Стойкая гиперплазия вилочковой железы

Стойкая гиперплазия вилочковой железы (тимуса) — это патологическое увеличение ее размера и массы, которые превышают возрастную норму и не уменьшаются после периода физиологического роста. Для патологии характерно разрастание железистой ткани, при этом ее структура остается нормальной. Стойкая гиперплазия вилочковой железы оказывает негативное влияние на организм: из возможных последствий можно выделить сдавление органов средостения с их дисфункцией, нарушение работы иммунной и эндокринной систем.

Увеличение тимуса часто диагностируют случайно, поскольку такое состояние может длительное время протекать бессимптомно или сопровождаться лишь незначительными субклиническими нарушениями иммунной функции. Патологию следует дифференцировать с объемными новообразованиями средостения (тимомой, лимфомой и др.).

Исторические данные

В 1829 г. британский хирург и анатом Астли Купер (Astley Cooper) в своей работе “On the Anatomy of the Thymus Gland” впервые подробно описал анатомические особенности вилочковой железы, заложив основы для ее дальнейшего изучения.

В конце XIX — начале XX в. в медицинской литературе появился термин “тимико-лимфатический статус” (status thymicolymphaticus). Им обозначали определенный симптомокомплекс (увеличенный тимус, гиперплазию лимфатических узлов, общее разрастание лимфоидной ткани) и рассматривали как причину внезапной смерти у детей. В первой половине XX в. по мере накопления патологоанатомических данных увеличение тимуса у детей было признано вариантом возрастной нормы, а случаи внезапной смерти, как оказалось, были вызваны другими причинами (инфекциями, сердечными нарушениями и др.).

В 1960-х годах британский иммунолог Жак Миллер (Jacques Miller) в экспериментах на мышах доказал ключевое значение тимуса в формировании Т-клеточного звена иммунитета.

С внедрением в клиническую практику методов лучевой диагностики, прежде всего компьютерной томографии (КТ), значительно повысилась частота выявления увеличенного тимуса как случайной находки.

К началу XXI в.:

• сформировалось четкое разграничение между истинной (лимфоидной) и реактивной гиперплазией тимуса;
• доказана связь гиперплазии вилочковой железы с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями.

Эпидемиология

Точная распространенность патологии в популяции остается недостаточно изученной, потому что значительная часть случаев протекает бессимптомно. По данным некоторых радиологических наблюдений, при проведении КТ органов грудной клетки у взрослых стойкую гиперплазию тимуса выявляют в виде случайной находки в около 1–5% диагностических исследований.

В норме у детей в возрасте младше 5 лет тимус относительно крупный, поэтому расширение тени средостения на рентгенограммах часто носит физиологический характер. При некорректной трактовке таких изменений возможна гипердиагностика патологии.

Особенности распределения:

• фолликулярная гиперплазия тимуса тесно связана с миастенией гравис, ее значительно чаще диагностируют у молодых женщин;
• реактивная (ее еще называют rebound-гиперплазия) — часто развивается после цитотоксической терапии и восстановления иммунной системы. Ее частота приблизительно одинаковая у мужчин и женщин (показатели распространенности повышаются, что связано с повышением выживаемости пациентов онкологического профиля и широким внедрением высокочувствительных методов визуализации).

Этиология

Причины стойкой гиперплазии вилочковой железы:

• аутоиммунные расстройства — ассоциацию с миастенией гравис выявляют у 65–70% пациентов с гиперплазией тимуса. В таких случаях в железистой ткани часто формируются герминативные центры). Схожие морфологические изменения описаны при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена и ряде других системных заболеваний соединительной ткани;
• эндокринные нарушения, прежде всего патология щитовидной железы (гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит) — предполагается, что такая взаимосвязь носит иммуноопосредованный характер: изменения уровня тиреоидных гормонов способны модулировать активность иммунных клеток тимуса (убедительных данных о прямом стимулирующем влиянии гормонов на пролиферацию тимических эпителиоцитов пока недостаточно);
• реакция «рикошета» — транзиторное или стойкое увеличение тимуса после:
  • отмены иммуносупрессивной терапии;
  • завершения химиотерапии;
  • выздоровления от тяжелых инфекций, в том числе COVID-19;
• редкие причины:
  • хромосомные аномалии (трисомия 21 и синдром Клайнфельтера);
  • иммунодефициты — при классическом синдроме Ди Джорджи или тяжелом комбинированном иммунодефиците (Severe Combined Immunodeficiency — SCID) тимус обычно гипоплазирован, однако при атипичных и частично компенсированных формах возможна его гиперплазия;
  • экзогенные воздействия — в единичных случаях описана стойкая тимомегалия на фоне длительного приема препаратов лития и некоторых антиконвульсантов.

