КИТРУДА®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

конц. д/р-ра д/инф. 25 мг/мл фл. 4 мл, № 1

Пембролизумаб 25 мг/мл

№ UA/16209/01/01 от 01.08.2017 до 01.08.2022 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Механизм действия. Препарат Китруда является гуманизированным моноклональным антителом, которое связывается с рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Рецептор PD-1 — это негативный регулятор активности Т-клеток, участвует в контроле иммунного ответа Т-клеток. Китруда потенцирует ответ Т-клеток, включая противоопухолевые реакции, блокируя связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2, экспрессирующимися в клетках, которые представляют собой антиген и могут экспрессироваться опухолями или другими клетками в опухолевой микросреде.

Фармакокинетика. Фармакокинетика пембролизумаба изучалась у 2993 пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой, немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) или карциномой, получавших препарат в дозах от 1 до 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 или 3 нед.

Абсорбция. Пембролизумаб вводится в/в, поэтому его биодоступность является быстрой и полной.

Распределение. Согласно ограниченному экстраваскулярному распределению объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (~7,5 л, коэффициент вариаций [CV]: 20%). Как и предполагается для антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы крови специфическим способом.

Метаболизм. Пембролизумаб катаболизируется неспецифическими путями; метаболизм не участвует в клиренсе препарата.

Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет около 0,2 л/сут (CV 37%); конечный T½ — около 25 дней (CV 38%).

Линейность/нелинейность. Экспозиция пембролизумаба, выраженная Cmax или AUC, увеличивается дозопропорционально в пределах диапазона эффективных доз. При применении повторных доз клиренс пембролизумаба не зависит от времени, и системная кумуляция примерно в 2,1 раза выше при введении 1 раз в 3 нед. Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются до 18-й недели; средняя минимальная концентрация (Cmin) до 18-й недели составляет около 21 мкг/мл при применении по схеме 2 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед.

Отдельные группы пациентов. Влияние различных ковариатов на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба повышался с увеличением массы тела; отклонения экспозиции регулировались введением препарата в дозах, рассчитанных в мг/кг массы тела. Факторы, которые не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (диапазон 15–94 года), пол, раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести, нарушение функции печени легкой степени тяжести и опухолевое нагрузки.

Нарушение функции почек. В популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено клинически значимых различий клиренса пембролизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение пембролизумаба не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено клинически значимых различий клиренса пембролизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (как определено по критериям дисфункции печени Национального института онкологии США; n=269) по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Применение пембролизумаба не изучали у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести.

Данные доклинических исследований. Безопасность пембролизумаба оценивали в 1- и 6-месячном исследовании токсичности повторных доз у животных, которым в/в вводили дозы 6; 40 и 200 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в 1-месячном исследовании и 1 раз в 2 нед в 6-месячном исследовании с дальнейшим 4-месячным перерывом в лечении. Результатов, которые имели токсикологическую значимость, не получено; уровень, при котором не наблюдалось побочных реакций (NOAEL), в обоих исследованиях составлял ≥200 мг/кг массы тела, что в 19 раз превышает экспозицию у человека при применении максимальных доз, изученных клинически (10 мг/кг массы тела).

Исследования репродуктивной токсичности пембролизумаба у животных не проводились. Считается, что метаболизм, опосредованный PD-1/PD-L1, способствует сохранению толерантности у плода в период беременности. Блокада PD-L1 в модели на беременных животных продемонстрировала нарушение толерантности у плода и привела к увеличению потери эмбрионов.

Исследование фертильности у животных, которым вводили пембролизумаб, не проводились. Не отмечено заметного влияния на фертильность самцов и самок животных по результатам 1- и 6-месячного исследования токсичности многократных доз, однако многие животные в этих исследованиях не были половозрелыми.

ПОКАЗАНИЯ

препарат Китруда показан взрослым:

— в качестве монотерапии поздних стадий меланомы (нерезектабельной или метастатической);

— в качестве монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), в случае, когда ≥50% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS — tumor proportion score, TPS ≥50%), что подтверждено валидированным тестом, при отсутствии положительных мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);

— в качестве монотерапии локально прогрессирующего или метастатического НМРЛ, в случае, когда ≥1% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS ≥1%), у пациентов, получивших ранее как минимум один курс химиотерапии. Пациенты с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) также должны получить таргетную терапию перед началом лечения препаратом Китруда.

