Перехресна реактивність

Існування перехресної реактивності між нефракціонованими гепаринами і HMГ добре задокументовано. Повідомляли про реакції відстроченої гіперчутливості у пацієнтів із перехресною реактивністю між нефракціонованими гепаринами та HMГ.

Перед початком лікування HMГ слід ретельно оцінити наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості до нефракціонованого гепарину.

Хоча концентрацію різних препаратів, що містять НМГ, виражають в міжнародних одиницях анти-Ха, їхня ефективність не обмежується лише анти-Ха-активністю. Тому небезпечно замінювати один НМГ іншим НМГ або іншим типом синтетичних полісахаридів, застосовуючи один режим дозування, оскільки для кожного із цих лікарських засобів існує схема застосування, перевірена у ході спеціальних клінічних досліджень. Таким чином, слід дотримуватися додаткових заходів безпеки та конкретних інструкцій для застосування кожного лікарського засобу.

Ризик кровотеч

Вкрай важливо дотримуватися рекомендованого режиму лікування (схеми дозування та тривалості лікування). В іншому разі можуть виникати кровотечі, особливо в пацієнтів із факторами ризику (літній вік, ниркова недостатність тощо).

Зокрема, випадки тяжких кровотеч спостерігалися:

у пацієнтів літнього віку, особливо через погіршення функції нирок, пов’язане з віком;
при порушенні функції нирок;
у пацієнтів із масою тіла менш ніж 40 кг;
якщо тривалість лікування перевищувала рекомендовану середню тривалість (10 днів);
якщо були недотримані рекомендовані терапевтичні параметри (до яких належать тривалість лікування та корекція лікувальної дози відповідно до маси тіла);
при застосуванні в комбінації з лікарськими засобами, які підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для всіх пацієнтів літнього віку та/або з порушенням функції нирок, а також при тривалості лікування понад 10 днів обов’язково потрібен спеціальний моніторинг.

Для виявлення кумуляції в деяких випадках можна використовувати вимірювання анти-Ха-активності (див. «Біологічний моніторинг»).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ), під час усього курсу лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоцитопенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом.

Вірогідність такого діагнозу слід враховувати в таких випадках:

тромбоцитопенія;
будь-яке значне зменшення рівня тромбоцитів (від 30% до 50% порівняно з початковим рівнем) та/або кількості тромбоцитів < 150 000/мм³ (або 150 × 10⁹/л);
виникнення тромбозу при лікуванні (флебіт, легенева емболія, гостра ішемія нижніх кінцівок або навіть інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт);
негативна динаміка раніше існуючого тромбозу протягом курсу лікування;
дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.

У таких випадках існує висока ймовірність розвитку ГІТ, тому слід негайно перевірити рівень тромбоцитів. Лікування надропарином слід припинити.

Застосування дітям

У зв’язку з недостатніми даними застосування НМГ дітям не рекомендовано.

Функція нирок

Надропарин виводиться головним чином нирками, що призводить до підвищення експозиції надропарину в пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів з порушеною функцією нирок збільшений ризик виникнення кровотеч, тому лікувати їх потрібно з обережністю.

Рішення про доцільність зменшення дози для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв має базуватися на клінічній оцінці лікарем індивідуальних факторів ризику пацієнта щодо виникнення кровотеч порівняно з ризиком виникнення тромбоемболії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Перед початком лікування НМГ потрібно оцінити функцію нирок, особливо в пацієнтів віком понад 75 років, розраховуючи кліренс креатиніну (КК) за формулою Кокрофта з використанням актуальних показників маси тіла пацієнта.

Для чоловіків: КК = (140 — вік) × маса тіла / (0,814 × креатинін сироватки), вік виражається в роках, маса тіла — в кг, а креатинін сироватки — в мкмоль/л.

Цю формулу коригують для жінок, помноживши результат на 0,85. Якщо креатинін виражений у мг/мл, отримане значення слід помножити на 8,8.

При тяжкому порушенні функції нирок (КК приблизно 30 мл/хв) застосування НМГ як лікування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Біологічний моніторинг

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які одержують НМГ, і ризик розвитку ГІТ (чи ГІТ ІІ типу)

Для оптимального виявлення ГІТ моніторинг пацієнтів слід проводити таким чином:

- При хірургічному втручанні чи нещодавній травмі (протягом останніх 3 місяців): враховуючи частоту ГІТ > 0,1% чи навіть > 1% у хірургії та травматології, потрібен систематичний біологічний моніторинг усіх пацієнтів незалежно від того, отримують вони лікарський засіб для профілактики чи лікування. До нього належить контроль рівня тромбоцитів:

перед початком лікування НМГ чи не пізніше ніж у перші 24 години після початку лікування;
потім двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);
потім один раз на тиждень до завершення лікування протягом пролонгованого лікування.

