Гепацеф^® (Gepacef) (168127) - инструкция по применению ATC-классификация

Цефоперазон - 1 г

фармакодинамика. Бактерицидное действие препарата Гепацеф обусловлено замедлением синтеза клеточной стенки бактерии.
Гепацеф активен in vitro относительно большого количества клинически значимых микроорганизмов. В то же время он проявляет резистентность к действию многих бета-лактамаз.
Следующие микроорганизмы чувствительны к цефоперазону.
Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (прежнее название — Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы B), Streptococcus faecalis (энтерококк), β-гемолитические стрептококки.
Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, род Klebsiella, род Enterobacter, род Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), род Providenciа, род Serratia (включая S. Marcescens), род Salmonella и Shigella, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая род Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella); грамположительные палочки (включая род Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus); грамотрицательные палочки (включая род Fusobacterium, многие штаммы Bacteroides fragilis и других представителей рода Bacteroides).
Фармакокинетика. Высокие уровни в крови, желчи и моче достигаются после однократного введения препарата. В табл. 1 приведены концентрации препарата в плазме крови взрослых здоровых лиц. Эти данные получены после 15-минутного в/в введения 1 г или 2 г, или 3 г, или 4 г препарата или однократного в/м введения 1 или 2 г препарата. Пробенецид не влияет на уровень концентрации цефоперазона в крови.
Таблица 1. Концентрации цефоперазона в плазме крови

*Время, прошедшее после введения препарата (отсчет сразу после окончания инфузии).
**Результаты, полученные через 15 мин после введения препарата.
Т_½ препарата Гепацеф из плазмы крови составляет около 2 ч независимо от способа его введения.
Гепацеф достигает терапевтических уровней во всех жидкостях и тканях организма, которые исследовались. Среди них есть асцитическая и цереброспинальная (при менингите) жидкости, моча, желчь и стенка желчного пузыря, мокрота и легкие, небные миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердия, почки, мочеточник, предстательная железа, семенники, матка и фаллопиевы трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость.
Гепацеф выводится с желчью и мочой. Концентрация препарата в желчи достигает очень высоких уровней (как правило, через 1–3 ч после введения) и превышает аналогичные концентрации в плазме крови в 100 раз.
Зарегистрированы такие концентрации в желчи: от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в введения 2 г препарата пациентам без закупорки желчных протоков.
Через 12 ч после введения в разных дозах и различными способами повышение концентрации цефоперазона в моче пациентов с нормальной функцией почек достигает в среднем 20–30%. Концентрация препарата в моче более 2200 мкг/мл получена через 15 мин после в/в введения 2 г препарата Гепацеф. После в/м введения 2 г препарата С_max в моче составляла около 1000 мкг/мл.
Повторное введение препарата Гепацеф не приводит к кумуляции препарата у здоровых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени Т_½ препарата из плазмы крови увеличивается, но повышается и выделение с мочой. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью Гепацеф может кумулировать в плазме крови.
Пациенты с нарушением функции почек. У больных с почечной недостаточностью С_max препарата в плазме крови, AUC, а также Т_½ из плазмы крови такие же, как и у здоровых добровольцев.

лечение инфекций, вызванных чувствительными к цефоперазону микроорганизмами:
— инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
— инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
— перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
— септицемия;
— менингит;
— инфекции кожи и мягких тканей;
— инфекции костей и суставов;
— воспалительные заболевания тазовых органов, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей.
Профилактика послеоперационных осложнений при абдоминальных, гинекологических, сердечно-сосудистых и ортопедических операциях.