ПРИМЕНЕНИЕ

только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.

Тесты на PD-L1 у пациентов с НМРЛ. Пациентам с НМРЛ следует подбирать курс лечения, исходя из экспрессии PD-L1 в опухоли, подтвержденной валидированным тестом.

Дозировка. Препарат Китруда следует вводить инфузионно в течение 30 мин 1 раз в 3 нед.

Рекомендуемая доза Китруда составляет:

— 200 мг при НМРЛ для пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

— 2 мг/кг массы тела при НМРЛ для пациентов, ранее получавших химиотерапию, или при меланоме.

Лечение проводят до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Наблюдались нетипичные реакции (например первичное транзиторное увеличение размера опухоли или небольшие новообразования в течение первых месяцев с последующим сморщиванием опухоли).

Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания рекомендуется продолжать курс лечения до подтверждения прогрессирования заболевания.

Таблица 1. Рекомендуемые модификации лечения препаратом Китруда

Побочные реакции, связанные с иммунной системой Степень тяжести заболевания Модификация заболевания
Пневмонит 2-я степень Приостановить*
3-я или 4-я степень, или рецидив 2-й степени Окончательно прекратить
Колит 2-я или 3-я степень Приостановить*
4-я степень Окончательно прекратить
Нефрит 2-я степень с уровнем креатинина >1,5 до ≤3 выше верхней границы нормы (ВГН) Приостановить*
Степень ≥3-й с уровнем креатинина в >3 раза выше ВГН Окончательно прекратить
Эндокринопатия Симптоматический гипофизит

Сахарный диабет I типа, ассоциированный со степенью гипергликемии >3 (глюкоза >250 мг/дл или >13,9 ммоль/л) или ассоциированный с кетоацидозом

Гипертиреоз ≥3-й степени

Приостановить*

Для пациентов с эндокринопатией 3-й или 4-й степени, которая снизилась до ≤2-й степени или меньше, и контролируется гормонозаместительной терапией, если показано, можно рассмотреть вопрос о продлении курса лечения пембролизумабом после постепенного снижения дозы ГКС в случае необходимости. В противном случае лечение следует прекратить.

При гипотиреозе можно проводить заместительную терапию без прекращения лечения

Гепатит Степень 2-я с уровнем АсАТ или АлАТ, в 3–5 раз выше ВГН, или общим билирубином, в 1,5–3 раза выше ВГН Приостановить*
Степень ≥3-й с АсАТ или АлАТ, в >5 раз выше ВГН, или общим билирубином в >3 раз выше ВГН Окончательно прекратить
Метастазы в печени с исходной 2-й степенью и повышением АлАТ или АсАТ перед началом исследования, гепатит с повышением уровня АсАТ или АлАТ на ≥50% и длительностью ≥1 нед Окончательно прекратить
Тяжелые кожные реакции 3-я степень или подтверждение синдрома Стивенса — Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN) Приостановить*
4-я степень Окончательно прекратить
Реакции, связанные с проведением инфузии 3-я или 4-я степень Окончательно прекратить

Примечание: определение степени токсичности соответствуют общей терминологии критериев побочных реакций Национального института рака. Версия 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

*К ослаблению побочных реакций до 0–1-й степени.

Следует окончательно прекратить введение препарата Китруда:

  • при токсичности 4-й степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии;
  • если дозу ГКС нельзя снизить до ≤10 мг преднизона (или эквивалента) 1 раз в сутки в течение 12 нед;
  • если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда;
  • если какая-либо реакция возникает повторно со степенью тяжести ≥3-й.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Не сообщалось об общих различиях безопасности или эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и молодых пациентов (<65 лет). Для этой популяции коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Применение препарата Китруда не изучали у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Применение препарата Китруда не исследовали у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Меланома глаза. Мало данных по безопасности и эффективности применения препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.

Функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥2. Пациенты с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥2 были исключены из клинических исследований.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Китруда у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет данных.

Способ применения. Препарат Китруда следует вводить инфузионно в течение 30 мин 1 раз в 3 нед. Препарат Китруда нельзя вводить струйно или болюсно.

