ЕНДОКСАН^® (ENDOXAN^®)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: циклофосфамід;

1 таблетка, вкрита цукровою оболонкою, містить: циклофосфаміду моногідрат 53,50 мг еквівалентно циклофосфаміду безводному 50 мг;

допоміжні речовини:

ядро: крохмаль кукурудзяний; лактоза, моногідрат; кальцію гідрофосфат, дигідрат; тальк; магнію стеарат; желатин; гліцерин (85%);

цукрова оболонка: цукроза, тальк, титану діоксид (E 171), кальцію карбонат, поліетиленгліколі 35000, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон 25, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбати 20, віск монтан гліколевий.

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті цукровою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті цукровою оболонкою, з білим ядром.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Аналоги азотистого іприту. Циклофосфамід.

Код АТХ L01A A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклофосфамід — цитостатик з групи оксазафосфоринів, хімічно споріднений з азотистим іпритом. Циклофосфамід неактивний in vitro та активується in vivo головним чином мікросомальними ензимами у печінці до 4-гідроксициклофосфаміду, що знаходиться у рівновазі зі своїм таутомером альдофосфамідом. Ці таутомери зазнають частково спонтанної, частково ферментної конверсії до неактивних і активних метаболітів (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву зв’язків ланцюгів ДНК і перехресного з’єднання ДНК-протеїнів. У клітинному циклі затримується перебіг G2-фази. Цитотоксична дія препарату неспецифічна відносно фази клітинного циклу, але специфічна відносно всього циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, припускається імуносупресивна дія циклофосфаміду. Не можна виключати перехресної резистентності, особливо зі структурно спорідненими цитостатиками, такими як іфосфамід та інші алкілуючі речовини.

Фармакокінетика.

Рівні циклофосфаміду у крові після внутрішньовенного введення і прийому внутрішньо біоеквівалентні.

Всмоктування

Циклофосфамід майже повністю абсорбується у шлунково-кишковому тракті. У людей через 24 години після одноразового внутрішньовенного введення міченого циклофосфаміду спостерігалося значне зниження плазмових концентрацій циклофосфаміду і його метаболітів, але рівні, що можна визначити, зберігалися у плазмі крові до 72 годин.

Біотрансформація

В умовах in vitro циклофосфамід неактивний. Біотрансформація відбувається тільки в організмі. У пацієнтів зі зниженою функцією печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. При патологічно зміненій активності холінестерази це призводить до збільшення часу напіввиведення з сироватки крові.

Циклофосфамід можна визначити у спинномозковій рідині і грудному молоці. Циклофосфамід і його метаболіти проникають через плацентарний бар’єр.

Виведення

Середній час напіввиведення циклофосфаміду з сироватки крові становить 7 годин для дорослих і приблизно 4 години для дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв’язується з білками, хоча його метаболіти зв’язані з білками плазми крові приблизно на 50%.

Циклофосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При недостатності нирок необхідно коригувати дозу. Загальною рекомендацією є зменшення дози на 50% при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Рекомендується зменшити дозу на 25% при рівні білірубіну у сироватці крові 3,1−5 мг/100 мл.

Взаємозв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки

Після внутрішньовенного введення високих доз у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду слідує лінійній кінетиці 1-го порядку. Інтраіндивідуальна ескалація дози у 8 разів не змінює фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше ніж 15% застосованої дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно зі звичайною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, що призводять до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії циклофосфамідом у високих дозах зменшується площа під кривою «концентрація-час» у плазмі крові материнської субстанції, найімовірніше, внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ендоксан застосовують у рамках режиму комбінованої хіміотерапії з іншими антинеопластичними лікарськими засобами для лікування таких типів пухлин:

• ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії;
• паліативна терапія з приводу метастатичного раку молочної залози;
• аутоімунні захворювання з небезпечним для життя прогресуванням, а саме тяжкі прогресуючі форми вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера.

Лікування вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера препаратом Ендоксан слід проводити винятково під наглядом лікарів, які мають досвід лікування цих захворювань та застосування препарату Ендоксан.

Протипоказання.

Ендоксан не можна призначати пацієнтам із:

• відомою гіперчутливістю до циклофосфаміду, його метаболітів або до будь-якої допоміжної речовини;
• тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (мієлосупресія, особливо пацієнтам, які раніше отримували лікування цитотоксичними речовинами та/або радіотерапію);
• запаленням сечового міхура (циститом);
• порушеннями відтоку сечі;
• активними інфекціями.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Заплановане одночасне або послідовне введення інших субстанцій або препаратів, що можуть підвищувати імовірність або тяжкість розвитку тяжких токсичних ефектів (шляхом фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), потребує уважного індивідуального підходу та оцінки очікуваної користі та ризиків. За пацієнтами, які отримують таку комбіновану терапію, слід ретельно спостерігати щодо виявлення ознак токсичності, щоб вчасно провести необхідне втручання. Пацієнтів, яких лікують циклофосфамідом та сполуками, що знижують його активацію, необхідно спостерігати щодо виявлення потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати щодо посилення/зменшення терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може бути потрібна корекція дози.

Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зменшення активації циклофосфаміду може впливати на ефективність лікування циклофосфамідом. Засоби, що затримують активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, включають:

• апрепітант;
• бупропіон;
• бусульфан: на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду повідомлялося про зменшення кліренсу циклофосфаміду та подовження періоду його напівжиття у пацієнтів, які отримують високі дози циклофосфаміду менш ніж через 24 години після високих доз бусульфану;
• ципрофлоксацин: на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні ципрофлоксацину перед лікуванням циклофосфамідом (застосовувати у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією кісткового мозку) повідомлялося про рецидив основного захворювання;
• хлорамфенікол;
• флуконазол;
• ітраконазол;
• прасугрел;
• сульфонаміди;
• тіотепа: повідомлялося про виражене пригнічення біоактивації циклофосфаміду тіотепою у високодозових режимах хіміотерапії, якщо тіотепу вводити за 1 годину до циклофосфаміду.

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, може виникати при застосуванні з:

• алопуринолом;
• хлоралгідратом;
• циметидином;
• дисульфірамом;
• гліцеральдегідом;
• індукторами мікросомальних печінкових та екстрапечінкових ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому Р450), оскільки вони можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати потенційну індукцію мікросомальних печінкових та екстрапечінкових ферментів у разі попереднього або одночасного застосування із речовинами, що відомі здатністю індукувати підвищену активність цих ферментів, такими як рифампін, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди;
• інгібіторами протеази: одночасне застосування інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Відзначено, що лікувальні режими на основі інгібіторів протеази асоціюються із більш високою частотою інфекцій та нейтропенії у пацієнтів, які отримують циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид (CDE), ніж при застосуванні комбінації з препаратами групи ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ).

Ондансетрон: існують повідомлення про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводить до зниження AUC циклофосфаміду.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на застосування циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне застосування циклофосфаміду та інших речовин з аналогічними токсичними ефектами може спричинити комбіновані (посилені) токсичні ефекти.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникнути у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• інгібіторів АПФ: інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію;
• наталізумабу;
• паклітакселу: повідомлялося про підвищену гемотоксичність при введенні циклофосфаміду після інфузій паклітакселу;
• тіазидних діуретиків;
• зидовудину.

Підвищена кардіотоксичність може розвинутися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• антрациклінів;
• цитарабіну;
• пентостатину;
• променевої терапії у ділянці серця;
• трастузумабу.

Підвищений токсичний вплив на органи дихання може спостерігатися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• аміодарону;
• Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулювальний фактор): за повідомленнями, існує підвищений ризик токсичного впливу на органи дихання у пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що включає циклофосфамід та Г-КСФ або ГМ-КСФ.

Підвищена нефротоксичність може розвинутися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• амфотерицину В;
• індометацину: гостра водна інтоксикація розвивалася при одночасному застосуванні з індометацином.

Підвищення інших токсичних проявів:

• азатіоприн: підвищення ризику гепатотоксичності (некроз печінки);
• бусульфан: відомо про збільшення випадків венооклюзійного захворювання печінки та мукозиту;
• інгібітори протеази: збільшення випадків мукозиту;
• алопуринол та гідрохлоротіазид: може посилюватися мієлосупресивний ефект.

Інші види взаємодії

Алкоголь. При вживанні алкоголю одночасно із низькими пероральними дозами циклофосфаміду у тварин з пухлинами спостерігалася зменшена протипухлинна активність.

У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати спричинені циклофосфамідом нудоту та блювання.