- За відсутності нещодавнього хірургічного втручання або травми (протягом останніх 3 місяців): систематичний біологічний моніторинг необхідний як при профілактиці, так і при лікуванні, з дотриманням тих самих інструкцій, що і для оперативних втручань та травм (див. вище), у пацієнтів:

з анамнезом застосування нефракціонованого гепарину чи НМГ за останні 6 місяців, враховуючи частоту ГІТ > 0,1% чи навіть > 1%;
зі значними супутніми захворюваннями, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у цих пацієнтів.

В інших випадках, враховуючи нижчу частоту ГІТ (< 0,1%), частота контролю рівня тромбоцитів може бути знижена до:

одного підрахунку кількості тромбоцитів на початку лікування чи не пізніше ніж у перші 24 години після початку лікування;
підрахунку кількості тромбоцитів за наявності будь-яких клінічних ознак, які вказують на ГІТ (будь-які нові випадки артеріального та/або венозного тромбоемболізму, будь-які болісні ушкодження шкіри в місці ін’єкції, будь-які випадки алергії чи анафілактоїдних реакцій під час лікування); слід повідомити пацієнтові про можливість цих випадків і про необхідність за потреби звернутися до свого лікаря;
слід запідозрити ГІТ, якщо кількість тромбоцитів < 150 000/мм³ (або 150 × 10⁹/л), та/або якщо відносне зниження кількості тромбоцитів становить приблизно 50% або навіть 30% від кількості перед початком лікування;
зниження дози не потрібне для пацієнтів з легким порушенням функції нирок (КК дорівнює чи перевищує 50 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ефекти ГІТ мають, вірогідно, імуноалергічну природу, про них повідомляють переважно між 5-м і 21-м днем лікування у разі терапії гепарином вперше (з максимальною частотою приблизно на 10-й день). Однак вона може виникати й набагато раніше, якщо в анамнезі є пов’язана з гепарином тромбоцитопенія, а також були повідомлення про поодинокі випадки після 21-го дня.

За потреби можна розглянути можливість лікування надропарином, якщо в анамнезі є тромбоцитопенія (крім ГІТ ІІ типу, див. розділ «Протипоказання»), яка виникала на тлі застосування гепарину (нефракціонованого чи низькомолекулярного). У таких випадках потрібні ретельне клінічне спостереження та оцінка кількості тромбоцитів щонайменше один раз на день. У разі виникнення тромбоцитопенії лікування слід припинити негайно.

При появі тромбоцитопенії при застосуванні гепарину (як стандартного, так і низькомолекулярного) слід розглянути заміну гепарину антитромботичними препаратами іншого класу. Якщо такий антитромботичний препарат недоступний, можна розглянути заміну іншим препаратом групи НМГ, якщо застосування гепарину є необхідним. У таких випадках кількість тромбоцитів слід перевіряти не рідше 1 разу на день і припинити лікування якомога раніше, оскільки описано випадки продовження початкової тромбоцитопенії після заміни препарату (див. розділ «Протипоказання»).

Саме тому перед початком лікування слід ретельно розпитати пацієнта щодо будь-яких попередніх випадків.

Маніфестація ГІТ завжди є невідкладним станом і потребує спеціалізованої допомоги.

Будь-яке значуще зменшення кількості тромбоцитів (від 30% до 50% від початкового значення) слід розглядати як передвісник того, що цей показник може досягти критичного рівня. Якщо виявлено зниження кількості тромбоцитів, обов’язково потрібно вжити таких заходів:

1) Негайно визначити кількість тромбоцитів.

2) Припинити лікування гепарином, якщо зниження кількості тромбоцитів підтвердилося та навіть прогресує, згідно з результатами дослідження, і відсутні інші очевидні його причини.

Зразок крові потрібно помістити до цитратної пробірки для проведення досліджень агрегації тромбоцитів in vitro та імунологічних аналізів. Однак у таких ситуаціях невідкладні заходи, яких потрібно вжити, не базуються на результатах досліджень агрегації тромбоцитів in vitro чи імунологічних аналізів, оскільки такі аналізи проводять на постійній основі тільки спеціалізовані лабораторії і результати можна отримати в найкращому випадку лише через декілька годин. Проте такі аналізи потрібно зробити для допомоги в діагностиці даного ускладнення, оскільки продовження терапії гепарином пов’язане із підвищенням ризику тромбозу.