Патогенез

Вилочковая железа (тимус) — центральный орган иммунопоэза, который обеспечивает созревание, дифференцировку и селекцию T-лимфоцитов. В норме орган проходит закономерный цикл инволюции: максимальной массы он достигает в препубертатный период, после чего постепенно замещается жировой и соединительной тканью. Однако у ряда пациентов процесс инволюции нарушается либо орган увеличивается повторно.

Патогенез стойкой гиперплазии тимуса принципиально различается в зависимости от ее морфологической формы, однако в основе любого варианта лежит нарушение равновесия между пролиферацией и апоптозом тимических клеток, а также дисрегуляция иммунного микроокружения органа (табл. 1).

Классификация

3 основных классификационных критерия определяют формы стойкой гиперплазии вилочковой железы:

• возраст манифестации:
  • неонатальная и младенческая;
  • детская (у детей в возрасте младше 12 лет);
  • у подростков;
  • у взрослых;
• морфологический тип:
  • истинная (лимфоидная) — диффузное увеличение органа с сохранением нормальной архитектуры органа;
  • фолликулярная (герминативноцентровая) — наличие эктопических лимфоидных фолликулов с герминативными центрами в мозговом веществе;
  • тимическая гиперплазия «рикошета» — увеличение после иммуносупрессии или цитостатической терапии;
• этиология:
  • аутоиммунная — развивается на фоне иммунных нарушений и часто ассоциирована с такими заболеваниями, как миастения гравис, системной красной волчанкой и др.;
  • реактивная постцитостатическая / посттрансплантационная;
  • эндокринно-ассоциированная — при патологии щитовидной железы, надпочечников;
  • идиопатическая.

Клинические проявления

Течение стойкой гиперплазии вилочковой железы существенно варьирует в зависимости от этиологической формы заболевания. Например:

• реактивное постцитостатическое увеличение тимуса, как правило, имеет благоприятное течение, размеры органа стабилизируются на протяжении 6–18 мес после отмены терапии;
• аутоиммунная фолликулярная форма склонна к хроническому прогрессирующему течению параллельно активности основного аутоиммунного процесса.

Симптоматика, обусловленная компрессией органов средостения

Проявления стойкой гиперплазии вилочковой железы, связанные с механическим воздействием на смежные анатомические структуры, фиксируют преимущественно при значительном увеличении органа. Тимус расположен в переднем верхнем средостении, поэтому может оказывать компрессию на трахею, главные бронхи, верхнюю полую вену и пищевод:

• респираторный дискомфорт — наиболее распространенный клинический симптом при выраженной тимомегалии, особенно у детей раннего возраста. Он проявляется инспираторным стридором, свистящим дыханием, склонностью к рецидивирующим респираторным инфекциям и эпизодами обструктивного апноэ во сне. У детей грудного возраста фиксируют трудности при кормлении, цианотические приступы и срыгивания вследствие компрессии пищевода и трахеи;
• компрессионный синдром верхней полой вены проявляется отечностью лица, цианозом, набуханием шейных вен — клиническая картина, требующая дифференциально-диагностического разграничения с объемными процессами средостения иного происхождения;
• загрудинная боль — появляется при растяжении медиастинальной плевры или напряжении перикарда при массивной тимомегалии;
• при сдавлении сердца возможны нарушения ритма, тахикардия и неспецифические изменения сегмента ST на электрокардиограмме.

Иммунологические и аутоиммунные проявления

Тимус является центральным органом T-клеточного иммунопоэза, поэтому любые его структурные изменения закономерно отражаются на состоянии иммунной системы. При тимомегалии ведущим иммунологическим нарушением является не иммунодефицит, а аутоиммунная дисрегуляция. Клинические симптомы стойкой гиперплазии вилочковой железы в значительной степени определяются ассоциированными аутоиммунными заболеваниями. При миастении гравис, которая остается наиболее частой сопутствующей патологией, пациенты со стойкой гиперплазией вилочковой железы обычно жалуются на прогрессирующую мышечную слабость и быструю утомляемость. Наиболее характерны:

• опущение век (птоз);
• двоение в глазах (диплопия), нестабильность зрения при нагрузке;
• затруднение речи (дизартрия), особенно при длительном разговоре;
• проблемы с глотанием (дисфагия), поперхивание пищей или жидкостью;
• слабость жевательных мышц, утомляемость при приеме пищи;
• общая мышечная слабость, преимущественно в проксимальных отделах конечностей (трудности при подъеме по лестнице, вставании со стула, поднятии рук);
• выраженная утомляемость мышц с улучшением после отдыха.

