СПИОЛТО® РЕСПИМАТ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

р-р д/инг. 2,5 мкг/инг + 2,5 мкг/инг картридж с ингал. Респимат® 4 мл, 60 ингаляций, № 1
Олодатерол 2,5 мкг/инг
Тиотропий 2,5 мкг/инг

№ UA/15523/01/01 от 10.11.2016 до 10.11.2021 По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика

Механизм действия. Препарат Спиолто Респимат содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и олодатерол, β2-адреномиметик длительного действия.

Два активных ингредиента проявляют дополнительную бронходилатирующую активность посредством различного механизма действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β2-адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатирующую активность во всех частях легких.

Тиотропий. Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобное сродство к подтипам рецепторов М15. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальных гладких мышц, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 ч. Поскольку тиотропий является бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Олодатерол. Олодатерол имеет высокое сродство и селективность относительно β2-адренорецепторов человека.

Исследования in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β2-адренорецепторам в 241 раз превышает активность по отношению к β1-адренорецепторам и в 2299 раз — к β3-адренорецепторам.

Олодатерол действует путем связывания и активации β2-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.

Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч.

β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β1-адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β2-адренорецепторы — на гладких мышцах дыхательных путей и β3-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β2-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то что β2-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладких мышцах дыхательных путей, они присутствуют также и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β2-адреномиметиков.

Влияние на электрофизиологию сердца

Тиотропий. Во время специализированного исследования интервала Q–T с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозе 18 мкг и 54 мкг в форме порошка для ингаляций (то есть в 3 раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала Q–T на ЭКГ.

Олодатерол. Влияние олодатерола на интервал Q–T/Q–Tc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоего пола в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин – 2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала Q–T (по сравнению с исходным значением), который при повышении дозы в среднем увеличивался с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонних 90% доверительных интервалов был <10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного интервала Q–T (Q–Tc–I).

Влияние олодатерола в дозе 5 мкг и 10 мкг на ЧСС и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (холтеровский мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы III. Не выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня к концу лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.

Препарат Спиолто Респимат. В двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях препарата Спиолто Респимат участвовали 5162 пациента с ХОЗЛ. При обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала Q–Tc–F с откорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), что составляет >30 мс через 40 мин после приема дозы на 85-й, 169-й и 365-й день, колебалось в пределах 3,1; 4,7 и 3,6% в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 4,1; 4,4 и 3,6% в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг и 3,4; 2,3 и 4,6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность. Программа клинической разработки фазы III для препарата Спиолто Респимат включала три рандомизированных двойных слепых исследования:

— два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследования 1 и 2];

— одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор Респимат.

Влияние на функцию легких. Во время 52-недельного исследования препарат Спиолто Респимат, который применяли 1 раз в сутки утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 мин после приема первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду)): 0,137 л в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p<0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг [p=0,16]).

В обоих исследованиях значительное улучшение отмечено по показателям AUC0-3h ОФВ1 и минимального ОФВ1 через 24 нед (первичные критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг.

У пациентов с большей степенью возвратности на исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат Спиолто Респимат, чем у пациентов с меньшей степенью возвратности на исходном уровне.

Бронходилатирующее влияние препарата Спиолто Респимат по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат Спиолто Респимат также улучшал ПОСвыд (пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.

Во время 6-недельного исследования препарат Спиолто Респимат обусловил значительно большую реакцию ОФВ1 по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p<0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. Препарат Спиолто Респимат показал улучшение качества жизни, обусловленной состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОБСГ). Через 24 нед отмечено статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОБСГ в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг, в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось по всем показателям РОБСГ. У большинства пациентов, принимавших препарат Спиолто Респимат, наблюдали клинически значимое улучшение суммарного балла по РОБСГ (МКВО (минимальное клинически важное отличие), определенное как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 48,7%, p=0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 44,8%, p<0,0001).

Одышка. Через 24 нед применения препарата Спиолто Респимат у большего числа пациентов существенно уменьшилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 50,6%, p=0,0546) и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 48,2%, p=0,0026).

Применение препарата неотложной помощи. Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 0,76 случая в сутки по сравнению с 0,97 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001).

Глобальная оценка пациентами. Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, чувствовали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом.

