Клонорхоз

Клонорхоз — это одно из наиболее распространенных паразитарных заболеваний гепатобилиарной системы в странах Восточной и Юго-Восточной Азии. Его вызывает трематода Clonorchis sinensis (двуустка китайская). Длительное пребывание паразита в желчных протоках сопровождается механическим повреждением эпителия, хроническим воспалением, гиперплазией и ремоделированием тканей. В 2009 г. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC) признало Clonorchis sinensis биологическим канцерогеном группы 1, то есть доказанным фактором риска развития холангиокарциномы.

Заболевание имеет хроническое течение и тесно связано с культурными пищевыми привычками населения, особенно с употреблением сырой или недостаточно термически обработанной пресноводной рыбы. Распространение клонорхоза за пределы традиционных эндемичных территорий (в страны Европы и Северной Америки) происходит на фоне активных миграционных процессов.

Исторические данные

В 1875 г. британский исследователь Джеймс Макконнелл (James McConnell) опубликовал в журнале “The Lancet” статью с результатами вскрытия, проведенного в Калькутте (Индия). В протоках печени умершего китайского рабочего он выявил неизвестных плоских червей, в последующем названных Distoma sinense. Данные материалы — первое упоминание о возбудителе клонорхоза в научной литературе.

В 1907 г. немецкий паразитолог Артур Лусс (Arthur Looss) на основании морфологических особенностей паразита выделил новый род Clonorchis и предложил название Clonorchis sinensis, закрепившееся за червями до настоящего времени.

В 1944 г. была окончательно установлена полная схема биологического цикла развития паразита с участием улиток (первый промежуточный хозяин), пресноводных рыб (второй промежуточный) и человека или других млекопитающих (окончательный хозяин), что позволило актуализировать методы профилактики и контроля гельминтоза.

В XXI в. было доказано канцерогенное действие C. sinensis: хроническая инвазия ассоциирована с высоким риском развития холангиокарциномы.

Эпидемиология

Клонорхоз эндемичен для ряда стран Восточной и Юго-Восточной Азии. Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируют в Китае (очаги инвазии установлены в 19 провинциях), Республике Корея, северном Вьетнаме, Тайване. По оценкам экспертов, более 15 млн человек во всем мире инфицированы паразитом, а около 200 млн человек проживают в эндемичных регионах и находятся в группе риска.

Основной путь заражения клонорхозом — употребление сырой, недоваренной, слабо просоленной, копченой или неправильно приготовленной речной рыбы, содержащей метацеркарии Clonorchis sinensis. Распространение возбудителя напрямую связано с экосистемами пресных водоемов — реками и озерами, где обитают его промежуточные хозяева: пресноводные моллюски и пресноводная рыба (чаще карповые виды).

Этиология

Причина клонорхоза — листовидный гельминт Clonorchis sinensis. Он относится к классу сосальщиков (Trematoda), семейства Opisthorchiidae. Взрослая особь:

• достигает длины 10–25 мм и ширины 2–3,5 мм;
• имеет плотное тело и развитую систему фиксации, представленную ротовой и брюшной присосками, благодаря которой прочно закрепляется на слизистой оболочке желчных протоков, вызывая локальные повреждения эпителия.

Популяция C. sinensis постоянно расширяется. Среди возможных причин роста популяции исследователи выделяют:

• изменения экологических условий;
• увеличение численности промежуточных хозяев и/или их миграция.

Жизненный цикл паразита сложный, с двумя промежуточными и окончательным хозяином, которым может быть не только человек. Распространение инфекции вне человеческой популяции поддерживают различные плотоядные млекопитающие: домашние животные (собаки, кошки), свиньи, мелкие хищники и др.