Приготовление препарата и способ применения

  • Не встряхивать флакон.
  • Выдержать флакон с препаратом Китруда при комнатной температуре (не выше 25 °C).
  • Перед разведением флакон с препаратом может находиться вне холодильника (при температуре не выше 25 °C) до 24 ч.
  • Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие твердых частиц и изменение цвета. При наличии видимых частиц или в случае изменения цвета флакон с препаратом следует утилизировать.
  • Набрать необходимый объем до 4 мл (100 мг) Китруда и поместить в мешок (или флакон) для в/в инфузий, содержащий 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы (декстрозы), чтобы приготовить р-р с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл. В каждом флаконе р-ра на 0,25 мл больше (общий объем во флаконе — 4,25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл концентрата. Смешать слабый р-р осторожным вращением.
  • С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат следует использовать немедленно. Разведенный р-р нельзя замораживать. Если р-р не использован немедленно, химическая и физическая стабильность препарата Китруда была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Такое 24-часовое содержание может включать в 6 ч хранения при комнатной температуре (не выше 25 °C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.

Вводить р-р для инфузий в/в в течение 30 мин, используя стерильный, апирогенный, слабо связывающий белки проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон, который встроен или присоединен к инфузионной системе.

  • Не вводить одновременно с другими лекарственными средствами через один катетер.
  • Препарат Китруда предназначен только для одноразового использования.

Весь неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

краткая характеристика профиля безопасности. Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммунозависимыми побочными реакциями. Большинство таких реакций, включая тяжелые формы, исчезали после соответствующего лечения или отмены пембролизумаба (см. Описание отдельных побочных реакций ниже).

Оценку безопасности пембролизумаба при применении четырех вариантов дозирования (2 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 или 3 нед) проводили в клинических исследованиях с участием 2953 пациентов с меланомой на поздней стадии или НМРЛ. В этой популяции пациентов самыми распространенными побочными реакциями (>10%) при введении пембролизумаба были усталость (24%), сыпь (19%), зуд (17%), диарея (12%), тошнота (11%) и артралгия (10% ). Большинство побочных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести, самые серьезные из них — иммунозависимые реакции и тяжелые реакции, связанные с проведением инфузии.

Табличный перечень побочных реакций .Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщалось во время постмаркетингового применения пембролизумаба, указаны в табл. 2. Эти реакции представлены по классам систем органов и частоте. Частота определена как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьезности.

Таблица 2.

Побочные реакции, которые наблюдались при лечении пембролизумабом
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто Анемия
Нечасто Нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, эозинофилия
Редко Иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто Реакция, связанная с проведением инфузииa
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто Гипертиреоз, гипотиреозb
Нечасто Гипофизитc, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто Ослабленный аппетит
Нечасто Сахарный диабет I типаd, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
Нарушения со стороны психики
Нечасто Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Часто Головная боль, головокружение, дисгевзия
Нечасто Эпилепсия, летаргия, периферическая нейропатия
Редко Синдром Гийена — Барре, миастенический синдром
Нарушения со стороны органа зрения
Часто Ощущение сухости в глазах
Нечасто Увеитe
Нарушения со стороны сердца
Нечасто Миокардит
Нарушения со стороны сосудистой системы
Нечасто АГ
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто Пневмонитf, одышка, кашель
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто Диарея, тошнота
Часто Колитg, рвота, боль в животеh, запор, сухость во рту
Нечасто Панкреатитi
Редко Перфорация тонкого кишечника
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто Гепатитj
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто Сыпьk, зудl
Часто Тяжелая форма кожной реакцииm, витилигоn, сухость кожи, эритема, экзема
Нечасто Лихеноидный кератозo, псориаз, алопеция, дерматит, акнеформный дерматит, изменение цвета волос, папулы
Редко Узловатая эритема, синдром Стивенса — Джонсонар
Очень редко Токсический эпидермальный некролизр
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Артралгия
Часто Миозитq, костно-мышечная больr, боль в конечностях, артритs
Нечасто Тендосиновитt
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто Нефритu
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Очень часто Повышенная утомляемость
Часто Астения, отекv, пирексия, гриппоподобные заболевания, озноб
Лабораторные и инструментальные данные
Часто Повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ в крови, повышение уровня креатинина в крови
Нечасто Повышение уровня амилазы, билирубина в крови, гиперкальциемия

Нижеприведенные термины представляют группу связанных реакций, описывая скорее болезнь, чем единичное явление.

а.Инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарствам, анафилактические реакции, гиперчувствительность и синдром выброса цитокинов).

bГипотиреоз (микседема).

