Множинна стеатоцистома

Содержание

Множинна стеатоцистома — це рідкісне генетично детерміноване захворювання шкіри, яке характеризується формуванням великої кількості підшкірних кіст, заповнених секретом сальних залоз. Патологія належить до групи спадкових порушень кератинізації та класифікується як доброякісна кістозна пухлина придатків шкіри.

Історичні відомості

Термін «стеатоцистома» запропонував англійський лікар Дж. Прінгл (J.J. Pringle) у 1899 р. Він також детально охарактеризував гістологічні особливості цієї патології.

У 1964 р. Г. Плевіг та А. Клігман (G. Plewig, A. Kligman) продемонстрували взаємозв’язок між кістозними новоутвореннями та порушеннями функціонування сально-волосяного апарату людини, описавши патогенез множинної стеатоцистоми. Л. Сміт та співавтори (Smith L.F. et al., 1997) ідентифікували мутації в гені кератину-17 (KRT17) як одну з ймовірних причин множинної стеатоцистоми.

Епідеміологія

Поширеність захворювання незначна: діагностується 1 випадок на близько 500 тис. людей. Точний підрахунок утруднений унаслідок низької частоти звернення по медичну допомогу пацієнтів, особливо при легких формах.

Захворювання не має виражених регіональних особливостей поширення та реєструється у всіх етнічних групах. Відзначається деяке підвищення частоти виявлення цієї патології у популяціях з високим рівнем близьких родинних шлюбів, що пояснюється аутосомно-домінантним типом успадкування.

Перші симптоми зазвичай з’являються в пубертатний і постпубертатний період (14–25 років), що корелює з активацією роботи сальних залоз під впливом статевих гормонів. У поодиноких випадках описано ранній початок захворювання у дітей віком до 10 років або пізніше розвиток клінічних проявів віком від 30 років.

Сімейний характер патології простежується у 50–70% пацієнтів, підтверджуючи спадкову природу захворювання. Однак у 30–50% випадків відмічають спорадичні форми, що виникають внаслідок мутацій de novo.

У 10–15% випадків захворювання асоційоване з іншими спадковими дерматозами (вродженою пахіоніхією II типу, ектодермальною дисплазією, гіпертрихозом та ін.).

Етіологія

Ключовим етіологічним фактором розвитку патології є мутації (переважно міссенс-мутації) в гені KRT17, локалізованому на хромосомі 17q21.2. Ген кодує кератин-17 — білок, необхідний для формування проміжних філаментів цитоскелету епітеліальних клітин, особливо в сально-волосяних фолікулах та нігтьових пластинах. У результаті мутацій:

• порушується процес збирання проміжних філаментів;
• відбувається дестабілізація цитоскелета кератиноцитів;
• виникають структурні аномалії епітеліального компонента волосяного фолікула;
• формуються множинні кістозні утворення.

У ряді досліджень показано роль мутацій у генах інших кератинів (KRT6B, KRT16 та ін.), що зумовлено функціональним взаємозв’язком цих білків у підтримці структурної цілісності епітеліальних тканин.

Крім генетичних факторів, у розвитку спорадичних форм стеатоцистоми множини обговорюється роль епігенетичних механізмів. Перспективними вважаються теорії метилювання промоторних ділянок генів кератинів та модифікації гістонів.

Патогенез

Центральною ланкою патогенезу є порушення диференціювання клітин сально-волосяного фолікула внаслідок аномального функціонування кератину-17 та пов’язаних з ним білків цитоскелету. На молекулярному рівні змінений кератин-17 формує нестабільні проміжні філаменти, у результаті відзначається структурна дезорганізація кератиноцитів. Такі зміни спричиняють порушення процесів клітинної адгезії та міжклітинних взаємодій, стимулюючи аномальну проліферацію епітеліальних клітин з появою кістозних порожнин.