Обострение. Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОЗЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОЗЛ включены как дополнительная конечная точка во время проведения 52-недельных основных исследований (исследование 1 и 2). В базе сводных данных доля пациентов, у которых отмечали минимум один случай обострения ХОЗЛ умеренной/тяжелой степени, составила 27,7% в группе приема препарата Спиолто Респимат и 28,8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p=0,39 ). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОЗЛ.

Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость. Влияние Спиолто Респимат на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовали во время трех рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ХОЗЛ [исследования 4, 5 и 6].

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через 2 ч после приема дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p<0,0001, исследование 4; 0,088 л, p=0,0005, исследование 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0,119 л, p<0,0001, исследование 4; 0,080 л, p=0,0015, исследование 5) и плацебо (0,244 л, p<0,0001, исследование 4; 0,265 л, p<0,0001, исследование 5) через 6 нед.

Во время исследований 4, 5 и 6 препарат Спиолто Респимат значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках по сравнению с плацебо через 6 нед (улучшение на 20,9%, p<0,0001 и 13,4%, p<0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 нед (улучшение на 13,8%, p=0,021; исследование 6).

Дети. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при ХОЗЛ у детей не устанавливались.

Фармакокинетика. При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, которые отмечены при приеме каждого активного компонента в отдельности.

Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляций препарата 1 раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатерола достигается через 8 дней при ингаляциях 1 раз в сутки, а степень воздействия повышалась по сравнению с применением разовой дозы в 1,8 раза.

Абсорбция

Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выведению с мочой показывают, что около 33% дозы ингаляции через ингалятор Респимат попадает в системный кровоток. Пероральные р-ры тиотропия бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2–3%. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5–7 мин после ингаляции через ингалятор Респимат.

Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как биодоступность олодатерола после применения внутрь в форме р-ра была <1%. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10–20 мин после ингаляции через ингалятор Респимат.

Распределение. Тиотропий на 72% связывается с белками плазмы крови и характеризуется объемом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах показали, что тиотропий не проникает через ГЭБ в значительной степени.

Олодатерол примерно на 60% связывается с белками плазмы крови и характеризуется объемом распределения 1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких переносчиков накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тиотропий. Степень биотрансформации низкая. Это подтверждается выведением с мочой 74% препарата в неизмененном виде после в/в введения. Тиотропий как эфир неферментативно распадается до спирта и кислоты (N-метилскопин, дитиэнилгликолевая кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по исследованиям in vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации с образованием различных метаболитов фазы IIв.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственного глюкуронирования и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное. Однако этот метаболит не определялся в плазме крови после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвуют цитохром Р450 изоэнзимы CYP 2C9 и CYP 2C8 и (в незначительной степени) CYP 3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Тиотропий. Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При в/в введении тиотропий в основном выводится в неизмененном виде с мочой (74%). После ингаляции пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии выделение с мочой составляет 18,6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение с мочой. Эффективный Т½ тиотропия после ингаляции пациентов с ХОЗЛ варьировал от 27 до 45 ч.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. После в/в введения [l4C]-меченного олодатерола 38% радиоактивной дозы было выявлено в моче и 53% в кале. Количество неизмененного олодатерола, выявленного в моче после в/в введения, составляло 19%. После приема внутрь только 9% радиоактивной дозы (0,7% неизмененного олодатерола) было выявлено в моче, тогда как основная часть была выявлена в кале (84%). Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой в течение интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев 5–7% дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный Т½ составляет около 45 ч.

Особые популяции

Тиотропий. Как ожидается, для всех препаратов, выводимых в основном почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия с 347 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте <65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте ≥65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC0-6,ss или Cmax,ss.

Олодатерол. Фармакокинетический метаанализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОЗЛ и 296 пациентов с БА, показал, что коррекции дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется, учитывая системное влияние олодатерола.

Раса

Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному действию олодатерола у японцев и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатерола, который применялся в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких замечаний относительно безопасности не установлено.

Почечная недостаточность

Тиотропий. После ингаляций тиотропия 1 раз в сутки до получения состояния равновесия у пациентов с ХОЗЛ с легким нарушением функции почек (CLCR 50–80 мл/мин) отмечали незначительное увеличение AUC0-6,ss (увеличение с 1,8 до 30%) и аналогичное Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (повышение AUC0-4h на 82% и Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатам наблюдений после ингаляций сухого порошка.

Олодатерол. Клинически релевантного увеличения системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не отмечено.

Печеночная недостаточность

Тиотропий. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выделяется преимущественно почками (74% у здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на неактивные продукты.