Етанерцепт. У пацієнтів із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартного лікування, у тому числі до циклофосфаміду, було пов’язано із більш високою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

Метронідазол. Відомо про випадки гострої енцефалопатії у пацієнтів, які отримували циклофосфамід і метронідазол. Причинно-наслідковий зв’язок залишається неясним. У дослідженні на тваринах комбінація циклофосфаміду із метронідазолом пов’язувалася із підвищенням токсичних проявів циклофосфаміду.

Тамоксифен. Одночасне застосування тамоксифену та хіміотерапії може збільшувати ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших препаратів

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та бета-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих препаратів.

Бупропіон. Метаболізм циклофосфаміду цитохромом CYP2B6 може перешкоджати метаболізму бупропіону. Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності.

Кумарини. Повідомлялося як про збільшення (підвищений ризик кровотечі), так і про зменшення (зменшена антикоагулянтна активність) ефекту варфарину у пацієнтів, які отримували варфарин та циклофосфамід разом.

Циклоспорин. У пацієнтів, які отримували комбінацію циклофосфаміду та циклоспорину, відзначали більш низькі сироваткові концентрації циклоспорину, ніж у пацієнтів, які отримували тільки циклоспорин. Ця взаємодія може призвести до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна».

Деполяризуючі міорелаксанти. Лікування циклофосфамідом спричиняє виражене та стійке пригнічення активності холінестерази. Це може подовжувати нейром’язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. Тривале апное може виникнути при одночасному застосуванні із деполяризуючими міорелаксантами (наприклад сукцинілхоліном). Якщо пацієнта лікували циклофосфамідом протягом 10 днів до запланованої загальної анестезії, анестезіолог повинен знати про це.

Вакцини. Через імуносупресивний ефект циклофосфаміду можна очікувати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію. Застосування живих вакцин може спричинити інфекцію, індуковану вакциною.

Сульфонілсечовина. При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Верапаміл. Повідомлялося, що цитотоксичне лікування впливає на кишкову абсорбцію перорального верапамілу, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу.

Особливості застосування.

Фактори ризику розвиту токсичного впливу циклофосфаміду та їх наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть становити протипоказання до застосування, якщо тільки циклофосфамід не застосовувати для лікування небезпечних для життя станів. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваних переваг.

Як і всі протипухлинні засоби, Ендоксан слід з обережністю застосовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на цукровий діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Мієлосупресія (пригнічення функцій кісткового мозку), імуносупресія, інфекції

Лікування циклофосфамідом може спричинити мієлосупресію та значне пригнічення імунних реакцій.

Індукована циклофосфамідом мієлосупресія може спричиняти лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (яка пов’язана з більш високим ризиком епізодів кровотечі) та анемію.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, іноді летальних інфекцій. Також повідомлялося про випадки сепсису та септичного шоку. Серед інфекцій, про які повідомлялося на тлі лікування циклофосфамідом, були пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про поновлення різних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії на розсуд лікаря, який веде хворого, можна призначати антимікробну профілактику.

У випадку нейтропенічної пропасниці необхідно призначати антибіотики та/або антимікотики.

Циклофосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо взагалі застосовувати, пацієнтам із тяжким порушенням функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Без необхідності циклофосфамід не слід приймати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500 клітин/мікролітр (клітини/мм³) та/або числом тромбоцитів нижче 50000 клітин/мікролітр (клітини/мм³).

Лікування циклофосфамідом не можна призначати або його слід перервати, або зменшити дозу пацієнтам, які мають або у яких розвивається серйозна інфекція.

Загалом на тлі підвищення дози циклофосфаміду може ще більш швидко зменшуватися кількість клітин у периферичній крові та тромбоцитів, а також зростати час, необхідний для їх відновлення.

Найнижчих показників лейкоцити і тромбоцити зазвичай досягають на 1-му та 2-му тижнях лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і показники кількості клітин у периферичній крові нормалізуються, як правило, приблизно через 20 днів.

Тяжкого пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати, зокрема, у пацієнтів, які перед цим лікувалися та/або зараз отримують супутню хіміо- та/або радіотерапію.

Ретельний контроль гематологічних показників потрібен для всіх пацієнтів під час лікування.

Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування (з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість опускається нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм³)). У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.

Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на сечовивідний тракт та нирки

Під час лікування циклофосфамідом спостерігали розвиток геморагічного циститу, пієліту, уретриту та гематурії. Можуть розвиватися виразки/некроз, фіброз/контрактури та вторинний рак сечового міхура.

Уротоксичні побічні явища вимагають переривання лікування.

У зв’язку з фіброзом, кровотечею або вторинними злоякісними утвореннями може бути необхідною цистектомія.

Повідомлялося про випадки уротоксичних явищ з летальним наслідком.

Уротоксичність може виникати під час як короткотривалого, так і довготривалого застосування циклофосфаміду. Відомо про випадки геморагічного циститу після разових доз циклофосфаміду.

Попередня та супутня променева терапія або лікування бусульфаном можуть збільшувати ризик геморагічного циститу, індукованого циклофосфамідом.

Цистит, як правило, спочатку абактеріальний. Далі можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком лікування слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовивідного тракту.

Сечовий осад потрібно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та інші ознаки уро-/нефротоксичності.

Адекватне лікування препаратами, які містять месну, та/або вживання великої кількості рідини для форсованого діурезу можуть помітно зменшити частоту та тяжкість токсичних дій на сечовий міхур. Важливо контролювати, аби пацієнти спорожнювали сечовий міхур через рівні інтервали часу.

Гематурія зазвичай проходить протягом кількох днів після припинення лікування циклофосфамідом, але може бути стійкою. Якщо на тлі лікування розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, лікування препаратом слід призупинити до нормалізації стану.

Циклофосфамід також пов’язували з нефротоксичністю, включаючи некроз канальців нирок.

У зв’язку з лікуванням циклофосфамідом повідомляли про розвиток гіпонатріємії, пов’язаної з підвищенням загального вмісту води в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, що нагадує СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону). Повідомлялося про летальні наслідки.

Кардіотоксичність, застосування пацієнтам із захворюваннями серця

На тлі лікування циклофосфамідом повідомляли про розвиток міокардиту та міоперикардиту, що іноді супроводжувалися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця та призводили до тяжкої, іноді летальної застійної серцевої недостатності.

Гістопатологічне дослідження вказує, головним чином, на геморагічний міокардит. Гемоперикард розвивався вторинно на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарда.

Відомо про випадки гострої кардіотоксичності після разової дози циклофосфаміду менше 20 мг/кг.

Після застосування схем лікування, що включали циклофосфамід, повідомлялося про розвиток надшлуночкової аритмії (у тому числі фібриляції та тріпотіння передсердь), а також шлуночкової аритмії (у тому числі тяжке подовження інтервалу QT, пов’язане зі шлуночковою тахіаритмією) у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них.

Ризик кардіотоксичності, спричиненої циклофосфамідом, може підвищуватися, наприклад, після високих доз циклофосфаміду, у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів, які попередньо отримували радіотерапію у ділянці серця та/або попереднє або одночасне лікування іншими кардіотоксичними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Особливу увагу потребують пацієнти з факторами ризику кардіотоксичності та пацієнти з існуючими захворюваннями серця.

Токсичний вплив на органи дихання

Повідомляли про розвиток під час та після лікування циклофосфамідом пневмоніту та пневмофіброзу. Також повідомлялося про випадки венооклюзійного захворювання легенів та інші форми легеневої токсичності. Відомі випадки легеневої токсичності, що призвели до дихальної недостатності.

Хоча частота виникнення легеневої токсичності, асоційованої з циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів поганий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку лікування циклофосфамідом) асоціюється з особливо високим рівнем летальності. Пневмоніт може розвинутися навіть через роки після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність спостерігалася після введення разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, лікування циклофосфамідом супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень.

Зростає ризик розвитку раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних порушень, що частково можуть прогресувати у гострі лейкози. Після застосування циклофосфаміду та комбінованих режимів лікування із циклофосфамідом також повідомляли про виникнення інших злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми, раку щитовидної залози та сарком.

У деяких випадках вторинні пухлини розвивалися через кілька років після припинення лікування циклофосфамідом. Про появу злоякісних пухлин повідомляли також після експозиції in utero.

Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійне захворювання печінки

У пацієнтів, які отримували циклофосфамід, повідомляли про виникнення венооклюзійного захворювання печінки (VOLD).