Також значущими патогенетичними чинниками є:

• порушення взаємодії між епітеліальними клітинами та дермальними фібробластами, які перешкоджають нормальному формуванню сальних залоз та супроводжуються секвестрацією клітин епітелію з подальшим утворенням кіст. Їх вміст складається із секрету несформованих сальних залоз та клітинного детриту. Гістологічно стінка утворення представлена багатошаровим плоским епітелієм без зернистого шару, з характерною складчастою будовою та наявністю кутикулярного шару, зверненого до просвіту порожнини. В епітеліальній вистилці відсутні сальні залози, проте зберігається здатність до продукції шкірного сала, що зумовлює специфічний склад вмісту кісти;
• андрогени — стимулюють секрецію шкірного сала та проліферацію епітеліальних клітин фолікула, сприяючи збільшенню розміру та кількості кіст;
• запальний компонент — вторинний (в результаті розриву стінки кісти та виходу її вмісту в навколишні тканини). Відбувається активація імунної системи із залученням нейтрофілів, макрофагів та лімфоцитів у патологічне вогнище, розвивається гранулематозне запалення з подальшим рубцюванням.

Класифікація

У сучасній дерматології виділяють кілька клінічних варіантів множинної стеатоцистоми (таблиця).

Клінічні прояви

У більшості пацієнтів із множинною стеатоцистомою відсутні суб’єктивні відчуття. Незапалені кістозні утворення зазвичай безболісні та не викликають дискомфорту. Основні скарги пов’язані з косметичними вадами, особливо в разі ураження відкритих ділянок тіла.

Про початок запального процесу свідчать болючість, відчуття напруги та свербіж у ділянці ураження.

Ознаки абсцедування:

• виражений біль;
• підвищення температури тіла;
• загальна слабкість.

Варто відзначити, що системні симптоми множинної стеатоцистоми виникають рідко, як правило, на тлі ускладнень.

Типові форми

Класична форма множинної стеатоцистоми маніфестує переважно в пубертатний період (14–20 років) та характеризується появою множинних підшкірних кістозних утворень розміром 2–20 мм. Їхня характеристика наступна:

• щільно-еластична консистенція;
• гладка поверхня;
• чіткі межі;
• жовтуватий чи тілесний колір.

При пальпації вони рухливі та безболісні. Характерною особливістю є виділення маслянистого вмісту кремового або жовтуватого кольору при проколюванні.

Типовою локалізацією кіст при множинній стеатоцистомі у дорослих є себорейні зони:

• груди;
• спина;
• пахвові западини;
• шия;
• волосиста частина голови.

Кількість елементів варіює від одиничних до кількох сотень, що визначає тяжкість захворювання.

Множинна стеатоцистома на обличчі діагностується у 30–40% пацієнтів. У патологічний процес залучається шкіра в ділянці щік, підборіддя та чола. Ця локалізація часто супроводжується косметичним дискомфортом та психоемоційними порушеннями у пацієнтів, особливо молодого віку.

Множинна стеатоцистома на тілі — найпоширеніший варіант захворювання. Підшкірні утворення різного розміру можуть бути як ізольованими, так і згрупованими у конгломерати.

При ураженні волосистої частини голови кісти зазвичай розташовуються дифузно та можуть імітувати інші новоутворення шкіри (атероми, трихолемальні кісти та ін.). Відмінна риса — збереження волосяного покриву навіть при множинних ураженнях.

Перебіг захворювання зазвичай хронічний, з поступовим збільшенням кількості та розміру елементів. Новий висип може з’являтися протягом усього життя, проте найактивніший прогрес відзначається у віці 20–30 років.

Атипові форми

Акнеформна форма патології характеризується наявністю болючих вузлів червоного чи багряного кольору. Можливе абсцедування з подальшим спонтанним розтином та формуванням норицевих ходів, через які виділяється гнійний вміст із домішкою крові. Загоєння відбувається з утворенням рубців різного ступеня вираженості.

Множинна стеатоцистома у дітей виявляється рідко (5–7% випадків) і характеризується більш сприятливим перебігом з повільним прогресуванням та меншою кількістю елементів. Клінічні прояви часто мінімальні та залишаються недіагностованими до пубертатного періоду.

Локалізована форма представлена ​​одиничними утвореннями (2–5 шт.), розташованими в межах однієї анатомічної зони. Ця форма частіше діагностується у жінок і може імітувати іншу кістозну патологію, що ускладнює діагностику.

Множинна стеатоцистома геніталій є рідкісною формою захворювання:

• у чоловіків кісти розташовуються на калитці та статевому члені;
• у жінок — на великих статевих губах.

Ураження геніталій супроводжується дискомфортом при статевих контактах.