Олодатерол. Подтверждений разницы в выведении олодатерола (а также в связывании белков) между пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не получено. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

ПОКАЗАНИЯ

поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов у взрослых пациентов с ХОЗЛ.

ПРИМЕНЕНИЕ

способ применения. Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством Респимат.

Два вдоха с помощью ингалятора Респимат содержат одну дозу.

Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора Респимат 1 раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендованной дозе.

Нарушение функции печени и нарушение функции почек. Препарат Спиолто Респимат содержит тиотропий, который выделяется преимущественно почками, и олодатерол, который метаболизируется преимущественно в печени.

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендованной дозе.

Нет данных относительно применения олодатерола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендованной дозе.

По применению препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) см. разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

Препарат Спиолто Респимат содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Способ применения. Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по применению и уходу за ингалятором. Прочитайте внимательно инструкцию по применению и уходу за ингалятором перед применением Спиолто Респимат.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, перед применением следует направить его вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, повторить шаги 4–6 «Подготовка к первому использованию», пока не появится облако аэрозоля. Затем повторить шаги 4–6 еще 3 раза.

Не прикасайтесь к элементу для прокола внутри прозрачной основы.

Как ухаживать за ингалятором. Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной салфеткой из ткани или тканью не реже одного раза в неделю.

Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора Спиолто Респимат.

При необходимости можно протереть ингалятор снаружи влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый ингалятор Спиолто Респимат. Ингалятор Спиолто Респимат содержит 60 вдохов (30 доз) при применении по показаниям (2 вдоха 1 раз в сутки).

Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатка препарата. Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что р-ра осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Именно тогда необходимо приобрести новый ингалятор Спиолто Респимат.

Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, ингалятор Спиолто Респимат будет автоматически заблокирован — больше нет доз для высвобождения. С этого момента повернуть прозрачную основу будет невозможно.

Не позднее чем через 3 мес после первого использования ингалятор Спиолто Респимат необходимо выбросить, даже если не весь р-р был использован.

Подготовка ингаляционного устройства Спиолто Респимат к первому применению

1. Удалите прозрачную основу. Колпачок должен быть закрытым. Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой вытяните прозрачную основу.

2. Вставьте картридж. Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор. Поставьте картридж на твердую поверхность и тщательно нажмите, пока он не встанет на место (до характерного щелчка). Не удаляйте картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

3. Установите прозрачную основу. Установите прозрачную основу обратно на место до характерного щелчка. Прозрачную основу не следует больше снимать.

4. Поверните. Колпачок должен быть закрытым. Поверните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

5. Откройте колпачок полностью.

6. Нажмите. Направьте ингалятор Спиолто Респимат вниз. Нажмите кнопку для высвобождения дозы. Закройте крышку.

Повторите шаги 4–6, пока не появится облако аэрозоля.

После появления облака аэрозоля повторите еще 3 раза шаги 4–6.

Теперь ингалятор Спиолто Респимат готов к применению. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки ингалятор Спиолто Респимат рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение ингалятора Спиолто Респимат

1. Поверните. Колпачок должен быть закрытым.

Поверните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

2. Откройте колпачок полностью.

3. Нажмите. Сделайте полный медленный выдох. Охватите плотно губами мундштук, не закрывая вентиляционного отверстия. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки. Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот нажмите кнопку выброса дозы и продолжайте медленно вдыхать пока это будет комфортно. Задержите дыхание на 10 с или настолько, насколько это будет комфортно.

Повторите шаги поверните, откройте, нажмите, чтобы получить в целом 2 ингаляции.

Закройте крышку до следующего использования ингалятора.

Дети. Препарат Спиолто Респимат не применять у детей (в возрасте до 18 лет).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, в анамнезе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

краткая информация о безопасности лекарственного средства. Многие из указанных побочных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или β2-адренергическим свойствам олодатерола.

Сводная таблица побочных реакций. Частота развития указанных ниже побочных реакций, которые наблюдались в группе пациентов, принимавших тиотропий в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг (1302 пациента), была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 5 активных или плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах у пациентов с ХОЗЛ с периодами лечения от 4 до 52 нед.