препарат предназначен для в/в или в/м применения.
Взрослые. Обычно доза составляет 2–4 г/сут, которую следует вводить каждые 12 ч равными распределенными дозами. При особо тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 8 г/сут, которую вводят каждые 12 ч равными распределенными дозами. При введении препарата Гепацеф в суточной дозе 12–16 г, разделенной на 3 равные дозы (с интервалом 8 ч), не выявлено осложнений. Лечение препаратом можно начать до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.
Рекомендуемая доза при неосложненном гонококковом уретрите составляет 500 мг однократно в/м.
В/м введение осуществляется глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.
Комбинированная терапия. Широкий спектр действия препарата Гепацеф позволяет осуществлять монотерапию при большинстве инфекций. Однако Гепацеф можно применять и для комбинированного лечения в сочетании с другими антибиотиками, если такое показано. При одновременном лечении аминогликозидами рекомендуется контролировать функцию почек. Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибиотиков.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы может потребоваться в случаях обструкции желчных протоков, тяжелых заболеваний печени или сопутствующего поражения почек. Если контроль концентрации препарата в плазме крови не проводят, доза не должна превышать 2 г/сут.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку почки не являются главным путем выведения цефоперазона, больным с поражением почек обычную суточную дозу (2–4 г) можно назначать без коррекции. Для пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации <18 мл/мин или плазменный уровень креатинина превышает 3,5 мг/100 мл, максимальная суточная доза составляет 4 г.
Т_½ цефоперазона из плазмы крови несколько уменьшается во время гемодиализа. Введение препарата следует осуществлять после окончания диализа.
Применение у пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим поражением почек необходимо проводить наблюдение за концентрацией препарата в плазме крови и корректировать дозу в случае необходимости. Если контроль концентрации препарата в плазме крови не проводят, доза не должна превышать 2 г/сут.
Дети. Во время лечения младенцев и детей Гепацеф следует назначать в суточных дозах 50–200 мг/кг массы тела; дозу вводить в 2 приема (каждые 8–12 ч). Максимальная доза не должна превышать 12 г/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Есть данные, что суточные дозы до 300 мг/кг массы тела применяли для лечения детей с тяжелыми инфекциями, включая нескольких пациентов с бактериальным менингитом, и они не вызывали осложнений.
Применение у новорожденных. Новорожденным (до 8 дней) препарат следует вводить каждые 12 ч.
В/в применение у детей и взрослых. Для прерывистой в/в инфузии 1 г препарата Гепацеф (содержимое 1 флакона) растворяют в 20–100 мл сочетающегося стерильного р-ра для в/в инъекций и вводить в течение 15 мин–1 ч. Если растворителем является стерильная вода, то во флакон с препаратом следует добавить ее не более 20 мл.
Для непрерывной в/в инфузии каждый грамм препарата Гепацеф растворить в 5 мл стерильной воды для инъекций или в 5 мл бактериостатической воды для инъекций; этот р-р добавить к соответствующему растворителю для в/в введения.
Для непосредственной в/в инъекции максимальная разовая доза препарата Гепацеф для взрослых пациентов составляет 2 г, для детей — 50 мг/кг массы тела. Препарат растворить в соответствующем растворителе для достижения конечной концентрации 100 мг/мл и вводить в течение не менее 3–5 мин.
Для антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений назначать по 1 или 2 г препарата в/в за 30–90 мин до начала операции. Дозу можно вводить повторно через каждые 12 ч, однако в большинстве случаев — в течение не более 24 ч. При операциях с повышенным риском инфицирования (например операции в колоректальной зоне) и когда инфицирование может сопровождаться тяжелыми осложнениями (например при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после окончания операции.
В/в введение. Стерильный порошок Гепацеф можно сначала растворить с помощью любого совместимого растворителя (2,8 мл/г цефоперазона), пригодного для в/в введения (табл. 2). С целью облегчения восстановления рекомендуется применять 5 мл растворителя на 1 г препарата Гепацеф.
Р-ры, рекомендованные для восстановления порошка цефоперазона натрия: 5% глюкоза для инъекций; 10% глюкоза для инъекций; 5% глюкоза и 0,9% натрия хлорид для инъекций; 0,9% натрия хлорид для инъекций; Нормосол-M и 5% глюкоза для инъекций; 5% глюкоза и 0,2% натрия хлорид для инъекций; Нормосол-R; стерильная вода для инъекций.
После восстановления полученный р-р следует развести одним из стандартных растворителей для введения: 5% глюкоза для инъекций; 10% глюкоза для инъекций; 5% глюкоза и р-р Рингера лактатный для инъекций; р-р Рингера лактатный для инъекций; 0,9% натрия хлорид для инъекций; 5% глюкоза и 0,9% хлорид натрия; Нормосол-M и 5% глюкоза для инъекций; Нормосол-R; 5% глюкоза и 0,2% натрия хлорид для инъекций.
В/м введение. Для приготовления р-ра, предназначенного для в/м введения, можно использовать стерильную или бактериостатическую воду для инъекций. В случаях, когда предполагается введение р-ра с концентрацией 250 мг/мл или выше, для приготовления р-ра рекомендуется использовать р-р лидокаина. Такой р-р можно приготовить, используя стерильную воду для инъекций и 2% р-р лидокаина гидрохлорида, что почти соответствует концентрации 0,5% р-ра гидрохлорида лидокаина.
Рекомендуется способ растворения в 2 этапа: сначала следует добавить необходимое количество стерильной воды для инъекций и взбалтывать до полного растворения порошка Гепацеф, после этого добавить необходимое количество 2% р-ра лидокаина и смешать (табл. 2).
Таблица 2.
Приготовление р-ра