Циторедуктивні режими лікування у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку, що передбачають застосування циклофосфаміду у комбінації з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, визнані одним з основних факторів ризику розвитку VOLD (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивного лікування клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується різким збільшенням маси тіла, болючим збільшенням розмірів печінки, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також відомо про випадки поступового розвитку VOLD у пацієнтів, які отримували довготривалу імуносупресивну терапію низькими дозами циклофосфаміду.

Як ускладнення VOLD може розвиватися гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомляли про летальні випадки VOLD, асоційованого із циклофосфамідом.

Фактори ризику, що можуть спричинити розвиток VOLD у пацієнта, який отримує високодозову циторедуктивну терапію, включають існуючі порушення печінкової функції, попередню радіотерапію черевної порожнини та низький індекс загального стану здоров’я.

Генотоксичність

Циклофосфамід — генотоксичний та мутагений препарат, що проявляє цей ефект як у соматичних, так і у чоловічих та жіночих статевих клітинах. З огляду на це під час лікування циклофосфамідом жінкам не можна вагітніти та чоловікам не можна зачинати дітей.

Чоловікам забороняється зачинати дітей протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Дані, одержані на тваринах, вказують на те, що експозиція овоцитів під час фолікулярного розвитку може призводити до зменшення частоти імплантації та розвитку життєздатних вагітностей, а також до підвищеного ризику вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у випадках запланованого запліднення або вагітності після відміни циклофосфаміду. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може сягати більше 12 місяців.

Жінки та чоловіки, які ведуть статеве життя, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції у ці періоди (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. В осіб обох статей він може спричиняти стерильність.

Продемонстровано, що розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та статусу функції гонад на момент лікування.

У деяких пацієнтів стерильність, індукована циклофосфамідом, може бути необоротною.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, які отримують циклофосфамід.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві ознаки та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніють.

Дівчата, у яких на тлі лікування циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення лікування, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

У чоловіків, які отримували лікування циклофосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих пацієнтів.

У хлопчиків, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві ознаки можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвиватися деяка ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, індукована циклофосфамідом, у деяких пацієнтів буває оборотною, хоча відновлення може не наступати протягом кількох років після завершення лікування циклофосфамідом.

Чоловіки, які стають тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинають дітей.

Чоловікам, які лікуються Ендоксан, рекомендується перед початком лікування вдатися до кріоконсервації сперми.

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими сполуками

У зв’язку із застосуванням циклофосфаміду повідомляли про випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком.

Повідомлялося про випадки перехресної чутливості з іншими алкілуючими сполуками.

Порушення загоювання ран

Циклофосфамід може негативно впливати на нормальне загоєння ран.

Запобіжні заходи

Алопеція

Повідомлялося про розвиток алопеції, що частіше розвивається на тлі застосування підвищених доз.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся після лікування препаратом відростає знову та може відростати навіть під час продовження лікування, хоча часто змінюється його структура або колір.

Нудота та блювання

Введення циклофосфаміду може спричинити нудоту та блювання.

Необхідно враховувати сучасні рекомендації щодо застосування протиблювотних засобів для профілактики та полегшення нудоти і блювання.

Вживання алкоголю може посилювати прояви нудоти та блювання, спричинені циклофосфамідом.

Стоматит

Застосування циклофосфаміду може спричинити стоматит (мукозит ротової порожнини).

Необхідно враховувати сучасні рекомендації щодо заходів профілактики та полегшення стоматиту.

Застосування пацієнтам після адреналектомії

Пацієнти із наднирковозалозною недостатністю можуть потребувати збільшення дози кортикостероїдних препаратів, що застосовуються для полегшення токсичного впливу цитостатиків, включаючи циклофосфамід.

Інші запобіжні заходи

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок необхідно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Не можна приймати Ендоксан пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, дефіцитом сахарази-ізомальтази, непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікування циклофосфамідом може пошкоджувати генетичний матеріал у жінок. У зв’язку із цим циклофосфамід не слід застосовувати у період вагітності.

Якщо лікування показане протягом першого триместру вагітності для захисту життя пацієнтки, обов’язковою є медична консультація щодо потенційної загрози для плода і переривання вагітності.

Після I триместру вагітності, якщо терапію не можна відкласти і пацієнтка бажає зберегти вагітність, хіміотерапію можна призначити після попередження пацієнтки про незначний, але можливий ризик тератогенного ефекту.

Жінкам не слід вагітніти під час лікування та ще 6 місяців після закінчення лікування препаратом Ендоксан. У період вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Годування груддю

Циклофосфамід проникає у грудне молоко, тому жінкам під час лікування слід припинити годування груддю.

Фертильність

Статевозрілим пацієнтам чоловічої і жіночої статі під час лікування і щонайменше 6 місяців після його закінчення необхідно застосовувати засоби контрацепції.

Щодо мутагенного впливу і можливих наслідків для фертильності див. розділ «Особливості застосування».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через можливість розвитку побічних ефектів, наприклад нудоти, блювання, що може спричинити циркуляторну недостатність, лікар має індивідуально вирішувати питання про можливість пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Особливо це стосується ситуацій, коли пацієнти вживають алкоголь.

Спосіб застосування та дози.

Дозування слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта. Нижченаведені рекомендації щодо дозування стосуються і дітей, і дорослих.

Дозування

Ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози, паліативна терапія з приводу метастатичного раку молочної залози 

«Типовий» протокол CMF: 100 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) циклофосфаміду внутрішньо у дні 1−14 циклу терапії у комбінації з метотрексатом та 5-фторурацилом; цикл повторювати кожні 4 тижні.

Тяжкі прогресуючі форми вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера

Для щоденного застосування — 1−2 мг/кг маси тіла (МТ) (2 мг/кг при гранулематозі Вегенера)

Для пероральної пульс-терапії дотримуватися таких же рекомендацій з дозування, що й для відповідного внутрішньовенного застосування препарату (спочатку 500−1000 мг/м² ППТ).

Примітка: у стабільних пацієнтів пероральну пульс-терапію із застосуванням високих доз препарату у більшості випадків можна проводити в амбулаторних умовах. Однак високі дози препарату можна застосовувати хворим вдома винятково у присутності компетентної особи (у тому числі якщо доза приймається впродовж тривалого часу) або коли лікар або поінформований представник доступні у будь-який час при необхідності.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Тяжка печінкова недостатність може асоціюватися зі зниженою активацією циклофосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування циклофосфамідом, що слід враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. При порушенні функції печінки рекомендується зниження дози приблизно на 25% при рівні білірубіну сироватки крові від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, знижена ниркова екскреція може призводити до підвищення у плазмі крові рівнів циклофосфаміду та його метаболітів. Це може призводити до підвищення токсичності, що слід враховувати при визначенні дозування таким пацієнтам. При порушенні функції нирок рекомендується зниження дози приблизно на 50% при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться при діалізі, хоча можлива різниця у кліренсі залежно від використаної діалізної системи. У пацієнтів на діалізі слід враховувати необхідність наявності відповідних інтервалів між введенням циклофосфаміду та виконанням діалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з мієлосупресією

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку Ендоксан слід застосовувати з особливою обережністю з огляду на більш високу частоту зниження функції печінки, нирок, серця та інших органів, а також наявність одночасних захворювань та застосування інших лікарських засобів. Пацієнтам літнього віку необхідний посилений моніторинг токсичності та корекція доз.

Спосіб застосування

Застосування лікарського засобу Ендоксан має здійснюватися лише лікарями із досвідом у галузі онкології/ревматології або під їх наглядом.

Дози, тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від відповідних терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, що застосовується, загального стану здоров’я пацієнта, функцій органів, а також лабораторних показників (особливо аналізів крові).

У разі застосування лікарського засобу у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами із подібними рівнями токсичності може бути необхідним зменшити дозу або подовжити інтервали, протягом яких препарат не застосовується.

Можна розглянути питання про призначення засобів стимуляції гематопоезу (колонієстимулювальних факторів та стимуляторів еритропоезу) для зниження ризику виникнення мієлосупресивних ускладнень та/або поліпшення застосування необхідних доз.

Обструкцію сечовивідних шляхів, запалення сечового міхура, інфекції та порушення балансу електролітів необхідно виключити та/або вилікувати до початку терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час застосування лікарського засобу Ендоксан або негайно після того пацієнтам необхідно споживати або одержати інфузії належної кількості рідини, щоб індукувати діурез і, таким чином, знизити ризик токсичного впливу на сечовивідні шляхи. У зв’язку із цим препарат слід застосовувати вранці (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарю важливо переконатися, що пацієнт регулярно спорожняє свій сечовий міхур.