сГипофизит (гипопитуитаризм).

dСахарный диабет I типа (диабетический кетоацидоз).

eУвеит (ирит и иридоциклит).

fПневмонит (интерстициальное заболевание легких).

gКолит (микроскопический колит и энтероколит).

hБоль в области живота (желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота).

iПанкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит).

jГепатит (аутоиммунный гепатит и медикаментозное поражение печени).

kСыпь (эритематозная, везикулярная, генерализованная, макулезная, макулопапулезная сыпь и сыпь на половых органах).

lЗуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд в области гениталий).

mТяжелые формы кожных реакций (эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигоид, и ≥3-й степени таких реакций: зуд, сыпь, генерализованная сыпь и макулопапулезная сыпь).

nВитилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век).

оЛихеноидный кератоз (лишай Вильсона и склерозирующий лишай).

pЛетальные случаи были зарегистрированы в клинических исследованиях или при постмаркетинговом наблюдении.

qМиозит (миалгия, миопатия, ревматическая полимиалгия и рабдомиолиз).

rКостно-мышечная боль (костно-мышечный дискомфорт, боль в спине, мышечно-скелетная скованность, мышечно-скелетная боль в груди и кривошея).

sАртрит (отек сустава, полиартрит и суставной выпот).

tТендосиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях).

uНефрит (нефрит аутоиммунный, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность или ОПН с признаками нефрита).

vОтеки (периферический отек, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание отдельных побочных реакций. Данные о нижеприведенных иммунозависимых побочных реакциях были получены в клинических исследованиях с участием пациентов, у которых применяли препарат в трех дозах (2 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 или 3 нед). Рекомендации по этим побочным реакциям описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Иммунозависимые побочные реакции

Иммунозависимый пневмонит возникал у 103 (3,5%) пациентов, в том числе 2-, 3-, 4- и 5-й степени у 40 (1,4%), 27 (0,9%), 9 (0,3%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до начала пневмонита составило 3,1 мес (в диапазоне от 2 дней до 19,3 мес). Средняя продолжительность — 1,8 мес (в диапазоне от 1 дня до 17,2+ мес). Пневмонит приводил к отмене пембролизумаба у 42 (1,4%) пациентов. Пневмонит вылечен у 61 пациента.

Иммунозависимый колит. Колит отмечали у 51 (1,7%) пациента, в том числе 2-, 3- и 4-й степени у 11 (0,4%), 32 (1,1%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до развития колита составило 3,5 мес (в диапазоне от 7 дней до 16,2 мес). Средняя продолжительность — 1,4 мес (в диапазоне от 1 дня до 8,7+ мес). Колит привел к отмене пембролизумаба у 15 (0,5%) пациентов. Колит вылечен у 43 пациентов.

Иммунозависимый гепатит. Гепатит выявлен у 19 (0,6%) пациентов, в том числе 2-, 3- и 4-й степени у 4 (0,1%), 12 (0,4%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до начала гепатита составило 1,3 мес (в диапазоне от 8 дней до 21,4 мес). Средняя продолжительность — 1,8 мес (в диапазоне от 8 дней до 20,9+ мес). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 6 (0,2%) пациентов. Гепатит вылечен у 15 пациентов.

Иммунозависимый нефрит. Нефрит отмечали у 10 (0,3%) пациентов, в том числе 2-, 3- и 4-й степени у 3 (0,1%), 5 (0,2%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно, которые получали пембролизумаб. Среднее время до начала нефрита составило 5 мес (в диапазоне от 12 дней до 12,8 мес). Средняя продолжительность — 2,5 мес (в диапазоне от 12 дней до 8,9+ мес). Нефрит привел к отмене пембролизумаба у 4 (0,1%) пациентов. Нефрит вылечен у 6 пациентов.

Иммунозависимая эндокринопатия. Гипофизит выявлен у 18 (0,6%) пациентов, в том числе 2-, 3- и 4-й степени у 6 (0,2%), 9 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно, которые получали пембролизумаб. Среднее время до начала гипофизит составило 4 мес (в диапазоне от 1 дня до 11,9 мес). Средняя продолжительность составляла 4,7 мес (в диапазоне от 8+ дней до 12,7+ мес). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 4 (0,1%) пациентов. Гипофизит вылечен у 7 пациентов, у 2 пациентов — с осложнениями болезни.