В таблице указаны побочные реакции, которые выявлены во время проведения всех клинических исследований препарата Спиолто Респимат, также включены все побочные реакции, о которых сообщалось ранее при лечении каждым из компонентов препарата в отдельности.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000) очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Системно-органный класс Побочная реакция Частота развития
Инфекции и инвазии Назофарингит Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Обезвоживание Неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Нечасто
Бессонница Нечасто
Головная боль Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения Затуманивание зрения Редко
Глаукома Неизвестно
Повышение внутриглазного давления Неизвестно
Нарушения со стороны сердца Фибрилляция предсердий Нечасто
Ощущение сердцебиения Нечасто
Тахикардия Нечасто
Суправентрикулярная тахикардия Редко
Нарушения со стороны сосудистой системы АГ Нечасто
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Нечасто
Дисфония Редко
Носовые кровотечения Редко
Ларингит Редко
Фарингит Редко
Бронхоспазм Неизвестно
Синусит Неизвестно
Нарушения со стороны пищеварительной системы Сухость во рту Часто
Запор Нечасто
Гингивит Редко
Тошнота Редко
Орофарингеальный кандидоз Редко
Непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника Неизвестно
Зубной кариес Неизвестно
Дисфагия Неизвестно
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Неизвестно
Глоссит Неизвестно
Стоматит Неизвестно
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, со стороны иммунной системы Ангионевротический отек Редко
Крапивница Редко
Повышенная чувствительность Редко
Зуд Редко
Анафилактическая реакция Неизвестно
Сыпь Неизвестно
Сухость кожи Неизвестно
Инфекции и язвы кожи Неизвестно
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в пояснице1 Редко
Артралгия Редко
Отек суставов Неизвестно
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Задержка мочи Редко
Нарушения мочеиспускания Редко
Инфекции мочевыводящих путей Неизвестно

1Нежелательные явления, отмеченные на фоне применения препарата Спиолто Респимат, а не при применении каждого компонента в отдельности.

Отдельные побочные реакции. Профиль антихолинергических побочных реакций. Во время длительных 52-недельных клинических исследований препарата Спиолто Респимат частой антихолинергической побочной реакцией была сухость во рту, которая выявлена примерно у 1,7% пациентов, принимавших препарат Спиолто Респимат, и у 2,7 и 1% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, соответственно. Сухость во рту приводила к прекращению применения препарата у 1 из 1029 пациентов (0,1%), применявших препарат Спиолто Респимат.

Серьезные побочные реакции антихолинергического характера включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, в том числе паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Профиль β-адренергических побочных реакций. Во время длительных 52-недельных клинических исследований препарата Спиолто Респимат частыми β-адренергическими побочными реакциями были сердцебиение, тахикардия и АГ.

Олодатерол, один из компонентов препарата Спиолто Респимат, относится к терапевтическому классу β2-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения не указанных выше побочных эффектов, характерных для всего класса β2-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, нервозность, мышечный спазм, утомляемость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Другие категории пациентов. Усиление антихолинергического воздействия может развиваться с увеличением возраста.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

БА. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у больных БА. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при БА не исследовали.

Острый бронхоспазм. Препарат Спиолто Респимат не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как скоропомощное средство.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата Спиолто Респимат, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, который иногда может представлять угрозу для жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата Спиолто Респмиат и назначить альтернативную терапию.

Антихолинергическое действие, связанное с тиотропием. Глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря. Учитывая антихолинергическую активность тиотропия, препарат Спиолто Респимат следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Симптомы со стороны органа зрения. Пациентов следует проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует сразу же прекратить применение препарата Спиолто Респимат и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Зубной кариес. Сухость слизистой оболочки ротовой полости, которая наблюдается при лечении антихолинергическими средствами, может в долгосрочной перспективе быть связана с зубным кариесом.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку повышение концентрации тиотропия в плазме крови отмечают у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), препарат Спиолто Респимат можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные о длительном применении препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Сердечно-сосудистые эффекты. Опыт применения препарата Спиолто Респимат у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе в течение предыдущего года, нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией, которые госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в течение предыдущего года или с диагнозом пароксизмальной тахикардии (>100 уд./мин), ограничен, поскольку эти пациенты не допускались к клиническим исследованиям. Препарат Спиолто Респимат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких эффектов возможно прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β2-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и снижение сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, АГ и аневризмой, пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала Q–T (например Q–T >0,44 с) и пациентам с необычными реакциями на симпатомиметики.

Гипокалиемия. β2-адренергические агонисты у некоторых пациентов могут вызвать существенную гипокалиемию, что создает предпосылки для возникновения нежелательных воздействий на сердечно-сосудистую систему. Снижение уровня калия в плазме крови обычно кратковременное и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой формой ХОЗЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), что может повышать риск развития аритмий.