Протягом лікування пацієнтам не слід їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду.

Під час лікування лікарським засобом Ендоксан слід регулярно робити аналіз крові та сечового осаду (див. розділ «Особливості застосування»).

Важливо переконатися, що протиблювотні засоби застосовуються вчасно, а гігієна ротової порожнини підтримується на належному рівні.

Діти.

Даних щодо застосування препарата Ендоксан дітям недостатньо.

Передозування.

До серйозних наслідків передозування належать прояви дозозалежного токсичного впливу, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венооклюзійна хвороба печінки та стоматит (див. розділ «Особливості застосування»).

За пацієнтами, які одержали надмірну дозу, слід уважно спостерігати щодо розвитку токсичних ефектів, зокрема гематотоксичності.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу. Тому для лікування передозування внаслідок спроби суїциду або ненавмисного передозування показаний швидкий гемодіаліз.

У разі передозування необхідно перервати застосування лікарського засобу Ендоксан і вжити підтримувальних заходів, в тому числі провести належне лікування будь-яких супутніх інфекцій, мієлосупресії або інших токсичних ефектів.

Профілактика циститу за допомогою препаратів, які містять месну, може запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфамідом (див. розділ «Особливості застосування»). Месну слід застосувати негайно після передозування лікарського засобу Ендоксан. Для запобігання геморагічного циститу внутрішньовенно препарати, які містять месну, можна застосувати протягом 24−48 годин.

Побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції спостерігалися під час постмаркетингового спостереження. Реакції представлено за класами систем органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто — інфекції¹; нечасто — пневмонії², сепсис¹; дуже рідко — септичний шок.

Новоутворення, доброякісні, злоякісні та невизначеного характеру (включаючи кісти та поліпи): рідко — вторинні пухлини⁴ (гострий лейкоз, мієлодиспластичний синдром, рак сечового міхура, рак сечівника); дуже рідко — синдром лізису пухлини; частота невідома — лімфоми, прогресування основних злоякісних захворювань, саркоми, нирковоклітинна карцинома, перехідноклітинна карцинома ниркової миски, рак щитовидної залози, канцерогенні ефекти у потомства.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія, панцитопенія, зниження рівня гемоглобіну); часто — фебрильна нейтропенія, нейтропенічна лихоманка; дуже рідко — синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, гемолітичний уремічний синдром; частота невідома — гранулоцитопенія, лімфопенія.

З боку імунної системи: дуже часто — імуносупресія; нечасто — реакції гіперчутливості; дуже рідко — анафілактичний шок, анафілактичні/анафілактоїдні реакції².

З боку ендокринної системи: дуже рідко — синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону; частота невідома — водна інтоксикація.

З боку метаболізму та харчування: часто — анорексія; рідко — дегідратація; дуже рідко — гіпонатріємія, затримка рідини; частота невідома — зміни рівня глюкози у крові (підвищення або зниження).

Психічні розлади: дуже рідко — сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто — периферична нейропатія, полінейропатія, невралгія; рідко — запаморочення; дуже рідко — судоми, енцефалопатія, парестезія, зміни сприйняття смаку; частота невідома — нейротоксичність (дисгевзія, гіпогевзія), печінкова енцефалопатія (синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, мієлопатія, дизестезія, гіпестезія, тремор, паросмія).

З боку органів зору: рідко — розмитість зору; дуже рідко — порушення зору, кон’юнктивіт, набряк ока; частота невідома — посилена сльозотеча.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто — глухота; частота невідома — шум у вухах.

З боку серця: нечасто — кардіоміопатія, міокардит, серцева недостатність (в тому числі окремі випадки з летальним наслідком), тахікардія; рідко — аритмія (шлуночкова аритмія, в тому числі шлуночкова тахікардія і шлуночкова фібриляція, надшлуночкова аритмія); дуже рідко — фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, перикардит; частота невідома — кардіогенний шок, перикардіальний випіт/тампонада серця, міокардіальна кровотеча, лівошлуночкова недостатність, брадикардія, серцеві аритмії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, зниження фракції викиду.

З боку судин: нечасто — відчуття жару, низький артеріальний тиск; дуже рідко — тромбоемболія, артеріальна гіпертензія, гіпотензія; частота невідома — легенева емболія, тромбоз вен, васкуліт, периферична ішемія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: рідко — пневмоніт⁴; частота невідома — гострий респіраторний синдром, хронічний інтерстиціальний фіброз легенів, набряк легенів, легенева гіпертензія, бронхоспазм, диспное, гіпоксія, кашель, невизначені розлади функції легень, закладеність носа, дискомфорт у носі, ротоглотковий біль, ринорея, чхання, венооклюзійна хвороба легень, облітеруючий бронхіоліт, пневмонія, що організується, алергічний альвеоліт, плевральний випіт.

З боку травної системи: часто — стоматит, діарея, блювання, запор, нудота; дуже рідко — геморагічний ентероколіт, гострий панкреатит, асцит, утворення виразок на слизовій оболонці, шлунково-кишкова кровотеча; частота невідома — абдомінальний біль, запалення привушної залози, коліт, ентерит, апендицит.

З боку гепатобіліарної системи: часто — порушення функції печінки; рідко — венооклюзійна хвороба печінки⁴, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня печінкових ферментів (аспартатамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза, гамма-глутамілтрансфераза, лужна фосфатаза); дуже рідко — активація вірусного гепатиту, гепатомегалія, жовтяниця; частота невідома — гепатит (холестатичний гепатит, цитолітичний гепатит), холестаз, печінкова енцефалопатія, гепатотоксичність із печінковою недостатністю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — алопеція; рідко — екзантема, дерматит, зміна забарвлення долонь, нігтів та підошов стоп; дуже рідко — синдром Стівенса − Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема; частота невідома — радіаційні пошкодження шкіри, радіаційний опік, свербіж (в тому числі запальний свербіж), почервоніння шкіри (токсичний висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив’янка, утворення пухирів, почервоніння шкіри), набряк обличчя, гіпергідроз.

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: частота невідома — рабдоміоліз, склеродермія, м’язові спазми, міалгія, артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто — цистит, мікрогематурія; часто — геморагічний цистит (в тому числі окремі летальні випадки), макрогематурія; дуже рідко — субуретральна кровотеча, набряк стінки сечового міхура, інтерстиціальне запалення з фіброзом і склерозом сечового міхура, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові, некроз канальців; частота невідома — ураження ниркових канальців, токсична нефропатія, геморагічний уретрит, виразковий цистит, контрактура сечового міхура, нефрогенний нецукровий діабет, атипові епітеліальні клітини сечового міхура, підвищення рівня сечовини крові.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальний стан: частота невідома — передчасні пологи.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто — порушення сперматогенезу; нечасто — розлади овуляції; рідко — аменорея⁵, азооспермія⁵, олігоспермія⁵; частота невідома — безпліддя, недостатність функції яєчників, дискомфорт при овуляції, олігоменорея, атрофія яєчок, зниження рівня естрогену в крові, підвищення рівня гонадотропіну в крові.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома — внутрішньоутробна загибель плода, деформація плода, уповільнений ріст плода, токсичний вплив на плід (включаючи мієлосупресію/гастроентерит).

Загальні розлади: дуже часто — гарячка; часто — озноб, астенія, підвищена втомлюваність, дискомфорт, запалення слизової оболонки; рідко — біль у грудях; дуже рідко — головний біль, біль, поліорганна недостатність, флебіт; частота невідома — набряк, грипоподібне захворювання, загальна фізична нестабільність, затримка загоювання ран.

Лабораторні аналізи: дуже рідко — гіперурикемія внаслідок синдрому лізису пухлин; частота невідома — підвищення рівня лактатдегідрогенази крові, підвищення рівня С-реактивного білка.

¹ В тому числі реактивація інших латентних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних і паразитарних інфекцій, включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (в тому числі випадки із летальним наслідком), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, стронгілоїд, сепсис і септичний шок (включаючи випадки із летальним наслідком).

² Включаючи летальні випадки.

³ Включаючи гострий мієлолейкоз і гострий промієлоцитарний лейкоз.

⁴ У разі терапії великими дозами: дуже часто.

⁵ Персистувальне явище.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дають змогу здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих цукровою оболонкою, у блістері. По 5 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Бакстер Онколоджі ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Німеччина.