Діагностика множинної стеатоцистоми

При встановленні діагнозу враховують результати клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Клінічна діагностика

Характерні клінічні прояви:

• множинні підшкірні кісти розміром 2–20 мм;
• щільно-еластична консистенція елементів;
• жовтуватий чи тілесний колір;
• переважна локалізація у себорейних зонах;
• виділення маслянистого вмісту при пункції;
• дебют захворювання в пубертатний період;
• сімейний анамнез (50–70% пацієнтів).

При фізикальному обстеженні оцінюють кількість, розміри та поширеність кістозних елементів, наявність ознак запалення та вторинних змін шкіри.

Лабораторна діагностика

Лабораторні дослідження мають допоміжне значення та переважно використовуються для диференційної діагностики та оцінки ускладнень:

• загальний аналіз крові — при неускладненому перебігу захворювання показники залишаються в межах норми. При запальних формах можливі лейкоцитоз та підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ);
• біохімічний аналіз крові — не має специфічних змін, але може використовуватись для виключення системних захворювань;
• бактеріологічне дослідження вмісту кіст при запальних формах — дозволяє ідентифікувати збудника вторинної інфекції та визначити його чутливість до антибіотиків;
• цитологічне дослідження вмісту — аморфні маси шкірного сала, десквамований епітелій і іноді кристали холестерину;
• молекулярно-генетичне дослідження — виявлення мутацій у генах KRT17, KRT6B та ін.

Інструментальна діагностика

Використовуються такі методи:

• дерматоскопія — дозволяє виявити характерні ознаки множинної стеатоцистоми: жовті гомогенні ділянки з телеангіектазіями на поверхні і відсутність комедоноподібних отворів;
• ультразвукове дослідження шкіри — візуалізуються чітко окреслені гіпоехогенні утворення в дермі та підшкірній клітковині з тонкою капсулою та внутрішнім гомогенним вмістом;
• оптична когерентна томографія — метод дозволяє візуалізувати структуру утворення з високою роздільною здатністю, оцінити глибину залягання, виявити ознаки запалення;
• конфокальна лазерна скануюча мікроскопія — неінвазивний метод для оцінки клітинної структури новоутворення in vivo.

Патоморфологічна діагностика

Гістологічне дослідження є золотим стандартом діагностики множинної стеатоцистоми. Характерні ознаки:

• кістозна порожнина в дермі або підшкірній клітковині;
• стінка представлена ​​багатошаровим плоским епітелієм без зернистого шару;
• складчаста структура епітеліальної вистилки;
• наявність кутикулярного шару, орієнтованого до просвіту порожнини;
• відсутність сальних залоз в епітеліальній вистилці;
• вміст кісти представлений гомогенними еозинофільними масами.

При імуногістохімічному дослідженні визначається аномальна експресія кератину-17 в епітеліальній вистилці утворення, що підтверджує патогенетичну роль цього білка у розвитку захворювання.

Диференційна діагностика

При підозрі на множинну стеатоцисту проводять диференційну діагностику з наступними захворюваннями:

• епідермальні кісти — відрізняються наявністю комедоноподібного центрального отвору, зв’язком з епідермісом і «творожистим» вмістом з неприємним запахом;
• трихолемальні кісти — переважно локалізуються на волосистій частині голови, мають більш щільну консистенцію, гістологічно визначається трихолемальний тип кератинізації;
• конглобатне акне — для захворювання характерні наявність комедонів, запальних папул і пустул, формування абсцесів та норицевих ходів з подальшим утворенням гіпертрофічних та келоїдних рубців;
• ліпоми — мають м’яко-еластичну консистенцію, чіткі межі, часточкову структуру і зазвичай розташовуються глибше в підшкірній клітковині;
• гідраденома — доброякісна пухлина потових залоз, яка клінічно може нагадувати стеатоцистому, але гістологічно має іншу структуру;
• синдром Гарднера — множинні епідермальні кісти у поєднанні з остеомами, фібромами та сімейним аденоматозним поліпозом кишечнику;
• множинні міліуми — відрізняються дрібними розмірами (1–2 мм), білим кольором та поверхневим розташуванням;
• нейрофіброматоз — утворення нейрофібром, пігментних плям типу «кава з молоком» та інші специфічні прояви.

Лікування

Вибір терапевтичної тактики залежить від поширеності процесу, наявності запального компонента та індивідуальних особливостей пацієнта.