*Представлено избыточное количество, достаточное для получения и применения заявленных объемов.
В/м введение осуществляется глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.
Хранение р-ров
Стабильность
Химическая и физическая стабильность р-ров цефоперазона, приготовленных с использованием нижеследующих парентеральных растворителей с указанными приблизительными концентрациями цефоперазона, обеспечивает устойчивость р-ра при соблюдении предписанных температурных режимов и сроков хранения. По истечении указанного срока неиспользованный р-р подлежит утилизации.
При стабильной комнатной температуре (15–25 °С) в течение 24 ч можно хранить р-ры цефоперазона в таких растворителях (в скобках приведены приблизительные концентрации цефоперазона): бактериостатическая вода для инъекций (300 мг/мл); 5% декстроза для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 5% декстроза для инъекций и р-р Рингера лактатный для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 5% декстроза и 0,9% хлорид натрия для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 5% декстроза и 0,2% хлорид натрия для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 10% глюкоза для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); р-р Рингера лактатный для инъекций (2 мг/мл); 0,5% лидокаина гидрохлорид для инъекций (300 мг/мл); 0,9% натрия хлорид для инъекций (2 мг до 300 мг/мл); Нормосол-M и 5% декстроза для инъекций (2 до 50 мг/мл); Нормосол-R (2 мг до 50 мг/мл); стерильная вода для инъекций (300 мг/мл). Восстановленные р-ры Гепацефа можно хранить в стеклянных или пластмассовых шприцах, стеклянных или гибких пластмассовых емкостях, предназначенных для парентеральных р-ров.
В течение 5 дней в холодильнике (2–8 °С), в таких растворителях (в скобках приведены приблизительные концентрации цефоперазона): бактериостатическая вода для инъекций (300 мг/мл); 5% декстроза для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 5% декстроза и 0,9% хлорид натрия для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 5% декстроза и 0,2% хлорид натрия для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); р-р Рингера лактатный для инъекций (2 мг/мл); 0,5% лидокаина гидрохлорид для инъекций (300 мг/мл); 0,9% натрия хлорид для инъекций (2 мг до 300 мг/мл); Нормосол-M и 5% декстроза для инъекций (2 до 50 мг/мл); Нормосол-R (2 мг до 50 мг/мл); стерильная вода для инъекций (300 мг/мл) можно хранить восстановленные р-ры препарата Гепацеф в стеклянных или пластмассовых шприцах, стеклянных или гибких пластмассовых емкостях, предназначенных для парентеральных р-ров.
Р-ры цефоперазона в нижеприведенных растворителях (в скобках приведены приблизительные концентрации цефоперазона) можно хранить в морозильной камере (от –20 до –10 °С) в течение 3 нед: 5% декстроза для инъекций (50 мг/мл); 5% декстроза и 0,9% натрия хлорид для инъекций (2 мг/мл); 5% декстроза и 0,2% натрия хлорид для инъекций (2 мг/мл) или в течение 5 нед: 0,9% натрия хлорид для инъекций (300 мг/мл); стерильная вода для инъекций (300 мг/мл). Восстановленные р-ры можно хранить в пластмассовых шприцах или гибких пластмассовых емкостях, предназначенных для парентеральных р-ров.
Размораживать препарат перед применением следует при комнатной температуре. После размораживания неиспользованный р-р подлежит уничтожению. Р-р нельзя повторно замораживать.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если не использовать сразу, время хранения и соблюдение условий перед применением препарата является ответственностью пользователей и обычно не может превышать 24 ч при температуре 2–8 °С, если восстановление/разведение не произошло в контролируемых и проверенных асептических условиях.
Дети. См. раздел ПРИМЕНЕНИЕ.
Цефоперазон эффективно применяют у детей с рождения. Масштабные исследования с участием недоношенных младенцев и новорожденных не проводились. Поэтому перед назначением цефоперазона недоношенным младенцам и новорожденным следует тщательно учесть потенциальные преимущества и возможные риски терапии этим препаратом.
У новорожденных с ядерной желтухой цефоперазон не вытесняет билирубин из участков его связывания с белками в плазме крови.