ІНСТРУКЦІЯ 

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: cyclophosphamide;

1 флакон містить:

Лікарська форма.

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору кристалічна речовина.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Аналоги азотистого іприту. Циклофосфамід. Код АТХ L01A А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклофосфамід — це антинеопластичний засіб класу оксазафосфоринів. Він споріднений з азотистим іпритом.

Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активація відбувається in vivo головним чином за допомогою мікросомальних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться у рівновазі з його таутомером — альдофосфамідом. Ці таутомери піддаються частково спонтанній, частково ферментній конверсії в неактивні та активні метаболіти (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілувальними метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву та перехресного з’єднання поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі сповільнюється перебіг фази G2. Цитотоксична дія не специфічна для фази клітинного циклу, але специфічна для всього клітинного циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, обговорюється імуносупресивна дія циклофосфаміду.

Не можна виключати перехресну резистентність, особливо із цитостатиками подібної структури, такими як іфосфамід, а також з іншими алкілувальними речовинами.

Фармакокінетика.

Рівні у крові після внутрішньовенного і перорального застосування є біоеквівалентними.

Всмоктування

Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У людини після разової внутрішньовенної ін’єкції радіоактивно міченого циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, які можна визначити у плазмі крові, зберігаються аж до 72 годин.

Біотрансформація

В умовах in vitro циклофосфамід неактивний. Біоактивація відбувається лише в організмі.

У пацієнтів із порушенням функції печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. У зв’язку з цим у випадках патологічно зниженої активності холінестерази спостерігається подовження періоду напіввиведення препарату із сироватки крові.

Циклофосфамід був виявлений у спинномозковій рідині та грудному молоці. Циклофосфамід та його метаболіти перетинають плацентарний бар’єр.

Виведення

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин у дорослих і 4 години — у дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв’язується з білками, хоча його метаболіти зв’язані з білками плазми крові приблизно на 50%.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками. При нирковій недостатності необхідно регулювати дозу. Загальною рекомендацією є зменшення дози на 50% при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Рекомендується зменшити дозу на 25% при рівні білірубіну в сироватці крові 3,1−5 мг/100 мл.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Після внутрішньовенного введення у високих дозах у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду демонструє лінійну кінетику I порядку. Збільшення дози в одного пацієнта у 8 разів не змінювало фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше 15% введеної дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно з традиційною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, які ведуть до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії у високих дозах зменшується площа під кривою концентрація/час у плазмі крові початкової сполуки, швидше за все внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросомальних ферментів.

Клінічні характеристики.

Показання.

ЕНДОКСАН^® призначений для застосування у хіміотерапії перерахованих нижче пухлин у комбінації з іншими антинеопластичними засобами:

• індукція ремісії і консолідуюча терапія при гострому лімфобластному лейкозі;
• індукція ремісії при хворобі Ходжкіна;
• неходжкінські лімфоми (залежно від гістологічного типу і від стадії захворювання також у вигляді монотерапії);
• хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) після відсутності ефективності стандартної терапії (хлорамбуцил/преднізон);
• індукція ремісії при плазмоцитомі (також у комбінації з преднізоном);
• ад’ювантна терапія раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії;
• паліативна терапія поширеного раку молочної залози;
• поширений рак яєчників;
• дрібноклітинний рак легенів;
• саркома Юїнга;
• нейробластома;
• рабдоміосаркома у дітей;
• остеосаркома.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при:

• тяжких апластичних анеміях − у вигляді монотерапії або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном;
• гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном;
• хронічному мієлоїдному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном.

Прогресуючі аутоімунні захворювання: тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту і гранулематозу Вегенера.

Протипоказання.

ЕНДОКСАН^® протипоказаний при:

• підвищеній чутливості до циклофосфаміду, його метаболітів або до інших компонентів лікарського засобу;
• тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (мієлосупресія, особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією);
• запаленні сечового міхура (цистит);
• непрохідності сечовидільних шляхів;
• активних інфекціях;
• вагітності або годуванні груддю.

Загальні протипоказання для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, такі як верхня вікова межа 50−60 років, контамінація кісткового мозку метастазами злоякісних (епітеліальних) пухлин, а також відсутність HLA -ідентичності із запланованим донором у разі хронічного мієлоїдного лейкозу, що необхідно ретельно з’ясувати до початку підготовчої терапії лікарським засобом ЕНДОКСАН^®.

Особливі заходи безпеки.

При застосуванні лікарського засобу ЕНДОКСАН^® та приготуванні розчину необхідно дотримуватися правил техніки безпеки для роботи з цитотоксичними речовинами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При запланованому супутньому або послідовному застосуванні інших речовин або видів терапії, що збільшують імовірність або тяжкість токсичного впливу (унаслідок фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), необхідно ретельно оцінити очікувану користь та ризики у кожному окремому випадку.

За пацієнтами, які проходять комбіноване лікування, необхідно пильно спостерігати на випадок виникнення ознак токсичності, щоб своєчасно вжити заходів. За пацієнтами, які отримують циклофосфамід та препарати, що послаблюють його активацію, слід ретельно спостерігати щодо можливого зменшення терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати на предмет посиленої/зменшеної терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може потребуватися корекція дози.

Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зменшена активація циклофосфаміду може зменшувати ефективність терапії циклофосфамідом. До речовин, що уповільнюють активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, належать:

• апрепітант;
• бупропіон;
• бусульфан: відзначалося, що на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду кліренс циклофосфаміду знижувався і період напіввиведення подовжувався у пацієнтів, які приймали високі дози циклофосфаміду менше ніж через 24 години після прийому високої дози бусульфану;
• ципрофлоксацин: повідомлялося, що на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні перед терапією циклофосфамідом (що використовується для підготовки до трансплантації кісткового мозку) ципрофлоксацин призводив до рецидиву основного захворювання;
• хлорамфенікол;
• флуконазол;
• ітраконазол;
• прасугрел;
• сульфонаміди;
• тіотепа: відзначалося значне пригнічення біоактивації препаратом тіотепа при високодозовій хіміотерапії, якщо тіотепу застосовували за 1 годину до введення циклофосфаміду.

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, можливе при застосуванні таких препаратів:

• алопуринол;
• хлоралгідрат;
• циметидин;
• дисульфірам;
• гліцеральдегід;
• індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад, ферментів цитохрому Р450): можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати можливість стимуляції печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів у випадку попереднього або супутнього застосування речовин, здатних призводити до підвищення активності цих ферментів, таких як рифампін, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди;
• інгібітори протеази: супутнє застосування інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Застосування схем, в основі яких лежить застосування інгібіторів протеази, як встановлено, супроводжується більшою частотою інфекцій та нейтропенії у пацієнтів, які приймають циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид («CDЕ-схема»), порівняно з тими, хто застосовує схеми на основі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ).

Ондансетрон

Повідомлялося про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводило до зменшення AUC циклофосфаміду.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на застосування циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне застосування циклофосфаміду та інших препаратів із подібними токсичними ефектами може призвести до комбінації (посилення) токсичних ефектів.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникати у випадку комбінованої дії циклофосфаміду та таких препаратів, як:

• інгібітори ангіотензинперетворювального фарменту (АПФ): інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію;
• наталізумаб;
• паклітаксел: посилення гемотоксичності відзначалося при застосуванні циклофосфаміду після інфузії паклітакселу;
• тіазидні діуретики;
• зидовудин.

Підвищена кардіотоксичність може виникати внаслідок комбінованої дії циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

• антрацикліни;
• цитарабін;
• пентостатин;
• променева терапія зони серця;
• трастузумаб.

Підвищена легенева токсичність може виникати при комбінованому ефекті циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

• аміодарон;
• ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор): повідомлялося про підвищений ризик легеневої токсичності у пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, що включала циклофосфамід та ГКСФ або ГМКСФ.

Підвищена нефротоксичність може виникати у результаті комбінованого ефекту циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

• амфотерицин В;
• індометацин: гостра водна інтоксикація відзначалася при супутньому застосуванні індометацину.

Посилення інших токсичних впливів:

• азатіоприн: підвищений ризик гепатотоксичності (некроз печінки);
• бусульфан: повідомлялося про підвищення частоти венооклюзійної хвороби печінки та мукозиту;
• інгібітори протеази: підвищення частоти мукозиту;
• алопуринол та гідрохлоротіазид: посилений мієлосупресивний ефект.