Особенности жизненного цикла Clonorchis sinensis:

• выделение яиц и развитие в воде — яйца гельминта выводятся из организма окончательного хозяина с калом через 4–6 нед после заражения. Попав в пресноводный водоем, они созревают в течение 3–5 нед. Формируется мирацидий — первая личиночная стадия;
• первый промежуточный хозяин — пресноводные моллюски. Мирацидиям необходимо в течение нескольких часов найти и проникнуть в организм подходящего пресноводного моллюска. Для дальнейшего развития подходят моллюски рода Parafossarulus, Alocinma, Bithynia и Semisulcospira. В тканях первого промежуточного хозяина мирацидии трансформируются в несколько этапов. Последовательно формируются:
  • спороциста— мешковидная структура, из которой формируются дочерние редии;
  • редия — паразит активно делится, формируя большое количество зачатков церкариев. Редии питаются тканями моллюска, что сопровождается истощением и гибелью хозяина;
  • церкарий — хвостатая личинка, приспособленная к выходу в водную среду. Освобождению церкариев способствуют повышение температуры, солнечное освещение, снижение содержания кислорода;
• второй промежуточный хозяин — карповые рыбы. Свободноплавающие церкарии внедряются в ткани рыб семейства карповых (карп, сазан, сорога и др.), где преобразуются в метацеркарии — инцистированные, высокоустойчивые личинки. Метацеркарии сохраняют жизнеспособность при неглубокой заморозке, но погибают при нагревании выше 56 °C в течение 5 мин;
• окончательный хозяин — заражение человека происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанной или сырой рыбы, содержащей жизнеспособные метацеркарии.

Патогенез

Поражение организма при клонорхозе прогрессирует от острого локального воспаления к хронической деструкции тканей и развитию серьезных, потенциально необратимых осложнений (таблица).

Классификация

В зависимости от клинического течения выделяют 3 основные формы клонорхоза:

• острая — развивается в первые недели после заражения и характеризуется выраженной симптоматикой;
• хроническая — основная, наиболее распространенная форма паразитарной инфекции с медленно прогрессирующими симптомами;
• бессимптомная (скрытая, латентная) — выявляется при эпидемиологическом скрининге.

По географическому происхождению:

• эндемичный клонорхоз — развивается у жителей установленных географических очагов инфекции;
• импортированный (завезенный) — диагностируют вне традиционных эндемичных регионов.

По интенсивности инвазии:

• легкая форма инвазия — несколько взрослых особей;
• средняя — десятки;
• тяжелая — сотни и более.

Клинические проявления

Острая форма

Инкубационный период клонорхоза варьирует в интервале 2–12 нед в зависимости от инвазионной дозы и состояния иммунной системы пациента, после чего развиваются общие симптомы и признаки поражения желчных протоков.

Типичная клиническая картина острой формы клонорхоза:

• лихорадка — показатели температуры тела достигают 38–≥39 °С, часто с ознобом и профузным потом;
• признаки аллергизации организма — крапивница, выраженный зуд кожи, иногда отек лица, полиморфная кожная сыпь, особенно в первые дни острого периода. Такие проявления обусловлены развитием немедленной аллергической реакции IgE-зависимого типа на антигены паразита;
• дискомфорт и/или тупая, распирающая боль в области правого подреберья и эпигастрии с иррадиацией в спину и под правую лопатку;
• выраженная диспепсия (тошнота, рвота, запоры, чередующиеся с диареей).

При пальпации определяется локальное напряжение мышц брюшной стенки. В анализе крови при клонорхозе:

• выраженная эозинофилия (количество эозинофилов достигает 10–≥15% от общего количества лейкоцитов);
• увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);
• повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)).

При ультразвуковом исследовании печень увеличена, имеет неоднородную эхоструктуру, отмечается расширение внутрипеченочных желчных протоков.

Хроническая форма

Хронический клонорхоз может быть первичным или развиваться как исход острого течения болезни. Клиническая симптоматика менее выраженная, чем у пациентов с острой формой паразитарной инфекции, и в основном связана с прогрессирующим поражением желчевыделительной системы.

Основные жалобы при хроническом клонорхозе:

• боль в области печени — ее описывают как тупую, ноющую, периодическую (с приступами обострения) или постоянную (стабильную в течение дня). Болевой синдром провоцируют погрешности в диете (жирная, острая пища), алкоголь;
• дискомфорт в правом подреберье — проявляется чувством тяжести, распирания и локального напряжения;
• диспепсический синдром — одно из ключевых проявлений хронического клонорхоза. Возникает нарушение аппетита, отвращение к жирной пище, горечь во рту, отрыжка, метеоризм, ощущение переполнения желудка;
• нестабильный стул.