Гипертиреоз отмечали у 108 (3,7%) пациентов, в том числе 2- и 3-й степени у 26 (0,9%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до начала гипертиреоза составило 1,4 мес (в диапазоне от 1 дня до 21,9 мес). Средняя продолжительность — 2 мес (в диапазоне от 10 дней до 15+ мес). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у 2 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз вылечен у 82 (76%) пациентов.

Гипотиреоз наблюдался у 251 (8,5%) пациентов, в том числе 2- и 3-й степени у 182 (6,2%) и 3 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до возникновения гипотиреоза составило 3,5 мес (в диапазоне от 1 дня до 18,9 мес). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 27,7+ мес). 1 (<0,1%) пациент прекратил прием пембролизумаба по причине гипотиреоза. Гипотиреоз вылечен у 49 (20%) пациентов.

Иммуногенность. В клинических исследования у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 или 3 нед, у 26 (2,0%) из 1289 пациентов отмечен положительный результат теста на антитела против пембролизумаба, появившиеся за время лечения. Не выявлено признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности при развитии связующих антител против пембролизумаба.

Отчетность о побочных реакциях. Отчетность по предполагаемым побочным реакциям после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

оценка статуса PD-L1. При оценке PD-L статуса опухоли важно выбрать валидированную и надежную методику с целью минимизации получения ошибочно отрицательных или ошибочно положительных результатов.

Побочные реакции, связанные с иммунной системой. Большинство побочных реакций, связанных с иммунной системой, возникали во время лечения пембролизумабом, были обратимыми и исчезали при прекращении приема пембролизумаба, назначении кортикостероидов и/или поддерживающей терапии. Иммунозависимые побочные реакции также развивались после введения последней дозы пембролизумаба. Иммунозависимые реакции могут возникать одновременно со стороны нескольких систем организма.

При подозрении на иммунозависимую побочную реакцию следует провести соответствующее обследование для подтверждения этиологии или исключения других причин. Учитывая степень тяжести побочных реакций, следует отменить введение пембролизумаба и назначить кортикостероиды. После ослабления реакции до ≤1-й степени следует постепенно снижать дозу кортикостероидов и продолжать в течение, как минимум, 1 мес. На основании ограниченных данных клинических исследований у пациентов с иммунозависимыми побочными реакциями, которые не контролируются ГКС, можно рассмотреть вопрос о применении других системных иммуносупрессоров.

Можно восстановить применение пембролизумаба в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда, если сохраняется ≤1-й степени тяжести побочных реакций, а доза ГКС была снижена до ≤10 мг/сут (преднизон или эквивалент).

Пембролизумаб следует полностью отменить при повторном возникновении любой иммунозависимой побочной реакции 3-й степени или иммунозависимой побочной реакции токсичности 4-й степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Иммунозависимый пневмонит. О пневмоните, в том числе летальном, сообщалось у пациентов, получающих пембролизумаб. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов по поводу симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует провести рентгенографию и исключить другие причины развития осложнения. Необходимо назначить кортикостероиды при осложнениях ≥2-й степени (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента с последующим постепенным ее снижением), при пневмоните 2-й степени тяжести следует временно отменить пембролизумаб и окончательно прекратить введение препарата при пневмонии 3-, 4-й степени или рецидиве пневмонита 2-й степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Иммунозависимый колит. У пациентов, получающих пембролизумаб, сообщалось о развитии колита. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов в отношении возникновения симптомов колита и исключить другие причины его развития. Следует назначить кортикостероиды при осложнениях ≥2-й степени тяжести (начальная доза составляет 1–2 мг/кг/сут преднизона (или эквивалента) с последующим постепенным снижением дозы), временно отменить пембролизумаб при колите 2-й или 3-й степени и окончательно прекратить введение препарата при колите 4-й степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Необходимо учитывать возможный риск гастроинтестинальной перфорации.