Возрастные особенности клинической картины

У детей раннего возраста заболевание чаще манифестирует симптомами компрессии органов средостения. Врач-педиатр выявляет полиморфные клинические проявления:

• стридор;
• рецидивирующий бронхообструктивный синдром;
• затруднения при кормлении;
• в тяжелых случаях — эпизоды апноэ.

Часто диагноз устанавливают после рентгенографии органов грудной клетки, когда выявляют значительное расширение тени верхнего средостения.

У подростков компрессионные проявления, как правило, выражены меньше вследствие увеличения объема грудной клетки. На первый план чаще выходят иммунологические нарушения:

• дебют аутоиммунных заболеваний;
• реактивация герпесвирусных инфекций.

Возможны также эндокринные расстройства, такие как нарушения менструального цикла у девушек или задержка полового созревания, что предполагает исключение сопутствующей патологии щитовидной железы.

У взрослых пациентов патология в большинстве случаев протекает в рамках аутоиммунных или реактивных процессов (симптоматика миастении гравис, аутоиммунного тиреоидита, системных заболеваний соединительной ткани). Наиболее типичным является случайное выявление тимомегалии при инструментальном исследовании органов грудной клетки.

Диагностика

В диагностике стойкой гиперплазии вилочковой железы учитывают вариабельность клинической картины, данные лабораторных и инструментальных исследований.

Клиническая картина и анамнез

Патология часто протекает бессимптомно и становится случайной находкой. При значительном объеме железы возможны дискомфорт за грудиной, одышка или кашель. В редких случаях появляются признаки компрессии трахеи или верхней полой вены.

В анамнезе за последние 6–12 мес:

• наличие аутоиммунных и эндокринных нарушений;
• перенесенная химиотерапия или тяжелые инфекции (COVID-19 и др.);
• наличие дискомфорта или болевого синдрома в области шеи и плеч, связанного с компрессией.

Инструментальная диагностика

Методы лучевой диагностики позволяют верифицировать процесс без инвазивного вмешательства в большинстве случаев:

• КТ с контрастированием — ориентировочный критерий тимомегалии для лиц старше 20 лет — толщина железы >13 мм, однако показатель всегда интерпретируют с учетом возраста;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) — снижение сигнала на последовательности out-of-phase подтверждает наличие жировой ткани, что характерно для доброкачественного процесса (специфичность >90%);
• позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) — требует осторожности, так как гиперплазированный тимус физиологически накапливает радиофармпрепарат. Диффузный симметричный характер накопления является признаком гиперплазии, тогда как очаговый — предполагает исключение тимомы.

Лабораторный скрининг

Обязательный спектр исследований направлен на исключение лимфопролиферативных, герминогенных и специфических аутоиммунных процессов (табл. 2).

Морфологическая верификация

Биопсия показана только при диагностической неопределенности:

• асимметрии органа;
• лимфаденопатии;
• атипичном накоплении радиофармпрепаратов;
• прогрессировании процесса при динамическом наблюдении.

Дифференциальная диагностика

При выявлении стойкой гиперплазии вилочковой железы следует исключить:

• тимому — асимметричное, чаще инкапсулированное новообразование с гетерогенной структурой. Характерны паранеопластические синдромы: эритроидная аплазия, гипогаммаглобулинемия и др.;
• медиастинальные лимфомы (лимфома Ходжкина и В-крупноклеточная лимфома) — отличаются агрессивным течением, наличием В-симптомов (лихорадки, повышенного потоотделения ночью, уменьшения массы тела), изменениями в периферической крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Часто предусматривают морфологическую верификацию;
• герминогенные опухоли и тератомы — актуальны для молодых мужчин. Диагноз подтверждают с помощью сывороточных маркеров — альфа-фетопротеина и β-ХГЧ;
• диффузный токсический зоб — ключевое значение имеют данные сцинтиграфии (накопление радиофармпрепарата в ткани щитовидной железы);
• туберкулез средостения и саркоидоз — исключают на основании КТ-картины лимфаденопатии, а также тестов АПФ и квантиферонового теста.

Лечение

На выбор тактики лечения стойкой гиперплазии вилочковой железы влияют:

• выраженность клинической симптоматики;
• наличие ассоциированных аутоиммунных заболеваний;
• динамика при визуализации;
• уверенность в доброкачественном характере процесса.