Признаки холангита развиваются при застое желчи и часто на фоне присоединение вторичной бактериальной инфекции:

• выраженная лихорадка;
• озноб;
• интенсивная боль в области правого подреберья;
• желтуха (непостоянный симптом).

При пальпации печень плотной консистенции, увеличена, болезненна.

Бессимптомная форма

У около 20–30% инфицированных лиц отсутствуют клинические симптомы клонорхоза, однако при обследовании часто выявляют лабораторные и инструментальные признаки поражения печени и желчных протоков:

• при ультразвуковом исследовании (УЗИ) — увеличение печени, неоднородность ее паренхимы, расширение внутрипеченочных желчных протоков и другие морфологические признаки хронического холангита;
• в анализах — незначительная эозинофилия, умеренное повышение печеночных ферментов.

Стоит отметить, что отсутствие симптомов паразитарной инфекции не снижает вероятности развития холангиокарциномы.

Диагностика

Клиническая диагностика клонорхоза вызывает определенные сложности в силу неспецифичности симптоматики (абдоминальная боль, диарея, тошнота и рвота, лихорадка), в связи с чем ключевыми методами для верификации диагноза становятся различные лабораторные исследования:

• копроскопия (микроскопическое исследование кала) — позволяет выявить яйца Clonorchis sinensis, которые имеют характерное строение:
  • они небольшого размера (27–35 мкм в длину и 11–19 мкм в ширину);
  • овальной формы;
  • с крышечкой на одном полюсе и расширением на противоположном.

Следует отметить, что интенсивность выделения яиц может колебаться, поэтому при отрицательном результате первого исследования необходимо повторить анализ несколько раз (рекомендуется 3–4 исследования). Для повышения диагностической ценности используются методы обогащения кала (флотация, седиментация и др.);

• дуоденальное зондирование с анализом желчи — обладает более высокой чувствительностью, чем копроскопия, особенно при низкой интенсивности инфекционного процесса. Возможные находки — яйца паразита в желчи, полученной непосредственно из желчных протоков;
• серологическая диагностика — выявление специфических антител (иммуноглобула (Ig) G и IgM) против антигенов Clonorchis sinensis методами иммуноферментного анализа (ИФА) и непрямой гемагглютинации. Чувствительность ИФА составляет 80–95%, специфичность — 85–90%. Положительные серологические тесты могут сохраняться длительное время даже после успешного лечения, поэтому следует реализовывать комплексный подход к диагностике;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) — позволяет выявить ДНК паразита в образцах кала и желчи, обладает высокой специфичностью и чувствительностью (>95%). Из минусов — высокая стоимость и ограниченная доступность в большинстве лечебных учреждений;
• общий анализ крови — характерным признаком клонорхоза является эозинофилия в период острой инвазии (3–30%) с последующим уменьшением количества эозинофилов. Возможна анемия средней степени тяжести;
• биохимический анализ крови — повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ) в 1,5–3 раза, рост уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, что свидетельствует о холестазе. Повышение концентрации билирубина фиксируется при развитии холестаза и холангите.

Из инструментальных исследований применяют:

• УЗИ органов брюшной полости — диффузные изменения структуры печени, утолщение стенок желчного пузыря, его расширение, иногда слоистость стенки, расширение внутрипеченочных желчных протоков и общего желчного протока. При длительно текущей инфекции визуализируют признаки портальной гипертензии: спленомегалию, варикозное расширение воротной вены;
• компьютерную томографию с контрастированием для более детальной оценки структурных изменений в печени, выявления признаков холангиокарциномы.