Иммунозависимый гепатит. У пациентов, получающих пембролизумаб, сообщалось о развитии гепатита (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов в отношении изменений функции печени (в начале курса лечения, периодически во время лечения и когда показано на основании клинической оценки) и симптомов гепатита, а также исключить другие причины развития гепатита. Следует назначить кортикостероиды (начальная доза составляет 0,5–1 мг/кг/сут при осложнениях 2-й степени тяжести и 1–2 мг/кг/сут при осложнениях ≥3-й степени преднизона или эквивалента с последующим постепенным снижением дозы) и на основе степени повышения уровней ферментов печени временно отменить или окончательно прекратить введение пембролизумаба (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Иммунозависимый нефрит. У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нефрите (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов по поводу изменений функции почек и исключить другие причины нарушения функции почек. Следует назначить кортикостероиды при осложнениях ≥2-й степени (начальная доза составляет 1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента с последующим постепенным снижением дозы) и на основе степени повышения уровня креатинина временно отменить пембролизумаб при нефрите 2-й степени тяжести или окончательно отменить прием препарата при нефрите 3-й или 4-й степени тяжести (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Иммунозависимая эндокринопатия. Во время лечения пембролизумабом наблюдались тяжелые эндокринопатии, включая гипофизит, сахарный диабет I типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз и гипертиреоз.

Может быть необходимо проведение длительной гормонозаместительной терапии в случае возникновения иммунозависимой эндокринопатии.

У пациентов, получающих пембролизумаб, сообщалось о гипофизите (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо контролировать состояние пациентов в отношении симптомов гипофизита (включая гипофункцию гипофиза и вторичную недостаточность коры надпочечников) и исключить другие причины его развития. Следует назначить кортикостероиды для лечения вторичной недостаточности коры надпочечников и другую гормональную терапию (если клинически показано) и временно прекратить введение пембролизумаба при симптоматическом гипофизите до достижения контроля за состоянием с помощью гормонозаместительной терапии. Можно рассмотреть вопрос о продлении применения пембролизумаба после снижения дозы ГКС (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Необходимо контролировать гипофизарную функцию и уровни гормонов для обеспечения соответствующей гормонозаместительной терапии.

О сахарном диабете I типа, включая диабетический кетоацидоз, сообщалось у пациентов, получающих пембролизумаб (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов по поводу гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. Требуется введение инсулина при сахарном диабете I типа и временном прекращении лечения пембролизумабом в случае гипергликемии 3-й степени до достижения регуляции метаболизма (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

О нарушении функции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, которые могут возникнуть в любое время в течение лечения, сообщалось у пациентов, получающих пембролизумаб. Поэтому необходимо наблюдать за состоянием пациентов в отношении изменений функции щитовидной железы (в начале курса лечения, периодически во время лечения и когда показано на основании клинической оценки) и симптомов нарушения ее функции. Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии без прекращения лечения и без кортикостероидов. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Необходимо прекратить применение пембролизумаба при степени ≥3-й до достижения гипертиреоза степени ≤1-й. Для пациентов с начальной степенью гипертиреоза 3-й или 4-й после его снижения до ≤2-й степени, если необходимо, можно рассмотреть продолжение курса лечения пембролизумабом после снижения дозы ГКС (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо контролировать функцию щитовидной железы и гормональные уровни для обеспечения соответствующей гормонозависимой терапии.

Тяжелые кожные реакции. Иммунозависимые кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Китруда. Пациенты должны находиться под наблюдением при подозрении на иммунозависимые побочные реакции, а другие причины должны быть исключены. В зависимости от тяжести побочных реакций следует приостановить или окончательно прекратить применение препарата Китруда и кортикостероидов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Случаи синдрома Стивенса — Джонсона (SJS) и токсического эпидермального некролиза (ТЕN), в том числе летальные, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Китруда. В случае симптомов SJS или TEN следует приостановить применение препарата Китруда и направлять пациента для получения специализированной помощи, оценки состояния и лечения. Если SJS или TEN подтверждаются — окончательно прекратить применение препарата Китруда (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Другие иммунозависимые побочные реакции. Клинически значимые иммунозависимые побочные реакции, о которых сообщалось при лечении пациентов пембролизумабом: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена — Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия и парциальные судороги, возникающие у пациентов с очагами воспаления в паренхиме головного мозга (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Значимые иммунозависимые побочные реакции, включая тяжелые побочные реакции, в том числе с летальным исходом, были зарегистрированы в постмаркетинговых или клинических исследованиях.

В соответствии со степенью тяжести побочных реакций следует прекратить введение пембролизумаба и назначить кортикостероиды.

Можно восстановить введение пембролизумаба в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда, если побочная реакция остается ≤1-й степени тяжести и доза ГКС (преднизона или эквивалента) снижена до ≤10 мг/сут.