гиперчувствительность к цефоперазону или любому из антибиотиков цефалоспоринового ряда.

ниже приведены побочные реакции, которые были выявлены и о которых сообщалось в течение терапии цефоперазоном. Частота побочных реакций указана в соответствии с классификацией Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита; часто — нейтропения, положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса, тромбоцитопения, эозинофилия; частота неизвестна — гипопротромбинемия; коагулопатия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактический шок, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция (включая шок), гиперчувствительность.
Со стороны сосудов: часто — флебит в месте подключения катетера; редко — геморрагия.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея; нечасто — рвота; частота неизвестна — псевдомембранозный колит.
Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, повышение уровня ЩФ в крови, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит.
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: редко — боль в месте введения, лихорадка.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения риска/пользы лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

гиперчувствительность. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции), иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получающих бета-лактамные препараты или препараты цефалоспорина, включая цефоперазон. Эти реакции чаще возникали у пациентов, в анамнезе которых отмечают реакции гиперчувствительности к нескольким аллергенам.
Перед назначением цефоперазона следует тщательно собрать анамнез, чтобы выяснить, возникали ли у больного ранее реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим лекарственным средствам. Необходимо с осторожностью назначать этот препарат пациентам, чувствительным к пенициллину.
Антибиотики следует с осторожностью назначать больным, у которых раньше отмечали проявления любой формы аллергии, особенно аллергии на лекарственные средства.
Если возникает аллергическая реакция, следует отменить препарат и назначить правильное лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного введения адреналина. При необходимости следует применять кислород, в/в кортикостероиды, а также поддерживать проходимость дыхательных путей, в том числе с помощью интубации.
Зафиксированы случаи развития кожных реакций тяжелой степени, иногда с летальным исходом, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и эксфолиативный дерматит у пациентов, применявших цефоперазон. При возникновении кожной реакции тяжелой степени терапию цефоперазоном следует прекратить и начать соответствующее лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение у больных с нарушениями функции печени
Цефоперазон в значительной степени экскретируется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей удлиняется Т_½ цефоперазона из сыворотки крови и увеличивается почечная экскреция препарата с мочой. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи достигаются терапевтические концентрации цефоперазона, а Т_½ возрастает в 2–4 раза.
Общие предостережения
Сообщалось о случаях серьезных кровоизлияний, в том числе с летальным исходом, при применении цефоперазона.
К группе риска относятся пациенты с ограниченным питанием, мальабсорбцией и лица, длительно находящиеся на парентеральном (в/в) питании. Следует осуществлять наблюдение за такими пациентами относительно признаков кровотечения, тромбоцитопении и гипопротромбинемии. При развитии длительного кровотечения без выявления других причин этого явления следует прекратить применение цефоперазона.
Как и другие антибиотики, при длительном применении цефоперазон может приводить к усиленному росту резистентной микрофлоры, в связи с чем во время лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. Как и при лечении любым мощным системным препаратом, во время длительной терапии цефоперазоном рекомендуется проводить периодические обследования с целью выявления возможных функциональных нарушений со стороны систем организма, в частности почек, печени и кроветворения. Особенно важны такие обследования у новорожденных, в частности недоношенных и других младенцев.