Дифференциальная диагностика

При клинической оценке пациентов с подозрением на клонорхоз необходимо проводить дифференциальную диагностику с целым рядом заболеваний печени и желчных путей различной этиологии:

• в первую очередь, следует исключить описторхоз, клинические проявления которого очень схожи с клонорхозом. Различие заключается в географическом распределении возбудителей (Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini) и природных очагов инфекции;
• острый и хронический бактериальный холецистит — обычно сопровождается выраженной болью в правом подреберье, лихорадкой, повышенным уровнем лейкоцитов и характерными ультразвуковыми признаками воспаления желчного пузыря;
• желчекаменная болезнь — проявляется приступами билиарной колики, механической желтухой при миграции камней, выявлением конкрементов при УЗИ;
• первичный склерозирующий холангит — характеризуется прогрессирующим фиброзом, желчными протоками в виде бус при магнитно-резонансной холангиопанкреатографии;
• холангиокарцинома — симптомы: прогрессирующая обструктивная желтуха, уменьшение массы тела, повышение уровня опухолевых маркеров (CEA, CA 19–9);
• аденокарцинома поджелудочной железы — проявляется безболевой желтухой, похудением, болью в спине, изменениями структуры поджелудочной железы при компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Результаты серологических тестов и выявление яиц возбудителя в кале и желчи пациента позволяют определиться с окончательным диагнозом.

Лечение клонорхоза

Этиотропная терапия

На сегодня препаратом выбора для эрадикации Clonorchis sinensis является празиквантел — синтетическое производное изохинолина, обладающее широким спектром антигельминтной активности. Празиквантел повышает проницаемость клеточных мембран паразита для ионов кальция, в результате чего развивается спазм мускулатуры, паралич и последующая гибель гельминта. Рекомендуемая суточная доза — 75 мг/кг масы тела, распределенная на 3 приема в течение 1 дня. Эффективность однодневного курса составляет 89–98%. Празиквантел следует принимать во время или после приема пищи для улучшения биодоступности.

Побочные эффекты празиквантела связаны с массивной гибелью паразитов, что провоцирует системный воспалительный ответ организма. Для минимизации проявлений рекомендуют:

• кратковременное применение глюкокортикостероидов за 1–2 дня до начала противопаразитарной терапии и в течение нескольких дней после нее;
• антигистаминные препараты.

Альбендазол рекомендуют в дозе 400 мг 2 р/сут в течение 7 дней. Его эффективность в лечении клонорхоза оценивают несколько ниже (60–90%). Препарат хорошо абсорбируется при одновременном приеме с жирной пищей.

Мебендазол также входит в схему лечения паразитарной инфекции, вызванной Clonorchis sinensis, в качестве альтернативного препарата. Его применяют в дозе 300 мг 2 р/сут в течение 10–20 дней.

После завершения противопаразитарной терапии (не ранее, чем через 3 мес) необходимо провести контроль эффективности лечения:

• повторная копроскопия несколько раз (минимум 3 раза с интервалом 1–2 нед);
• при необходимости — дуоденальное зондирование.

При выявлении яиц после лечения возможно повторное применение празиквантела в той же дозе.

Другие направления фармакотерапии

Кроме противогельминтных лекарственных средств, применяют:

• при холестазе:
  • желчегонные растительные препараты (артишок посевной, силимарин, расторопша);
  • урсодеоксихолевая кислота в дозе 10–15 мг/кг/сут, распределенная на 2–3 приема (помогает улучшить реологические свойства желчи и снизить ее цитотоксичность);
• при синдроме цитолиза — эссенциальные фосфолипиды, которые улучшают структуру клеточных мембран гепатоцитов и обладают антиоксидантным действием. Эффективная доза составляет 1800 мг/сут, длительность приема — 4–12 нед в зависимости от выраженности цитолиза;
• антиоксидантную терапию — витамин Е в дозе 200–400 МЕ в сутки, другие антиоксиданты;
• при наличии портальной гипертензии и варикозного расширения вен пищевода — блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол 20–40 мг 2–3 р/сут) для снижения портального давления. Целью терапии является снижение градиента давления в воротной вене до показателей <12 мм рт.ст. или его редукция на 20% от исходного уровня.

