

Третинна профілактика спрямована на виявлення ранніх ознак рецидиву. Рекомендовано регулярне клінічне обстеження, моніторинг CD4⁺-лімфоцитів, негайне звернення до лікаря в разі виникнення гарячки, шкірного висипу, кашлю.

Прогноз

За своєчасного початку адекватної протигрибкової терапії та відновлення імунного статусу 5-річна виживаність у ВІЛ-інфікованих осіб після перенесеного пеніциліозу становить 60–70% (при CD4⁺ відновлення становить >100 клітин/мкл). За відсутності лікування летальність досягає 100% протягом 2–3 міс.

Несприятливі прогностичні фактори:

абсолютна кількість CD4⁺ <10 клітин/мкл;
системна токсемія;
ураження центральної нервової системи;
наявність супутнього туберкульозу або інших опортуністичних інфекцій;
відсутність доступу до антиретровірусної терапії.

Рецидиви захворювання розвиваються у 5–15% випадків серед виживших пацієнтів з порушенням режиму протигрибкової профілактики та/або за наявності перманентної глибокої імуносупресії (CD4⁺ <50 клітин/мкл). В ендемічних регіонах при розвитку резистентності штамів до азолів частота рецидивів досягає 20–25%.