При применении многих антибактериальных препаратов, включая цефоперазон, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhea — CDAD), которые по степени тяжести варьировали от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору толстого кишечника, что приводит к усиленному росту C. difficile.
C. difficile синтезирует токсины A и B, вызывающие развитие CDAD. Штаммы C. difficile с гиперпродуцированием токсинов обуславливают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку инфекции, которые они вызывают, могут быть устойчивыми к терапии антимикробными препаратами и могут нуждаться в коллектомии. Развитие CDAD следует заподозрить у всех пациентов, у которых наблюдались проявления диареи после применения антибиотиков. Необходимо тщательное изучение анамнеза, поскольку сообщалось, что CDAD возникала более чем через 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Если пациент соблюдает диету с низким содержанием натрия, следует учесть, что препарат Гепацеф содержит 34 мг натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию, проводившихся на животных в дозах, в 10 раз превышающих дозу для человека, не выявило доказательств ухудшения фертильности, а также тератогенного воздействия. Однако адекватных и должным образом контролируемых исследований у людей с участием беременных не проводилось. Учитывая, что в исследованиях влияния препарата на репродуктивную функцию у животных не всегда предусматривают реакцию человека, препарат следует применять в период беременности только при наличии четких показаний.
Период кормления грудью. Лишь небольшие количества цефоперазона проникают в грудное молоко. Хотя цефоперазон плохо проникает в грудное молоко, следует с осторожностью назначать препарат в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Опыт клинического применения цефоперазона свидетельствует о том, что влияние препарата на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами маловероятно.

алкоголь. Сообщалось, что при употреблении алкоголя во время лечения препаратом и даже через 5 сут после последнего введения цефоперазона возникала дисульфирамоподобная реакция, которая характеризовалась приливами, гипергидрозом, головной болью и тахикардией. Подобные реакции возникали и после приема других цефалоспоринов, поэтому следует предостерегать пациентов от употребления алкогольных напитков в период лечения цефоперазоном. Больным, которым требуется пероральное или парентеральное искусственное питание, следует избегать применения р-ров, содержащих этанол.
Взаимодействия, влияющие на результаты лабораторных исследований. Может возникать ложноположительная реакция мочи на глюкозу при проведении тестов с р-рами Бенедикта или Фелинга.
Несовместимость. Р-ры препарата Гепацеф и аминогликозидов не следует смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если предполагается проведение комбинированного лечения препаратом Гепацеф и аминогликозидом, то это можно сделать путем чередования в/в инфузий при использовании отдельной вторичной системы для в/в введения и промывания первичной системы для в/в введения соответствующим р-ром между инфузиями. Рекомендуется вводить Гепацеф перед аминогликозидами.

данные по острой токсичности натрия цефоперазона ограничены. Ожидаемым проявлением передозировки лекарственного средства является прежде всего усиление характерных для препарата побочных реакций. Следует принять во внимание тот факт, что высокие концентрации β-лактамных антибиотиков в СМЖ могут вызвать неврологические эффекты и судороги. Поскольку цефоперазон выводится из организма при гемодиализе, эта процедура может ускорить выведение лекарственного средства, если передозировка возникнет у пациентов с нарушением функции почек.

в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С.