Осложнения

Долгосрочное паразитирование Clonorchis sinensis в желчных протоках сопровождается развитием осложнений, которые существенно влияют на прогноз клонорхоза и качество жизни пациентов:

• острый холангит может осложниться сепсисом, хронический холангит — прогрессирующим фиброзом и облитерацией желчных протоков;
• желчекаменная болезнь (холелитиаз) — механизм формирования конкрементов связан с воспалением слизистой оболочки желчного пузыря, нарушением ритма его сокращений и изменением состава желчи. Холелитиаз сопровождается обтурационной желтухой, острым холециститом или панкреатитом;
• холангиокарцинома — риск развития злокачественной опухоли из клеток эпителия, выстилающего желчные протоки внутри или вне печени, у инфицированных лиц в 160–240 раз выше, чем в общей популяции. IARC классифицирует Clonorchis sinensis как группу I — доказанный канцероген для человека. Механизм канцерогенеза включает хроническое воспаление, окислительный стресс, геномную нестабильность и нарушением апоптоза. Холангиокарцинома обычно развивается спустя 10–20 лет после первичного заражения и имеет неблагоприятный прогноз с медианой выживаемости менее 1 года без специализированного лечения;
• панкреатит — развивается на фоне механической обструкции большого сосочка двенадцатиперстной кишки или проксимальной миграции гельминтов в панкреатические протоки. При этом возникает выраженная боль в эпигастрии, иррадиирующая в спину, повторная рвота, выраженное напряжение мышц передней брюшной стенки. Уровень амилазы и липазы в плазме крови значительно повышается, часто в 5–10 и более раз больше нормы;
• абсцессы печени — формируются при вторичном бактериальном инфицировании воспаленных желчных протоков. При этом преобладают признаки системной воспалительной реакции (лихорадка, озноб, проливной пот и гепатомегалия);
• цирроз печени;
• портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода — жизнеугрожающие последствия клонорхоза.

Профилактика

Первичная профилактика клонорхоза:

• термическая обработка рыбы перед употреблением в пищу — рыба должна быть нагрета до температуры не ниже 70 °C и выдержана при такой температуре не менее 10 мин. Жарка, варка и запекание при надлежащей температуре полностью инактивируют метацеркарии;
• посол рыбы — концентрация соли не менее 15%, длительность посола — 3–4 нед при комнатной температуре или 5–7 дней в прохладном месте. Холодное копчение при температуре <40 °C не убивает метацеркарии, так что копченая рыба холодного копчения остается потенциально опасной. Замораживание при температуре −20 °C в течение 7 дней или −35 °C в течение 15 ч позволяет инактивировать личинок.

Вторичная профилактика:

• предотвращение распространения инфекции в окружающую среду — обустройство туалетов в эндемичных районах для предотвращения попадания каловых масс в водные источники;
• санитарно-просветительская работа среди населения о риске заражения при употреблении сырой или недостаточно обработанной рыбы.

Третичная профилактика состоит в активном выявлении и своевременном лечении больных клонорхозом для предотвращения развития осложнений заболевания. Скрининг групп высокого риска (лица, часто употребляющие сырую рыбу, мигранты из эндемичных регионов) включает серологическое тестирование и копроскопию.

Прогноз

При своевременном выявлении и адекватной противопаразитарной терапии прогноз клонорхоза в целом благоприятный. Лечение празиквантелом эффективно в 90–98%, большинство пациентов полностью избавляются от паразитов без развития необратимых изменений в печени.

При длительно текущей инфекции без надлежащего лечения прогноз менее благоприятный. Фиброз и цирроз печени, портальная гипертензия сопровождается прогрессирующим ухудшением функции органа и снижением продолжительности жизни пациентов. Летальность при циррозе печени вследствие клонорхоза составляет 2–5% в год при отсутствии развития кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода.

Малигнизация существенно ухудшает прогноз. Без специализированного лечения (хирургического удаления или радиотерапии) медиана выживаемости при холангиокарциноме составляет 3–6 мес. При проведении радикального хирургического вмешательства (панкреатодуоденэктомии) 5-летняя выживаемость достигает 20–40%.

Повторное заражение возможно при возврате в эндемичный регион и употреблении неправильно обработанной рыбы.