Інші взаємодії

• Алкоголь

Знижена протипухлинна активність спостерігалася у тварин із пухлинами при споживанні етанолу (алкоголю) та супутньому пероральному введенні малих доз препаратів циклофосфаміду.

У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати зумовлені циклофосфамідом блювання та нудоту.

• Етанерцепт

У пацієнтів із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартної терапії, у тому числі циклофосфамідом, супроводжувалося більшою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

• Метронідазол

Гостра енцефалопатія відзначалася у пацієнтів, які отримували циклофосфамід та метронідазол. Причинно-наслідковий зв’язок нез’ясований.

У дослідженні на тваринах застосування комбінації циклофосфаміду із метронідазолом супроводжувалося підвищенням токсичності циклофосфаміду.

• Тамоксифен

Супутнє застосування тамоксифену та хіміотерапії посилює ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших препаратів

• Бупропіон

Метаболізм циклофосфаміду за участю CYP2B6 може пригнічувати метаболізм бупропіону.

Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності.

• Кумаринові препарати

Посилення (підвищений ризик кровотечі) та послаблення (зменшена антикоагулянтна активність) дії варфарину спостерігалося у пацієнтів при застосуванні варфарину із циклофосфамідом.

• Циклоспорин

Зниження сироваткових концентрацій циклоспорину відзначалося у пацієнтів, які застосовували комбінацію циклофосфаміду із циклоспорином, порівняно з пацієнтами, які отримували лише циклоспорин. Така взаємодія призводить до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна».

• Деполяризуючі міорелаксанти

Лікування циклофосфамідом призводить до вираженого та стійкого інгібування активності холінестерази. Це може подовжувати нейром’язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. При супутньому застосуванні деполяризуючих міорелаксантів (наприклад, сукцинілхоліну) може виникати тривале апное. Якщо пацієнт отримував циклофосфамід протягом 10 днів, перед загальною анестезією слід попередити анестезіолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та β-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих препаратів.

• Вакцини

Імуносупресивна дія циклофосфаміду може послабити відповідь організму на вакцинацію. Застосування живих вакцин може призводити до інфекцій, індукованих вакцинами.

• Верапаміл

Повідомлялося, що застосування цитотоксичних препаратів порушувало кишкове всмоктування верапамілу для перорального застосування, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу.

• Сульфонілсечовина

При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Особливості застосування.

Фактори ризику розвитку токсичного впливу циклофосфаміду та їх пізні наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть бути протипоказанням до застосування, якщо тільки лікарський засіб ЕНДОКСАН^® не застосовують для лікування стану, що загрожує життю. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваної користі.

Як і всі протипухлинні засоби, ЕНДОКСАН^® слід з обережністю застосовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими засобами

При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальними наслідками.

Повідомлялося про можливість перехресної чутливості з іншими алкілуючими засобами.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Застосування циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.

Мієлосупресія, зумовлена застосуванням циклофосфаміду, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, інколи летальних інфекцій. Також відзначені випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій, відзначених на тлі застосування циклофосфаміду, належать пневмонія, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії, на розсуд лікаря, може бути призначена антимікробна профілактика.

У випадку нейтропенічної лихоманки слід застосовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.

Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів може прискорюватися, а час, необхідний для відновлення їх кількості, може збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.

Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1−2 тижні лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і рівні клітин периферичної крові нормалізуються зазвичай приблизно через 20 днів.

Тяжкої мієлосупресії варто очікувати особливо у пацієнтів, які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.

Гематологічні параметри всіх пацієнтів протягом періоду лікування слід ретельно контролювати.

• Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування [з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість знижується нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм³)]. У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.
• Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на нирки та сечовидільну систему

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися випадки геморагічного циститу, пієліту та уретриту, а також гематурії. Можливий розвиток виразок/некрозу, а також фіброзу/контрактур та вторинного раку сечового міхура.

У випадку уротоксичності може виникнути необхідність перервати терапію.

Потреба у цистектомії може виникнути у випадку фіброзу, кровотечі або появи вторинних злоякісних новоутворень.

Повідомлялося про випадки уротоксичності із летальними наслідками.

Уротоксичний вплив можливий як при короткочасному, так і при довгостроковому застосуванні циклофосфаміду. Повідомлялося про геморагічний цистит після застосування разових доз циклофосфаміду.

Попередня або супутня радіотерапія чи терапія бусульфаном підвищують ризик індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу.

У цілому цистит спочатку абактеріальний. Можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком терапії слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовидільних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

Необхідно регулярно перевіряти сечовий осад на наявність еритроцитів та інших ознак уро-/нефротоксичності.

Належне застосування «Месни» та/або споживання значної кількості рідини для посилення діурезу можуть значним чином зменшити частоту та тяжкість токсичного впливу на сечовий міхур. Важливо, щоб пацієнт регулярно випорожняв сечовий міхур.

Гематурія зазвичай минає через кілька днів після припинення застосування циклофосфаміду, але може бути стійкою. Якщо на тлі лікування розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, лікування препаратом слід призупинити до нормалізації стану.

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися також випадки нефротоксичності, у тому числі некроз ниркових канальців.

При застосуванні циклофосфаміду відзначалася гіпонатріємія, що супроводжувалася збільшенням кількості загальної рідини в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, подібним до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Повідомлялося про випадки із летальними наслідками.

Кардіотоксичність: застосування пацієнтам із хворобами серця

На тлі терапії циклофосфамідом відзначалися випадки міокардиту та міоперикардиту, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця і призводити до тяжкої, інколи летальної застійної серцевої недостатності.

Результати гістопатологічних обстежень свідчили, у першу чергу, про геморагічний міокардит. Гемоперикард виникав на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарду.

Гостра кардіотоксичність відзначалася після застосування разової дози циклофосфаміду менш ніж 20 мг/кг.

Після проходження схем лікування, що включали застосування циклофосфаміду, у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них відзначалися надшлуночкові аритмії (у тому числі фібриляція та тріпотіння передсердь), а також шлуночкові аритмії (у тому числі виражене подовження інтервалу QT, що супроводжувалося шлуночковою тахіаритмією).

Ризик токсичного впливу циклофосфаміду на серце може зростати, наприклад, при застосуванні високих доз препарату, у пацієнтів старшого віку та осіб, які раніше одержували радіотерапію на ділянку серця та/або попереднє чи супутнє лікування іншими кардіотоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику кардіотоксичності та пацієнтам з уже наявними хворобами серця.

Легенева токсичність

Під час та після терапії циклофосфамідом відзначалися випадки пневмоніту та легеневого фіброзу. Також відзначені випадки венооклюзійної хвороби легень та інші форми легеневої токсичності.

Повідомлялося про випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності.

Хоча частота легеневої токсичності, спричиненої циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів несприятливий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапії циклофосфамідом) супроводжується дуже високою летальністю. Пневмоніт може розвинутися навіть через кілька років після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність відзначалася після разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і у випадку будь-якої цитотоксичної терапії, застосування циклофосфаміду пов’язане із ризиком таких віддалених ускладнень, як утворення вторинних пухлин та їх попередників.

Підвищується ризик раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. До інших злоякісних новоутворень, що відзначаються після застосування циклофосфаміду або схем лікування, що передбачають його застосування, належать лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми.

У деяких випадках вторинні злоякісні новоутворення виникають через кілька років після припинення терапії циклофосфамідом. Злоякісні новоутворення також відзначені після експозиції in utero.

Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійна хвороба печінки

Випадки венооклюзійної хвороби печінки (ВОХП) відзначені у пацієнтів, які приймали циклофосфамід.

Встановлено, що циторедуктивна терапія при підготовці пацієнта до трансплантації кісткового мозку, яка передбачає застосування циклофосфаміду у поєднанні з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, є значним фактором ризику розвитку ВОХП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також повідомлялося про випадки поступового розвитку ВОХП на тлі довготривалого застосування низьких імуносупресивних доз циклофосфаміду.

Ускладненнями ВОХП можуть бути гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний наслідок ВОХП, зумовленої застосуванням циклофосфаміду.

До факторів ризику, що роблять пацієнта схильним до розвитку ВОХП на тлі високодозової циторедуктивної терапії, належать:

• вже наявні порушення печінкових функцій;
• попередня радіотерапія черевної порожнини;
• низький бал загального стану.

Генотоксичність

Циклофосфамід чинить генотоксичну та мутагенну дію на соматичні клітини та чоловічі і жіночі гамети. З цієї причини жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам — зачаття дітей протягом терапії циклофосфамідом.