3) Провести профілактику чи лікування тромботичних ускладнень ГІТ.

Якщо продовження антикоагулянтного лікування вважається необхідним, потрібно замінити гепарин на антитромботичний препарат іншого класу — данапароїд натрію чи лепірудин, — призначений у профілактичних або терапевтичних дозах відповідно.

У разі заміни гепарину антагоністом вітаміну К (АВК) останній слід призначати лише після нормалізації рівня тромбоцитів, в іншому випадку є ризик загострення тромботичного ефекту.

Заміна гепарину АВК

Потрібно посилити клінічний і біологічний моніторинг (протромбіновий час, виражений у МНВ) для контролю ефекту АВК.
Через наявність латентного періоду перед розвитком повноцінного ефекту АВК слід продовжувати застосування гепарину в еквівалентних дозах настільки довго, наскільки це потрібно для підтримання МНВ, визначеного двома послідовними аналізами, у цільовому діапазоні.

Аналіз анти-Ха-активності

Більшість клінічних досліджень, що підтвердили ефективність НМГ, були проведені із застосуванням доз, розрахованих за масою тіла пацієнта, і без особливого лабораторного моніторингу, а отже, корисність біологічного моніторингу як методу контролю для оцінки ефективності НМГ не встановлена. Однак лабораторний моніторинг, що базується на визначенні анти-Ха-активності, може бути корисним для контролю ризику кровотечі у деяких клінічних ситуаціях, часто пов’язаних із підвищеним ризиком передозування.

Ці ситуації трапляються переважно при наявності показань до терапевтичного застосування НМГ внаслідок введення препарату у відповідних дозах, а також у разі:

порушення функції нирок від легкого до помірного (кліренс, визначений за допомогою формули Кокрофта, становить приблизно від 30 до 60 мл/хв): як відомо, на відміну від нефракціонованого гепарину, НМГ переважно виводиться нирками, отже, будь-яка ниркова недостатність може призвести до відносного передозування; водночас при тяжкому порушенні функції нирок протипоказане застосування НМГ у терапевтичних дозах (див. розділ «Протипоказання»);
маса тіла пацієнта відрізняється від нормальної (знижена маса чи навіть кахексія, ожиріння);
кровотеча невстановленої етіології.

І навпаки, лабораторний моніторинг не рекомендується при застосуванні профілактичних доз, якщо лікування НМГ відповідає рекомендованим терапевтичним параметрам (особливо щодо тривалості терапії), та під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції після повторного застосування слід взяти зразки крові під час максимальної активності лікарського засобу (згідно з наявними даними), тобто:

приблизно через 4 години після 3-го введення, якщо препарат вводять підшкірно двічі на добу;
приблизно через 4 години після 2-го введення, якщо препарат вводять підшкірно один раз на добу.

Повторний аналіз анти-Ха-активності для вимірювання рівня гепарину в крові (наприклад, кожні 2–3 дні) слід розглядати в кожному конкретному випадку, залежно від результатів попереднього аналізу, та обмірковувати можливі зміни дози НМГ.

Кожен з НМГ і кожна схема лікування забезпечують різні рівні анти-Ха-активності.

Наприклад, для надропарину, згідно з наявними даними, середні значення (± стандартне відхилення) активності, які спостерігаються через 4 години:

при разовій дозі 83 МО/кг при застосуванні двічі на добу — 1,01 ± 0,18 МО,
при разовій дозі 166 МО/кг при застосуванні один раз на добу — 1,34 ± 0,15 МО.

Ці середні значення були одержані у клінічних дослідженнях при визначенні анти-Ха-активності хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час

Деякі НМГ можуть спричиняти помірне подовження АЧТЧ. Оскільки цей ефект не має доведеної клінічної значущості, будь-який моніторинг лікування на основі цього аналізу нерезультативний.

Проведення спінальної/епідуральної анестезії при профілактичному застосуванні НМГ

Так само як і при застосуванні інших антикоагулянтів, повідомлялося про рідкісні випадки спінальних гематом, які призводили до тривалого чи необоротного паралічу, при застосуванні НМГ під час спінальної чи епідуральної анестезії.