Медикаментозна терапія

Системна терапія застосовується переважно при запальних формах захворювання. Рекомендують:

• системні ретиноїди (ізотретиноїн) — препарати вибору при поширених та запальних формах захворювання. Ізотретиноїн призначається в дозі 0,5–1 мг/кг/добу курсом 4–6 міс. Механізм дії пов’язаний з нормалізацією процесів кератинізації фолікулярного епітелію та зниженням продукції шкірного сала;
• антибактеріальні препарати — застосовуються при вторинному інфікуванні кіст. Вибір антибіотика здійснюється з урахуванням результатів бактеріологічного дослідження та чутливості виділеної мікрофлори. Препаратами вибору є макроліди (кларитроміцин, азитроміцин) та цефалоспорини;
• антиандрогенні препарати — входять до схеми лікування у жінок з гормональнозалежними формами множинної стеатоцистоми. Застосовуються комбіновані оральні контрацептиви з антиандрогенною дією (дієногест, ципротерону ацетат).

Місцева терапія:

• топічні ретиноїди (третиноїн, адапален) — сприяють нормалізації процесів кератинізації та запобігають утворенню нових кіст;
• антисептичні засоби — застосовуються для обробки запалених елементів та профілактики вторинного інфікування;
• протизапальні препарати (топічні глюкокортикостероїди, нестероїдні протизапальні препарати) — застосовують короткими курсами при вираженому запальному компоненті;
• ін’єкції тріамцинолон — внутрішньоосередкове введення суспензії тріамцинолону ацетоніду (2,5–5 мг/мл) ефективне при великих запалених кістах, сприяє швидкому розрішенню запалення та зменшенню розміру порожнини.

Хірургічні методи лікування

Хірургічне видалення множинної стеатоцистоми є найефективнішим методом лікування. Виконують:

• класичне хірургічне висічення — застосовується для видалення великих та одиночних кіст. Оперативне втручання виконується під місцевою анестезією та передбачає повне видалення утворення разом із капсулою. Перевагою цього є можливість гістологічного дослідження виділеного матеріалу і низький ризик рецидивів. Однак при множинних ураженях класичне висічення може стати причиною формування множинних рубців та косметичних вад;
• мінімально інвазивні техніки — оптимальний варіант при захворюванні з множинними кістами:
  • техніка міні-розрізу (Punch-метод) — виконується з використанням круглого скальпеля діаметром 2–3 мм, що дозволяє створити невеликий отвір у шкірі над кістою для подальшого видавлювання її вмісту та видалення капсули. Така техніка забезпечує мінімальні косметичні вади та швидке відновлення;
  • метод короткого розрізу — передбачає розтин шкіри над утворенням протягом 2–3 мм з подальшим видаленням вмісту і капсули кісти. Метод дозволяє видалити кісту повністю, мінімізувавши ризик рецидиву;
• лазерне видалення множинної стеатоцистоми — сучасний метод, що забезпечує мінімальну травматизацію тканин та хороший косметичний результат:
  • CO₂-лазер — використовується для створення точкового отвору в шкірі та випаровування вмісту патологічної порожнини. Перевагою є можливість одномоментного видалення множинних кіст із мінімальним ризиком рубцювання. Однак метод не забезпечує повного видалення капсули, що може спричинити рецидив захворювання;
  • ербієвий лазер — забезпечує більш прецизійну дію з меншою термічною травмою навколишніх тканин та кращим косметичним результатом;
  • діодний лазер — застосовується для коагуляції судин у зоні запалення та зменшення розмірів кіст при запальних формах захворювання;
• радіочастотна абляція — метод, що ґрунтується на використанні високочастотного струму для руйнування стінки утворення. Процедура виконується під місцевою анестезією із використанням спеціальних електродів;
• кріодеструкція — застосовується при невеликих та поверхнево розташованих кістах. Метод базується на локальному впливі наднизьких температур (рідкий азот) на кістозне утворення. Серед переваг: безболісність та відсутність необхідності в анестезії;
• дренування кіст — паліативний метод, що використовується при запальних формах множинної стеатоцистоми. Він забезпечує евакуацію вмісту порожнини та зниження активності запального процесу. Процедура виконується за допомогою стерильної голки чи канюлі під місцевою анестезією.