Чоловікам слід зачекати щонайменше 6 місяців після припинення терапії циклофосфамідом, перш ніж розпочинати спроби зачати дитину.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що дія препарату на ооцити під час розвитку фолікулів може призвести до зниженої частоти імплантацій та життєздатних вагітностей і підвищеного ризику вад розвитку. Це слід враховувати при плануванні зачаття або вагітності після припинення терапії циклофосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може становити більше 12 місяців.

Статево активним жінкам та чоловікам протягом цього періоду слід користуватися ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. Він може спричиняти стерильність в осіб обох статей.

Розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функції гонад на момент лікування.

У деяких пацієнтів стерильність, зумовлена циклофосфамідом, може бути необоротною.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, яких лікують циклофосфамідом.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві ознаки та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніли.

Дівчатка, у яких на тлі лікування циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення лікування, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

Чоловікам, які проходять лікування циклофосфамідом, рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми перед початком терапії.

У чоловіків, яких лікують циклофосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих пацієнтів.

У хлопчиків, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві ознаки можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвинутися деякий ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, зумовлена циклофосфамідом, у деяких пацієнтів буває оборотною, хоча відновлення може не відбуватися протягом кількох років після завершення терапії.

Чоловіки, які стали тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинали дітей.

Порушення загоєння ран

Циклофосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.

Заходи безпеки

Алопеція

Відзначені випадки алопеції; її частота може зростати при збільшенні дози.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся може відрости знову після завершення терапії або навіть протягом періоду лікування, однак його текстура або колір можуть змінитися.

Нудота та блювання

Циклофосфамід може спричинити нудоту та блювання.

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо застосування протиблювотних препаратів для запобігання та полегшення нудоти та блювання.

Вживання алкоголю може посилювати блювання та нудоту, спричинені застосуванням циклофосфаміду.

Стоматит

Циклофосфамід може спричинити стоматит (запалення слизової оболонки ротової порожнини).

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо запобігання та полегшення стоматиту.

Паравенозне введення

Цитостатичний ефект циклофосфаміду спостерігається після його активації, яка відбувається переважно у печінці. Тому ризик ураження тканин від випадкового паравенозного введення низький.

У випадку ненавмисного паравенозного введення циклофосфаміду інфузію слід негайно припинити, аспірувати екстраваскулярний розчин циклофосфаміду через вже введену голку та вжити інших необхідних заходів.

Застосування пацієнтам після адреналектомії

Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може потребуватися більша доза кортикоїдних замінників при стресі від токсичності, зумовленій застосуванням цитостатиків, у тому числі циклофосфаміду.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок необхідно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Застосування пацієнтам перед алогенною трансплантацією кісткового мозку

Показання до трансплантації кісткового мозку із застосуванням для підготовчої терапії препарату ЕНДОКСАН^® залежать від комплексної сукупності факторів і враховуються в індивідуальному порядку. До важливих факторів щодо прийняття рішення на користь трансплантації кісткового мозку належать: стадія хвороби, прогноз (група ризику), характер та успішність попередніх схем лікування основної хвороби, вік пацієнта та його загальний стан, а також наявність відповідного донора кісткового мозку.

Несумісність.

Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікування циклофосфамідом може пошкоджувати генетичний матеріал у жінок. У зв’язку із цим циклофосфамід не слід застосовувати у період вагітності.

Якщо лікування показане протягом першого триместру вагітності для захисту життя пацієнтки, обов’язковою є медична консультація щодо потенційної загрози для плода і переривання вагітності.

Після I триместру вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапію можна проводити тільки після повідомлення хворій про ризик тератогенних ефектів, хоча й незначний. Жінкам не можна вагітніти під час лікування препаратом ЕНДОКСАН^® і 6 місяців після його закінчення. Якщо протягом лікування пацієнтка завагітніє, то слід отримати консультацію у генетика.

Годування груддю

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, жінкам під час лікування слід припинити годування груддю.

Фертильність

Статевозрілим пацієнтам чоловічої і жіночої статі під час лікування і щонайменше 6 місяців після його закінчення необхідно застосовувати засоби контрацепції.

Щодо мутагенного впливу і можливих наслідків для фертильності див. у розділі «Особливості застосування».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку із можливим розвитком таких побічних ефектів, як нудота, блювання та асоційована слабкість кровообігу, рішення щодо того, чи пацієнти, яких лікують препаратом ЕНДОКСАН^®, можуть керувати автотранспортом або працювати з механізмами, має приймати лікар в індивідуальному порядку. Особливо це стосується ситуацій, коли пацієнти вживають алкоголь.

Спосіб застосування та дози.

Дозування слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально.

Нижченаведені рекомендації щодо дозування стосуються і дітей, і дорослих.

Індукція ремісії і консолідаційна терапія при гострому лімфоцитарному лейкозі

Циклофосфамід застосовують дітям і дорослим залежно від різних груп ризику у рамках різних комплексів поліхіміотерапії. Типове дозування з метою індукції ремісії і проведення консолідаційної терапії у дорослих становить 650 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) циклофосфаміду внутрішньовенно, наприклад у комбінації з цитарабіном і меркаптопурином.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз 

600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 6-й у комбінації з вінкристином і преднізоном або 400 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 5-й, також у комбінації з вінкристином і преднізоном, повторювати кожні 3 тижні.

Хвороба Ходжкіна

650 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з вінкристином, прокарбазином і преднізоном («COPP-протокол»).

Неходжкінські лімфоми

Циклофосфамід можна застосовувати при неходжкінських лімфомах (НХЛ) залежно від гістологічного типу і стадії захворювання у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими препаратами. Далі наведена стандартна терапія для неходжкінських лімфом з низьким і середнім/високим ступенями малігнізації:

НХЛ з низьким ступенем малігнізації: 600−900 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у вигляді монотерапії або у комбінації з кортикостероїдами; повторювати кожні 3−4 тижні;

НХЛ з середнім чи високим ступенем малігнізації: 750 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з доксорубіцином, вінкристином і преднізоном («CHOP-протокол»); повторювати кожні 3−4 тижні.

Плазмоцитома

1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з преднізоном; повторювати кожні 3 тижні.

Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої доведена для лікування плазмоцитоми, є так званий «VBMCP-протокол», який наводиться нижче:

400 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з мелфаланом, кармустином, вінкристином і преднізоном; повторювати кожні 5 тижнів.

Рак молочної залози

Циклофосфамід слід застосовувати для ад’ювантної і паліативної терапії раку молочної залози у комбінації з іншими цитостатиками. Далі для прикладу наведено два протоколи, ефективність яких доведена:

«CMF-протокол»: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з метотрексатом і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3−4 тижні.

«CAF-протокол»: 500 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3−4 тижні.

Поширений рак яєчників

750 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з цисплатином; повторювати кожні 3 тижні.

500−600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з карбоплатином; повторювати кожні 4 тижні.

Дрібноклітинний рак легенів

Циклофосфамід слід застосовувати у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Як приклад ефективної поліхіміотерапії нижче наводиться так званий «CAV-протокол»:

1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і вінкристином; повторювати кожні 3 тижні.

Саркома Юїнга

Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої при саркомі Юїнга доведена, є наведений нижче «VACA-протокол»:

500 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно 1 раз на тиждень у комбінації з вінкристином, доксорубіцином та актиноміцином D.

Остеосаркома

Циклофосфамід слід застосовувати у рамках комплексної поліхіміотерапії для неоад’ювантної (передопераційної) та ад’ювантної (післяопераційної) терапії. Далі наведено протокол Мультиінституціонального дослідження остеосаркоми (МІОS) як приклад ад’ювантної терапії: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно на добу у день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й і 42-й тижні лікування у комбінації з блеоміцином, актиноміцином D, доксорубіцином, цисплатином і метотрексатом.

Нейробластома

Залежно від стадії захворювання і віку пацієнта циклофосфамід слід застосовувати у рамках різних хіміотерапевтичних протоколів. Прикладом комбінованої терапії поширеної нейробластоми є наведений нижче «OPEC-протокол»:

600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з вінкристином, цисплатином і теніпозидом; повторювати кожні 3 тижні.

Рабдоміосаркома у дітей

Циклофосфамід слід застосовувати залежно від стадії захворювання і гістологічного типу у різних протоколах комплексної поліхіміотерапії. Типове дозування для пацієнтів на стадії III (після операції наявний макроскопічний залишок пухлини) і IV (віддалені метастази) становить 10 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно протягом 3 послідовних днів з багаторазовим повторенням у комбінації з вінкристином та актиноміцином D («VAC-протокол»).