Гипергликемия. Ингаляционное применение высоких доз β2-адреномиметиков может привести к повышению уровня глюкозы в плазме крови.

Анестезия. Следует соблюдать осторожность при плановой операции с применением галогенизированных углеводородных анестетиков из-за повышенной возможности неблагоприятных последствий со стороны сердца при использовании бронходилататоров на основе β-агонистов.

Препарат Спиолто Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным средством, содержащим β2-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, которые применяют ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия (например 4 раза в сутки), необходимо проинформировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Препарат Спиолто Респимат следует применять не чаще одного раза в сутки.

Повышенная чувствительность. После применения препарата Спиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых лекарственных средств).

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность

Тиотропий. Достаточных данных относительно применения тиотропия у беременных нет. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

Олодатерол. Клинических данных о применении олодатерола в период беременности нет. Данные доклинических исследований олодатерола свидетельствуют об эффектах, типичных для β2-адреномиметиков при многократном применении терапевтических доз.

В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения препарата Спиолто Респимат в период беременности.

Как и другие β2-адреномиметики, олодатерол может подавлять сократительную способность матки вследствие релаксирующего действия.

Период кормления грудью. Клинических данных о влиянии тиотропия и/или олодатерола во время кормления грудью нет. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или о продлении/прекращении терапии препаратом Спиолто Респимат следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность. Клинические данные о влиянии тиотропия и олодатерола или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, проводившихся для каждого компонента (тиотропия и олодатерола) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.

Дети. Препарат Спиолто Респимат не применяют у детей (в возрасте до 18 лет).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований по способности влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводили.

Головокружение или помутнение зрения могут влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Если во время лечения препаратом Спиолто Респимат отмечают головокружение или помутнение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

несмотря на то что специальные исследования взаимодействия in vivo препарата Спиолто Респимат с другими лекарственными средствами не проводились, Спиолто Респимат применяли одновременно с другими препаратами, показанными при лечении ХОЗЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических признаков взаимодействия между лекарственными средствами .

Антихолинергические средства. Одновременное применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими средствами не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Адренергические препараты. Одновременное применение других адренергических препаратов (самостоятельно или как часть комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты препарата Спиолто Респимат.

Ксантиновые производные, стероиды, мочегонные средства. Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или мочегонных средств (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать ему. В этом случае предпочтение отдается применению кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов, хотя и их следует применять с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и лекарственные средства, которые могут удлинять интервал Q–T. Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал Q–T, могут усиливать влияние препарата Спиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетическое взаимодействие. В ходе исследований взаимодействия при одновременном применении флуконазола в качестве стандартного ингибитора CYP 2C9 соответствующего влияния на системное действие олодатерола не выявлено.

Одновременное применение кетоконазола как мощного P-gp и ингибитора CYP 3A4 приводило к увеличению системного действия олодатерола примерно на 70%. Коррекции дозы Спиолто Респимат не требуется.

Исследования in vitro показали, что олодатерол не ингибирует энзимы CYP или транспортеры препаратов в концентрациях в плазме крови, которые достигаются в клинической практике.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

опыт передозировки Спиолто Респимат ограничен. Препарат Спиолто Респимат исследовался в дозе до 5 мкг/10 мкг (тиотропий/олодатерол) у пациентов с ХОЗЛ и в дозе до 10 мкг/40 мкг (тиотропий/олодатерол) у здоровых пациентов; клинически значимые эффекты не выявлены. Передозировка приводила к выраженным антимускариновым эффектам тиотропия и/или выраженным эффектам олодатерола как β2-адреномиметика.

Симптомы. Передозировка тиотропия с антихолинергическим эффектом. Высокие дозы тиотропия могут вызвать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако не выявлено системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропия бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости/горла и носовой полости, не отмечено после 14 дней применения при дозировке до 40 мкг тиотропия, р-ра для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7-го дня применения.

Передозировка олодатерола, β2-адреномиметика. Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, сердцебиению, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, мышечному спазму, тошноте, усталости, ухудшению самочувствия, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Лечение передозировки. Следует прекратить применение препарата Спиолто Респимат. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В серьезных случаях требуется госпитализация. Возможно применение кардиоселективных блокаторов β2-адренорецепторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как применение этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °С. Не замораживать!

Дата добавления: 06.10.2017 г.