Комбіновані методи лікування

Для підвищення ефективності лікування множинної стеатоцистоми часто застосовуються комбіновані підходи:

• системна терапія ретиноїдами та мінімально інвазивні хірургічні втручання — такий підхід дозволяє зменшити розмір кіст та їх кількість, що полегшує їх подальше видалення;
• послідовне використання різних хірургічних методик — наприклад, на початку лікування використовують лазерні методи видалення дрібних кіст з подальшим хірургічним висіченням більших елементів;
• поєднання хірургічного втручання з місцевою протизапальною терапією — знижує ризик післяопераційних ускладнень та покращує косметичний результат;
• застосування фізіотерапевтичних методів після хірургічного лікування — сприяє більш швидкому загоєнню ран та профілактиці рубцювання.

Фізіотерапевтичні методи

З фізіотерапевтичних методів лікування найчастіше використовують:

• низькоінтенсивну лазерну терапію — стимулює регенерацію тканин, зменшує вираженість запалення та больового синдрому. Процедури проводяться щодня або через день курсом 10–15 сеансів;
• магнітотерапію — покращує мікроциркуляцію в зоні ураження, сприяє швидкому загоєнню ран та зменшенню набряку;
• ультрафонофорез із протизапальними препаратами — забезпечує глибоке проникнення лікарських засобів у тканини та потенціює їх дію;
• фотодинамічна терапія — метод, що базується на використанні фотосенсибілізатора і світлової енергії певної довжини хвилі. Застосовується для зменшення розміру кіст та профілактики рецидивів.

Профілактика рецидивів

Для профілактики рецидивів після проведеного лікування множинної стеатоцистоми рекомендують:

• тривале (до 6–12 міс) застосування системних ретиноїдів у підтримувальній дозі (0,2–0,5 мг/кг/добу);
• регулярне застосування топічних ретиноїдів на ділянках шкіри, схильних до утворення кіст;
• підтримувальна терапія антиандрогенними препаратами у жінок із гормональнозалежними формами захворювання;
• динамічне спостереження з регулярними оглядами (1 раз на 3–6 міс) для своєчасного виявлення та лікування рецидивів;
• профілактичне видалення кіст, що знову утворюються, на ранніх стадіях розвитку.

Ускладнення

Можливі ускладнення захворювання:

• запальні ускладнення:
  • абсцедування кіст — болісні вузли з гнійним вмістом, підвищенням температури тіла та загальною інтоксикацією;
  • флегмона — дифузне гнійне запалення підшкірної клітковини, що виникає при поширенні інфекції за межі кісти;
  • фурункули і карбункули — розвиваються при вторинному інфікуванні кіст стафілококовою флорою;
  • лімфаденіт — запалення регіонарних лімфатичних вузлів внаслідок поширення інфекції лімфогенним шляхом;
• рубцеві зміни — формуються після спонтанного розтину або хірургічного видалення запалених кіст:
  • атрофічні рубці — западаючі депігментовані ділянки шкіри;
  • гіпертрофічні рубці — що височіють над рівнем шкіри рубці з розширеними капілярами;
  • келоїдні рубці — надмірне розростання сполучної тканини за межі початкової вади;
  • контрактури — обмеження рухливості в суглобах внаслідок формування грубих рубців (рідко, при локалізації кіст у періартикулярних ділянках);
• пігментні порушення — розвиваються внаслідок запальних змін та травматизації шкіри:
  • післязапальна гіперпігментація — посилення пігментації шкіри після розрішення запалення;
  • післязапальна гіпопігментація — зниження пігментації шкіри в зоні колишнього запалення;
• психоемоційні розлади — пов’язані з косметичними вадами та хронічним перебігом захворювання:
  • тривожно-депресивні стани;
  • соціальна дезадаптація;
  • зниження якості життя;
  • дисморфофобія — психічний синдром, що характеризується надмірним занепокоєнням власною зовнішністю;
• малігнізація — вкрай рідкісне ускладнення. Описані поодинокі випадки:
  • плоскоклітинного раку — розвивається на тлі тривало існуючих запалених елементів;
  • базальноклітинного раку — в зоні рубцевих змін після розтину кіст.

Наслідки множинної стеатоцистоми:

• косметичні вади — особливо значущі при локалізації кіст на відкритих ділянках тіла;
• функціональні порушення — порушення рухливості при локалізації патологічного процесу у зоні суглобів;
• професійні обмеження — при локалізації утворень у зонах, схильних до постійної травматизації.