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозах

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: належний вибір компонентів терапії для комбінації з циклофосфамідом потребує спеціальних знань, оскільки результати лікування можуть суттєво відрізнятися при застосуванні різних комбінацій залежно від основного захворювання і його стадії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при хронічному мієлоїдному лейкозі

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: при хронічному мієлоїдному лейкозі обидві можливі комбінації компонентів циклофосфаміду призводять до схожих результатів терапії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії

Нижченаведені рекомендації щодо дозування діють для підготовки без опромінення усього тіла, від якого зазвичай відмовляються при тяжкій апластичній анемії:

50 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 4 дні поспіль у вигляді монотерапії або у комбінації з антитимоцитарним глобуліном.

При наявності анемії Фанконі добову дозу необхідно зменшити з 50 до 35 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 4 дні поспіль.

Тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту та гранулематозу Вегенера

Початкова доза 500−1000 мг/м² ППТ внутрішньовенно.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів із тяжкими порушеннями ниркової функції, знижена ниркова екскреція може призводити до підвищення рівнів циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може спричиняти підвищену токсичність, що слід враховувати при визначенні дозування для таких пацієнтів. При порушенні функції нирок рекомендується зниження дози приблизно на 50% при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу, хоча може спостерігатися різниця у кліренсі залежно від системи діалізу, яку використовують. Для пацієнтів, яким потрібен діаліз, слід узгодити інтервал часу між застосуванням лікарського засобу ЕНДОКСАН^® та сеансом діалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Тяжкі порушення функції печінки можуть супроводжуватися зниженою активацією циклофосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування препаратом ЕНДОКСАН^®, що слід враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. При порушенні функції печінки рекомендується зниження дози приблизно на 25% при рівні білірубіну сироватки крові від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку лікарський засіб ЕНДОКСАН^® слід застосовувати з особливою обережністю у зв’язку із більш високою частотою погіршення функції печінки, нирок, серця або інших органів, а також наявності супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів у цій групі пацієнтів. У зв’язку із цим потрібен посилений моніторинг на предмет розвитку токсичних ефектів, також може потребуватися корекція дози.

Спосіб застосування

Введення лікарського засобу ЕНДОКСАН^® має здійснюватися лише лікарями із досвідом у галузі онкології/ревматології або під їх наглядом.

Дози, тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від відповідних терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, що застосовується, загального стану здоров’я пацієнта, функцій органів, а також лабораторних показників (особливо аналізів крові).

У разі застосування лікарського засобу у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами із подібними рівнями токсичності може бути необхідним зменшити дозу або подовжити інтервали, протягом яких препарат не застосовується.

Можна розглянути питання про призначення засобів стимуляції гематопоезу (колонієстимулювальних факторів та стимуляторів еритропоезу) для зниження ризику виникнення мієлосупресивних ускладнень та/або полегшення застосування необхідних доз.

Обструкцію сечовивідних шляхів, запалення сечового міхура, інфекції та порушення балансу електролітів необхідно виключити та/або вилікувати до початку терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час застосування лікарського засобу ЕНДОКСАН^® або негайно після того пацієнтам необхідно споживати або одержати інфузії належної кількості рідини, щоб індукувати діурез і, таким чином, знизити ризик токсичного впливу на сечовивідні шляхи. У зв’язку із цим препарат слід застосовувати вранці (див. розділ «Особливості застосування»).

Протягом лікування пацієнтам не слід їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду.

Під час лікування лікарським засобом ЕНДОКСАН^® слід регулярно робити аналіз крові та сечового осаду (див. розділ «Особливості застосування»).

ЕНДОКСАН^® вводять внутрішньовенно у вигляді болюсної ін’єкції або короткої інфузії. Внутрішньовенно препарат бажано вводити у вигляді інфузії.

Щоб знизити ризик розвитку небажаних реакцій, які вважають залежними від швидкості введення лікарського засобу (наприклад набряк обличчя, головний біль, закладеність носа, відчуття печіння на волосяній частині голови), ЕНДОКСАН^® у вигляді ін’єкції або інфузії слід вводити дуже повільно.

Тривалість інфузії також має відповідати об’єму та типу рідини-носія, яку планується вводити. Тривалість інфузії може становити від 30 хвилин до 2 годин.

Для парентерального застосування у вигляді безпосередньої болюсної ін’єкції лікарський засіб ЕНДОКСАН^® слід відновити за допомогою фізіологічного розчину (0,9% натрію хлориду). У разі відновлення лікарського засобу ЕНДОКСАН^® водою утворюється гіпотонічний розчин, який не можна вводити безпосередньо.

Для застосування у вигляді інфузії препарат ЕНДОКСАН^® відновлюють у стерильній воді або фізіологічному розчині та додають до рекомендованого розчину для інфузій.

Перед застосуванням лікарський засіб потрібно оглянути на предмет видимих сторонніх часток та зміни забарвлення, якщо розчин та ємність, в якій він знаходиться, дають таку можливість. Перед внутрішньовенним введенням речовина повинна повністю розчинитися.

Приготування розчину

Для приготування 2% ізотонічного розчину додають відповідний об’єм фізіологічного розчину до сухої речовини (10 мл фізіологічного розчину до лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 200 мг, 25 мл — до лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 500 мг і 50 мл — до препарату ЕНДОКСАН^® 1 г).

Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.

При короткотерміновому внутрішньовенному вливанні розчин препарату ЕНДОКСАН^® додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину глюкози до загального об’єму приблизно 500 мл.

Діти.

Рекомендації щодо підбирання дози та застосування препарату для лікування дітей та підлітків такі, як і для дорослих пацієнтів.

Передозування.

До серйозних наслідків передозування належать прояви дозозалежного токсичного впливу, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венооклюзійна хвороба печінки та стоматит (див. розділ «Особливості застосування»).

За пацієнтами, які одержали надмірну дозу, слід уважно спостерігати на предмет розвитку токсичних ефектів, зокрема гематотоксичності.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу. Тому для лікування передозування внаслідок спроби суїциду або ненавмисного передозування показаний швидкий гемодіаліз.

У разі передозування необхідно перервати застосування лікарського засобу ЕНДОКСАН^® і вжити підтримувальних заходів, в тому числі провести належне лікування будь-яких супутніх інфекцій, мієлосупресії або інших токсичних ефектів.

Профілактика циститу за допомогою «Месни» може запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфамідом (див. розділ «Особливості застосування»). «Месну» слід застосувати негайно після передозування лікарського засобу ЕНДОКСАН^®. Для запобігання геморагічного циститу внутрішньовенно «Месну» можна застосувати протягом 24−48 годин.

Примітка: при ненавмисному паравенозному введенні належним чином розведеного циклофосфаміду загрози цитотоксичного ушкодження тканин зазвичай не існує, тому що цитотоксична активність головним чином має місце після біоактивації, що відбувається переважно у печінці.

Однак, якщо екстравазація відбулася, слід негайно зупинити інфузію, аспірувати введений препарат за допомогою голки, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції спостерігалися під час постмаркетингового спостереження. Реакції представлені за класами систем органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

¹ В тому числі реактивація інших латентних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних і паразитарних інфекцій,. включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (в тому числі випадки із летальними наслідками), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, стронгілоїд, сепсис і септичний шок (включаючи випадки із летальними наслідками).

² Включаючи летальні випадки.

³ Включаючи гострий мієлолейкоз і гострий промієлоцитарний лейкоз.

⁴ У разі терапії великими дозами: дуже часто.

⁵ Персистувальне явище.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.

У закритих флаконах — 3 роки.

Приготований розчин слід використати протягом 24 годин (при цьому зберігати при температурі не вище 8 °С).

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С, в недоступному для дітей місці.

У процесі транспортування або зберігання препарату ЕНДОКСАН^® у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавлення циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину, можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активну речовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтуватого кольору в’язку рідину (яка зазвичай проявляється у зв’язаній фазі або у вигляді крапельок на стінках флаконів). Використовувати флакони для приготування ін’єкцій з розплавленим вмістом забороняється!

Упаковка.

По 200 мг або 500 мг, або 1 г порошку у флаконі з прозорого безбарвного скла.

По 1 флакону з порошком у картонній коробці.

Для лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 200 мг додатково: по 10 картонних коробок у бандеролі з плівки.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Бакстер Онколоджі ГмбХ/Baxter Oncology GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Німеччина/Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.