Динамическое наблюдение

Для пациентов без признаков аутоиммунных заболеваний рекомендовано активное наблюдение. Контрольные инструментальные исследования (КТ или МРТ) выполняют с периодичностью в 3–6 мес после выявления патологии, при стабильной картине — ежегодно.

Терапия ассоциированных заболеваний

Эффективное устранение триггерного фактора в большинстве случаев сопровождается регрессией ткани тимуса:

• миастения гравис — применяют антихолинэстеразные лекарственные средства (пиридостигмин), иммуносупрессоры (преднизолон 1 мг/кг массы тела, азатиоприн, микофенолат) и таргетные препараты (ритуксимаб);
• болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — показана стандартная тиреостатическая терапия (тиамазол 10–40 мг/сут), обеспечивающая регресс органа через 6–12 мес после достижения эутиреоза;
• системные заболевания — коррекцию проводят по протоколам Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) совместно с Европейским альянсом ассоциаций ревматологов (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) с применением гидроксихлорохина и генно-инженерными биологическими препаратами без специфического воздействия на тимус.

Хирургическое лечение

Тимэктомия является методом выбора при сочетании гиперплазии с миастенией у пациентов в возрасте младше 60 лет. При изолированной гиперплазии расширенная видеоторакоскопическая (VATS) тимэктомия показана только в случаях:

• прогрессирующего роста;
• компрессионного синдрома;
• диагностической неопределенности.

Развитие критических состояний вследствие массивного увеличения железы предполагает незамедлительную механическую декомпрессию:

• при синдроме верхней полой вены методом выбора является ее стентирование;
• при увеличении выраженности трахеальной компрессии и дыхательной недостаточности показано экстренное хирургическое вмешательство.

Осложнения

Осложнения связаны как с механическими давлением увеличенного тимуса на соседние структуры, так и с ассоциированными системными расстройствами:

• компрессионные осложнения:
  • сдавление трахеи с обструктивной дыхательной недостаточностью предполагает немедленную декомпрессию;
  • компрессия верхней полой вены — признаки: отек лица и шеи, расширение поверхностных вен грудной клетки, цианоз верхней половины тела;
• среди аутоиммунных ассоциаций наиболее клинически значимыми осложнениеми являются:
  • миастенический криз — жизнеугрожающее состояние с тотальной слабостью дыхательной мускулатуры, при котором показана немедленная реанимационная поддержка;
  • нераспознанная гиперплазия тимуса при болезни Грейвса может усугублять течение тиреотоксикоза и затруднять достижение эутиреоза;
  • длительная иммуносупрессивная терапия, применяемая по поводу ассоциированных аутоиммунных заболеваний, сама по себе служит источником осложнений (инфекционных, метаболических и онкологических).

Профилактика

Учитывая этиопатогенетические особенности развития стойкой гиперплазии вилочковой железы, можно выделить ряд превентивных мер:

• своевременное выявление и адекватная терапия болезней, способных индуцировать реактивную гиперплазию — одно из ключевых направлений профилактики для предотвращении хронизации процесса;
• целенаправленное обследование (визуализация органов грудной клетки) оправдано при возникновении новой симптоматики у пациентов с установленными диагнозами (миастенией гравис, болезнью Грейвса и другими системные заболеваниями);
• международные руководства не рекомендуют массовые обследования тимуса даже при наличии аутоиммунной патологии, если отсутствуют специфические жалобы;
• медико-генетическое консультирование — обосновано при подозрении на семейные формы патологии, несмотря на то что генетическая предрасположенность к гиперплазии тимуса в настоящий момент изучена фрагментарно.

Прогноз

Прогноз при стойкой гиперплазии вилочковой железы, особенно при изолированном течении, оценивают как благоприятный. Динамика изменений напрямую коррелирует с успешностью контроля фоновых патологических процессов и своевременностью терапевтического вмешательства.

У значительной части пациентов отмечают стабилизацию или уменьшение размеров железы в течение нескольких лет, особенно после устранения провоцирующих факторов. Риск малигнизации при доброкачественной гиперплазии крайне низок и не превышает общепопуляционные показатели (около 0,13:100 тыс. человек в год), однако динамическая визуализация обоснована в течение 3–5 лет.

При ассоциации с системными заболеваниями:

• миастения гравис — через 3 года после расширенной тимэктомии частота достижения стабильной ремиссии достоверно выше, чем при исключительно консервативном подходе, вне зависимости от исходного серологического статуса;
• при болезни Грейвса достижение стойкого эутиреоза у большинства пациентов сопровождается регрессом ткани железы;
• при синдроме верхней полой вены или сдавлении трахеи критическое значение имеют скорость диагностики и своевременность декомпрессионного вмешательства.