Профілактика

Враховуючи генетичну природу захворювання, первинна профілактика множинної стеатоцистоми включає:

• медико-генетичне консультування сімей з обтяженим анамнезом — дозволяє оцінити ризик розвитку захворювання у нащадків та ухвалити поінформоване рішення про планування сім’ї;
• пренатальна діагностика — у сім’ях з ідентифікованими мутаціями в гені KRT17 можливе проведення пренатальної діагностики для виявлення у плода генетичної схильності до розвитку кістозних уражень;
• раннє виявлення мінімальних клінічних проявів — особливо важливо у сім’ях з обтяженим анамнезом. Регулярне обстеження дітей у препубертатний період дозволяє своєчасно розпочати профілактичні заходи.

Вторинна профілактика спрямована на попередження прогресування захворювання та розвитку ускладнень:

• раціональна гігієна шкіри — використання м’яких очищувальних засобів з нейтральним pH, уникнення агресивних косметичних засобів, регулярне, але не надмірне очищення шкіри;
• дієтотерапія — обмеження продуктів, що стимулюють секрецію шкірного сала (висококалорійні, жирні, гострі, пряні страви, алкоголь);
• уникнення провокуючих факторів:
  • надмірна інсоляція та відвідування солярію;
  • високі температури (сауна, лазня);
  • травматизація шкіри (скраби, пілінги);
  • стресові ситуації;
• медикаментозна профілактика:
  • профілактичне застосування топічних ретиноїдів у низьких концентраціях на ділянках шкіри, схильних до утворення кіст;
  • використання керато- та себорегулювальних засобів (азелаїнова кислота, саліцилова кислота, нікотинамід);
  • застосування антиандрогенних препаратів у жінок із гормональнозалежними формами захворювання;
• регулярне спостереження у дерматолога дозволяє своєчасно виявити прогресування захворювання і почати адекватну терапію.

Основні цілі третинної профілактики: підтримання стабільного стану після лікування множинної стеатоцистоми, попередження рецидивів, мінімізація ризику ускладнень:

• підтримувальна терапія системними ретиноїдами у мінімальних дозах (0,2–0,5 мг/кг/добу) протягом 6–12 міс після основного курсу лікування;
• тривале застосування топічних ретиноїдів на ділянках шкіри, схильних до рецидивів;
• профілактичне видалення новостворених кіст на ранніх стадіях розвитку;
• корекція рубцевих змін:
  • лазерне шліфування рубців;
  • радіочастотний мікронідлінг;
  • ін’єкції препаратів гіалуронової кислоти;
  • застосування силіконових пластирів та гелів;
• психологічна підтримка пацієнтів.

Прогноз

Прогноз множинної стеатоцистоми загалом сприятливий: захворювання не становить небезпеки для життя (за винятком вкрай рідкісних випадків тяжких гнійно-септичних ускладнень або малігнізації довго існуючих кіст).

Найбільший вплив на прогноз чинять:

• поширеність процесу — при локалізованих формах прогноз більш сприятливий, ніж при дисемінованих та генералізованих;
• вік маніфестації — ранній початок патологічного процесу часто асоційований з більш тяжким перебігом та високим ризиком рецидивів;
• наявність запального компоненту — запальні форми патології характеризуються більш агресивним перебігом та високим ризиком рубцювання;
• генетичні особливості — певні мутації в гені KRT17 асоційовані з більш тяжким перебігом захворювання та резистентністю до стандартної терапії;
• своєчасність та адекватність лікування — ранній початок терапії та комплексний підхід суттєво покращують прогноз.

Прогноз множинної стеатоцистоми щодо косметичного результату залежить від локалізації процесу та обраної тактики лікування. При локалізації кіст на відкритих ділянках тіла (обличчі, шиї, руках) та застосуванні нераціональних методів лікування можливе формування виражених рубцевих змін, що погіршують якість життя пацієнтів.

Слід пам’ятати, що захворювання характеризується високим ризиком рецидиву навіть після адекватного лікування. За даними різних досліджень, частота рецидивів становить 30–60% протягом 5 років після закінчення основного курсу лікування. Найбільш високий ризик рецидивів відзначається у перші 2 роки після лікування, що зумовлює необхідність динамічного спостереження та підтримувальної терапії у цей період.