Ризик виникнення спінальних або епідуральних гематом, вочевидь, вищий при встановленні епідуральних катетерів або при одночасному застосуванні інших препаратів, які можуть впливати на гемостаз, наприклад НПЗП, антиагрегантних препаратів або інших антикоагулянтів. Також ризик зростає при повторних люмбальних пункціях і при травмуванні під час проведення люмбальної пункції.

Отже, рішення щодо одночасного призначення нейроаксіальної блокади та антикоагулянтної терапії слід приймати після ретельного оцінювання індивідуального співвідношення користь/ризик у таких випадках:

у пацієнтів, які вже отримують антикоагулянти, слід ретельно обмірковувати користь нейроаксіальної блокади відносно ризику;
у пацієнтів із запланованими неекстреними оперативними втручаннями із проведенням нейроаксіальної блокади слід ретельно обмірковувати користь антикоагулянтної терапії відносно ризику.

Якщо необхідне передопераційне лікування НМГ (тривалий постільний режим, травма) і була виконана ретельна оцінка користі локорегіональної спінальної анестезії чи епідуральної анестезії або люмбальної пункції, слід дотримуватися інтервалу часу між останньою ін’єкцією надропарину та введенням або видаленням катетера чи голки, які застосовуються при спінальній або епідуральній анестезії, що дорівнює не менше 12 годин для профілактичних доз і 24 годин для терапевтичних доз, враховуючи характеристики препарату та профіль ризику пацієнта.

Для пацієнтів із порушенням функції нирок можуть розглядатися більш тривалі інтервали.

Майже в усіх випадках профілактичне лікування НМГ можна починати через 6–8 годин після закінчення процедури чи видалення катетера під ретельним неврологічним моніторингом.

Повторне введення надропарину слід відкласти до завершення хірургічного втручання.

Слід з високою періодичністю здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо виникнення симптомів неврологічного дефіциту, таких як біль у спині, порушення чутливості чи рухливості (оніміння чи слабкість у ногах), порушення функції кишечнику та/або сечового міхура. У разі виявлення неврологічного ураження необхідне невідкладне лікування.

Медична бригада повинна пройти підготовку для виявлення таких симптомів. Слід попередити пацієнтів про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про виникнення будь-яких із цих симптомів.

У разі підозри на наявність спінальної гематоми потрібно розпочати невідкладну діагностику та лікування, включно з декомпресією спинного мозку.

У разі виникнення значущої чи очевидної кровотечі під час введення катетера перед початком або поновленням терапії гепарином слід виконати ретельну оцінку користі/ризику.

Варто приділяти посилену увагу у разі одночасного застосування інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз (тобто НПЗП, аспірину).

Ситуації, які супроводжуються певним ризиком

Слід посилити моніторинг за лікуванням у таких випадках у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч:

порушення функції печінки;
тяжка артеріальна гіпертензія;
виразки шлунково-кишкового тракту чи будь-які інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч в анамнезі;
хоріоретинальні судинні захворювання;
період після операцій на головному та спинному мозку, на очах;
гіперкаліємія;
слід зважити всі «за» і «проти» при виконанні люмбальної пункції, враховуючи ризик інтраспінальної кровотечі. Якщо можна, люмбальну пункцію слід відкласти.

Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону та призводити до гіперкаліємії.

Це було відмічено передусім у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у крові та у пацієнтів з факторами ризику (цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність, раніше виявлений метаболічний ацидоз або лікування препаратами, які можуть підвищувати рівень калію, наприклад інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту та НПЗП).

Ризик гіперкаліємії зростає зі збільшенням тривалості лікування, але зазвичай це має оборотний характер. У разі пролонгованого лікування слід контролювати рівень калію в пацієнтів із факторами ризику.

Саліцилати, НПЗП та інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів та інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід проводити ретельний клінічний нагляд та контроль лабораторних показників. Під час клінічних досліджень з проведенням лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовували у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг/добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Некроз шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення некрозу шкіри. Цьому передувала поява пурпури або інфільтрованих болісних еритематозних елементів із загальними симптомами або без них. У таких випадках лікування слід негайно припинити.

Алергія на латекс

Захисний ковпачок на голці попередньо заповненого шприца містить латекс, що може спричиняти тяжкі алергічні реакції в осіб з алергією на латекс.

Діагнози, при яких застосовують Фраксипарин®

Діагнози, при яких застосовують Фраксипарин^®