Пембролизумаб следует полностью отменить при повторном возникновении любой иммунозависимой побочной реакции 3-й степени или иммунозависимой побочной реакции токсичности 4-й степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В пострегистрационный период сообщалось о полном отторжении трансплантата органа у пациентов, получивших препарат Китруда. Лечение препаратом Китруда может повысить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Китруда по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Реакции, связанные с проведением инфузии. Тяжелые реакции, связанные с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, были зарегистрированы у пациентов, получавших пембролизумаб (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения таких реакций необходимо прекратить инфузию и отменить препарат (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Пациентам с реакциями легкой и средней степени тяжести, связанными с проведением инфузии, можно продолжать терапию пембролизумабом при условии проведения тщательного мониторинга; возможна премедикация антипиретиками или антигистаминными препаратами.

Пациенты, которые были исключены из клинических исследований. Были исключены из клинических исследований пациенты с активными метастазами в ЦНС; показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG PS) ≥2; инфекцией ВИЧ, гепатитом В или С; активным системным аутоиммунным заболеванием; интерстициальным заболеванием легких; ранее перенесенной пневмонией, которая требует системной ГКС-терапии; тяжелой формой гиперчувствительности к другому моноклональному антителу в анамнезе; текущей иммуносупрессивной терапией; наличием в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных реакций, связанных с лечением ипилимумабом, определенных как токсичность 4-й степени или токсичность 3-й степени, которая требует лечения кортикостероидами (>10 мг/сут преднизона или эквивалент) продолжительностью более 12 нед. Пациенты с активными инфекциями были исключены из клинических исследований; до начала лечения пембролизумабом инфекцию необходимо устранить. Пациенты с активными инфекциями, возникавшими в течение курса лечения пембролизумабом, получали соответствующее лечение. Пациенты с клинически значимыми почечными (креатинин >1,5 ВГН) или печеночными (билирубин >1,5хВГН, АлАТ, АсАТ >2,5хВГН при отсутствии метастазов в печень) нарушениями не включались в клинические исследования, поэтому недостаточно данных по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени и нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.

После тщательного анализа потенциального повышенного риска таким пациентам можно назначать пембролизумаб с соответствующим консервативным лечением.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время курса лечения пембролизумабом и, как минимум, в течение 4 мес после получения последней дозы пембролизумаба.

Беременность. Данные по применению пембролизумаба у беременных отсутствуют. Исследование репродуктивной функции на животных, которым применяли пембролизумаб, не проводились; однако в модели блокады сигнализации PD-L1 у беременных животных продемонстрировано нарушение переносимости у плода и увеличение количества эмбрионов, которые погибли. Эти результаты указывают на потенциальный риск (связан с механизмом действия) отрицательного влияния на плод, включая повышение частоты спонтанных абортов или мертворождений, при применении пембролизумаба в период беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер; поэтому, будучи IgG4, пембролизумаб может передаваться от матери к плоду. Пембролизумаб не следует назначать в период беременности, кроме случаев клинической необходимости для женщины.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли пембролизумаб с грудным молоком. Поскольку антитела могут проникать в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене пембролизумаба, учитывая пользу грудного вскармливания для младенца и пользу курса лечения пембролизумабом для женщины.

Фертильность. Нет клинических данных о возможном влиянии пембролизумаба на фертильность. В 1- и 6-месячных исследованиях токсичности многократных доз не выявлено выраженного влияния на репродуктивные органы у самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумаба сообщалось об усталости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения с помощью катаболизма, метаболических взаимодействий с другими препаратами не ожидается.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом по причине потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумаба для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Несовместимость. Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

нет информации о передозировке препарата Китруда. В случае передозировки за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов побочных реакций и при необходимости назначить соответствующее симптоматическое лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

Срок годности

Неоткрытый флакон — 2 года.

После приготовления р-ра для инфузий. С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат следует использовать немедленно и однократно. Разведенный р-р нельзя замораживать. Если р-р не использован немедленно, химическая и физическая стабильность при использовании препарата Китруда была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Такое 24-часовое содержание может включать до 6 ч хранения при комнатной температуре (не выше 25 °C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.

ONCO-1245099-0000

МСД не рекомендует использовать препарат в целях, которые отличаются от описанных в инструкции для медицинского применения препарата. Материал для специалистов здравоохранения и для публикации в специализированных медицинских изданиях. Материал изготовлен: январь 2018. Материал пригоден: январь 2019. Авторские права ® [2018] ООО «МСД Украина». Все права защищены.

Дата добавления: 17.09.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой