Пузырчатка обыкновенная

Определение

Пузырчатка (вульгарная) обыкновенная (Pemphigus vulgaris) — это аутоиммунное заболевание, при котором на коже и слизистых оболочках (СО) формируются болезненные волдыри (пузырьки). Основной механизм заболевания заключается в акантолизе — процессе разрушения связей между клетками эпидермиса, что приводит к развитию пузырьков.

Слово «пузырчатка» происходит от греческого слова «pemphix», которое означает «пузырьки». Патология была впервые описана в 1788 г. английским врачом Стефеном Диксоном (Stephen Dickson), который наблюдал пациента с пузырьком на языке.

Заболеваемость пузырчаткой обыкновенной составляет 2,83:1 млн человек. У евреев-ашкенази зарегистрирована повышенная заболеваемость пузырчаткой обыкновенной, причем в среднем начало заболевания приходится на возраст 40—60 лет. Кроме того, наиболее высокий риск развития пузырчатки обыкновенной имеют жители Индии, стран Юго-Восточной Европы и Ближнего Востока (Ryan S.Q. et al., 2025).

Распространенность пузырчатки обыкновенной примерно одинакова у мужчин и женщин. Однако, например, в Тунисе, заболевание диагностируют в 4 раза чаще у женщин, чем мужчин.

У пациентов с пузырчаткой обыкновенной фиксируется более высокая частота бессимптомных родственников первой степени родства с циркулирующими антителами иммуноглобулина G (IgG) против пузырчатки обыкновенной по сравнению с контрольными группами. Это свидетельствует о потенциальной наследственной предрасположенности к заболеванию.

Пузырчатка обыкновенная также ассоциируется с миастенией и язвенным колитом (Ingold C.J. et al., 2024).

Причины пузырчатки обыкновенной

Этиология заболевания до конца не выяснена, однако установлено, что его развитие связано с аутоантителами, направленными против кадгеринов — молекул, играющих ключевую роль в клеточной адгезии. Это приводит к акантолизу и диссоциации кератиноцитов, что и является основным патогенетическим механизмом болезни.

Пузырчатка обыкновенная имеет аутоиммунную природу, и различные полиморфизмы генов, связанные с иммунным ответом, могут повышать риск развития заболевания. Наибольшее влияние оказывают следующие генетические маркеры:

• HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) класса II — серотипы HLA-DR4 и HLA-DR6 имеют сильную ассоциацию с развитием заболевания;
• транскрипционный фактор ST18 и интерлейкины 4, 6 и 10, которые регулируют иммунный ответ;
• фактор некроза опухоли α (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α) и трансформирующий фактор роста β (Tumor necrosis factor-beta — TGF-β) — молекулы, вовлеченные в воспалительные процессы и иммунный ответ (Ryan S.Q. et al., 2025).

Также существует связь между семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний и повышенной восприимчивостью к развитию пузырчатки обыкновенной.

Кроме генетической предрасположенности, на развитие и обострение пузырчатки обыкновенной могут влиять различные факторы окружающей среды, такие как:

• физический и эмоциональный стресс — может приводить к иммунной дисрегуляции, вызывая заболевание;
• вирусные инфекции — могут играть роль в активации аутоиммунных процессов;
• лекарственные средства — пеницилламин и каптоприл, могут обусловить развитие лекарственно-индуцированной пузырчатки обыкновенной. Такое воздействие может происходить за счет влияния на связывание с молекулами, участвующими в клеточной адгезии, влияния на ферменты, опосредующие агрегацию кератиноцитов, и стимуляции формирования неоантигенов. Кроме того, нестероидные противовоспалительные препараты, пенициллин и цефалоспорины также связывают с лекарственно-индуцированной пузырчаткой обыкновенной. Фенолсодержащие препараты (например рифампицин, пиритинол) вызывают акантолиз за счет стимуляции выработки провоспалительных цитокинов. Нитиоловые / нефенольные препараты (например нифедипин, дипирон) также могут вызвать пузырчатую сыпь;
• ультрафиолетовое излучение и ионизирующая радиация — могут являться причиной иммунной дисрегуляции, приводя к обострению патологии;
• пестициды и аллергены;
• период беременности — изменения в иммунной системе в период беременности могут вызвать развитие пузырчатки обыкновенной у предрасположенных женщин (Ingold C.J. et al., 2024).

Патофизиология пузырчатки обыкновенной

Пузырчатка обыкновенная — это аутоиммунное заболевание, основным патогенетическим механизмом которого является развитие аутоантител против молекул клеточной адгезии — десмоглеинов и десмоколлинов, что нарушает нормальное функционирование десмосом и приводит к акантолизу — разрушению межклеточных связей в эпидермисе.

Акантолиз развивается в результате разрушения внутриклеточных связей между кератиноцитами под воздействием аутоантител IgG, направленных против межклеточных молекул адгезии, в частности десмоглеинов. Десмоглеины — это трансмембранные гликопротеины, которые играют ключевую роль в поддержании клеточной адгезии через взаимодействие с промежуточными филаментами. Аутоантитела, связываясь с внеклеточными доменами этих молекул, нарушают их функцию, что приводит к утрате клеточной адгезии, развитию пузырей и их разрыву, что называется признаком Никольского.

Согласно результатам исследования, в развитии пузырчатки обыкновенной могут играть роль индукция передачи сигналов и ингибирование функций адгезивных молекул через стерическое препятствие. Эти механизмы могут инициировать разделение клеток и вызвать акантолиз.

Основными мишенями аутоантител при пузырчатке обыкновенной являются десмоглеин 1 (Dsg 1) и десмоглеин 3 (Dsg 3). Эти молекулы играют ключевую роль в клеточной адгезии, и их разрушение обусловливает акантолиз. Десмоглеины являются частью десмосом — клеточных структур, которые обеспечивают прочность соединений между клетками. В частности, антитела IgG, направленные против внеклеточных доменов десмоглеинов, нарушают их способность поддерживать клеточную адгезию, что приводит к потере соединений между кератиноцитами и формированию пузырей. Dsg 1 чаще ассоциируется с поражениями кожи, в то время как Dsg 3 преобладает в СО и более глубоких слоях кожи.

Дополнительно в патогенезе пузырчатки обыкновенной предложена гипотеза истощения десмоглеинов, которая предполагает, что аутоантитела не только связываются с десмоглеинами, но и формируют перекрестные связи между собой. Это нарушает нормальное функционирование десмосом и препятствует их сборке, что также приводит к разрушению клеточной адгезии (Ryan S.Q. et al., 2025).

Симптомы пузырчатки обыкновенной

Пузырчатка обыкновенная часто проявляется пузырями на коже и СО. В 80% случаев заболевание первоначально начинается с поражения СО полости рта.

Клинические проявления пузырчатки обыкновенной:

• пузыри в полости рта — один из первых признаков патологии. Пузыри быстро лопаются, оставляя болезненные эрозии, которые могут значительно осложнить прием пищи, что приводит к риску недоедания. Эти болезненные язвы на СО могут быть одними из самых дискомфортных проявлений заболевания (Subadra K. et al., 2021);
• сыпь на коже развивается у пациентов после формирования первых пузырей в полости рта. Пузырьки, эрозии или буллы могут возникать как на эритематозной, так и на нормальной коже. При пузырчатке обыкновенной также отмечается признак Никольского — формирование пузырей при незначительном давлении на кожу или ее травмировании. Сыпь на коже чаще всего развивается на лице, туловище, в паховой области, на коже головы и в подмышечных впадинах. Пузырьки могут заживать без формирования рубцов, однако иногда фиксируется изменение пигментации кожи;
• поражение СО. Кроме полости рта, при пузырчатке обыкновенной могут поражаться другие СО, включая конъюнктиву, СО носа, гортани, глотки, пищевода, а также половые органы и анус. В таких случаях диагностика заболевания затруднена, особенно при поражении шейки матки, где результаты мазка Папаниколау могут быть спутаны с диспластическими изменениями;
• при вегетативной форме пузырчатки обыкновенной поражение кожи головы может привести к алопеции. В редких случаях при заболевании поражаются и ногтевые пластины (Ingold C.J. et al., 2024).

Диагностика пузырчатки обыкновенной

Диагностика пузырчатки обыкновенной основывается на сочетании клинических, гистопатологических и лабораторных методов исследования.

Гистопатологические исследования:

• биопсия кожи — наиболее информативным методом является биопсия пораженной кожи, окрашенная гематоксилином и эозином. Это позволяет выявить характерные изменения — акантолиз;
• мазок (проба) Цанка.

С помощью прямой иммунофлуоресценции можно выявить аутоантитела IgG, направленные против десмоглеинов (Dsg 1 и Dsg 3), в эпидермисе. При пузырчатке обыкновенной фиксируется сетчатый или проволочный рисунок IgG на уровне межклеточных соединений эпидермиса.

Серологические исследования:

• иммуноферментный анализ (тестирование ELISA) — с помощью этого теста можно выявить наличие IgG в плазме крови против Dsg 1, Dsg 3 или обоих;
• непрямая иммунофлуоресценция.

Дополнительные исследования:

• общий анализ крови и биохимический анализ крови;
• анализ мочи;
• определение антинуклеарных антител — для исключения других аутоиммунных заболеваний, которые могут иметь схожие проявления;
• сканирование плотности костной ткани. Анализ рекомендован пациентам, получающим длительную терапию системными глюкокортикостероидами.

Для мониторинга заболевания и оценки степени тяжести заболевания используют специальные шкалы:

• индекс площади поражения при пузырчатке (Pemphigus Disease Area Index — PDAI) — для оценки степени вовлеченности кожи и СО в патологический процесс;
• шкалу интенсивности аутоиммунных буллезных заболеваний кожи (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score — ABSIS). С помощью этой шкалы можно оценить клиническую активность заболевания, а также оценить степень влияния пузырчатки обыкновенной на качество жизни пациента (Ingold C.J. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика пузырчатки обыкновенной

Дифференциальную диагностику пузырчатки обыкновенной необходимо проводить с афтозным стоматитом, булезной пузырчаткой, мультиформной эритемой, красным плоским лишаем, буллезной формой системной красной волчанки, паранеопластической пузырчаткой, листовидной пузырчаткой и IgA-пузырчаткой (таблица) (Ryan S.Q. et al., 2025).

Лечение пузырчатки обыкновенной

Лечение первой линии

При легкой форме патологии лечение обычно начинается с системных кортикостероидов. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться несколько недель. Доза определяется индивидуально, и ее корректируют в зависимости от клинической динамики. В большинстве случаев лечение начинают с дозы 1 мг/кг массы тела в сутки в эквиваленте преднизолона. В более легких случаях доза кортикостероида составляет 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки. Если волдыри продолжают развиваться, дозу можно повышать на 50–100% каждые 7 дней. В случае, если дозы >1 мг/кг массы тела в сутки необходимы для контроля заболевания, можно рассмотреть внутривенную пульс-терапию кортикостероидов.

Согласно результатам исследования, при приеме глюкокортикостероидов в дозе 120–150 мг/кг массы тела в сутки, ремиссия наступала в среднем через 20 дней, в то время как при дозе 45–60 мг/кг массы тела в сутки — ремиссия фиксировалась через 24 дня. Однако не было выявлено различий в частоте рецидивов или осложнений между группами пациентов, получавших различные дозы, в течение 5-летнего наблюдения (Ryan S.Q. et al., 2025).

Во время терапии кортикостероидами пациентам может потребоваться мониторинг побочных эффектов, таких как остеопороз, повышение артериального давления и нарушение обмена веществ.

Дозу кортикостероидов следует снижать постепенно на основе клинического ответа больного, который проявляется в отсутствии новых очагов поражения и снижении титров непрямых антител. При отсутствии эффекта в течение 2–8 нед после начала терапии можно рассмотреть назначение стероидосберегающих препаратов.

При средней и тяжелой степени заболевания назначают моноклональные антитела против CD20 (ритуксимаб и офатумумаб) сочетанно с кортикостероидами:

• ритуксимаб — это моноклональное антитело, которое направлено на CD20 на поверхности В-лимфоцитов, блокируя их созревание в плазматические клетки, которые и производят аутоантитела. Ритуксимаб вводится внутривенно (2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом в 2 нед), и обычно эффект отмечается в течение 3 мес. Наиболее частые побочные эффекты включают реакции, связанные с инфузией, — тошноту, рвоту, головную боль и лихорадку. Эти симптомы часто фиксируются в начале терапии и могут быть купированы симптоматическим лечением. Одним из редких и опасных побочных эффектов ритуксимаба является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), что связано с угнетением иммунной системы. ПМЛ — это вирусное заболевание головного мозга, которое может быть летальным;
• офатумумаб — аналог ритуксимаба, обладает схожими механизмами действия и побочными эффектами. Препарат назначают, когда ритуксимаб неэффективен или вызывает неприемлемые побочные эффекты.

Лечение второй линии

Когда терапия первой линии не приносит достаточного эффекта или вызывает неприемлемые побочные эффекты, назначают стероидосберегающие иммуносупрессанты:

• азатиоприн — ингибирует синтез пуринов, необходимых для роста и размножения клеток, в том числе иммунных. Азатиоприн обычно назначают в дозе 2,5 мг/кг массы тела в сутки. Препарат можно принимать как перорально, так и внутривенно. При применении азатиоприна необходимо регулярно контролировать активность фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), который участвует в метаболизме препарата. У пациентов с дефицитом ТПМТ существует риск панцитопении, тромбоцитопении и лейкопении из-за угнетения костного мозга. Азатиоприн действует на подавление иммунной активности, уменьшает потребность в длительном применении кортикостероидов и снижает частоту обострений заболевания;
• микофенолат мофетил (ММФ) — ингибирует синтез пуринов и является эффективным иммуносупрессантом. ММФ обычно назначают в дозе 2–3 г/сут. Препарат можно принимать как перорально, так и внутривенно. Эффект терапии обычно проявляется через 2 мес после начала лечения. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея, дискомфорт в животе. При внутривенном введении могут развиваться поверхностный тромбофлебит и тромбоз.

Лечение третьей линии

Если второй линии терапии недостаточно, прибегают к более агрессивным методам лечения:

• внутривенный иммуноглобулин — 2 г/кг массы тела, вводя его отдельными дозами в течение нескольких дней (например 200 или 400 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 последовательных дней);
• циклофосфамид — обычно назначают в дозе 1–2 мг/кг массы тела;
• дапсон — обычно назначают в дозе 150–200 мг/сут в течение 1 года;
• иммуноадсорбцию;
• метотрексат — обычно назначают в дозе 15 мг еженедельно (Ryan S.Q. et al., 2025).

Согласно результатам исследования, также эффективен апремиласт. В зависимости от степени поражения пациента могут также потребоваться обезболивающие препараты.

Новые методы лечения

С развитием биотехнологий появляются новые препараты, которые могут стать эффективными в лечении пузырчатки обыкновенной, однако их стоимость остается высокой, что ограничивает проведение масштабных исследований.

Например, обинутузумаб, офатумумаб и велтузумаб — это альтернативы ритуксимабу. Эти препараты направлены на CD20 на поверхности В-лимфоцитов, что помогает уменьшить продукцию аутоантител.

К другим методам лечения, которые могут применять при пузырчатке обыкновенной, относятся препараты, воздействующие на фактор активации В-клеток (BAFF), лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), CD19, киназу Брутона (BTK) и интерлейкин 4. В настоящее время эти лекарственные средства находятся в стадии клинических исследований и могут стать важной частью терапии в будущем.

Осложнения пузырчатки обыкновенной

К осложнениям пузырчатки обыкновенной относят:

• остеопороз и остеонекроз. Длительная терапия системными кортикостероидами, вызывает остеопороз и повышает риск переломов (30–50% случаев) и остеонекроза (9–40%). Другие побочные эффекты кортикостероидов: гипергликемия, бессонница, повышенный аппетит, артериальная гипертензия, отеки, катаракта, замедленное заживление ран и подавление функции надпочечников;
• фибрилляция предсердий;
• другие аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования;
• инфекции и сепсис;
• нарушение питания. У пациентов с поражениями полости рта может появиться необходимость в корректировке диеты, чтобы избежать ухудшения состояния и предотвратить дополнительные осложнения (Ingold C.J. et al., 2024).

Прогноз пузырчатки обыкновенной

Прогноз заболевания зависит от возраста пациента, своевременности диагностики и реакции на лечение. Основной причиной летального исхода является сепсис. Согласно результатам исследования, выживаемость пациентов с пузырчаткой обыкновенной ниже, чем в общей популяции, особенно у пациентов старшего возраста. Медиана выживаемости составляет 10,1 года, диапазон — 0,2–29,8 лет. Разница в выживаемости между мужчинами и женщинами не фиксируется (Ingold C.J. et al., 2024).