Флуконазол — це синтетичний протигрибковий препарат, внесений до переліку основних лікарських засобів (List of Essential Medicines) Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Його застосовують як при поверхневих ураженнях слизових оболонок та шкіри, так і при глибоких системних мікозах. Поєднання широкого спектру дії, зручності прийому та передбачуваної клінічної відповіді пояснює його популярність: в Україні зареєстровано понад 20 торговельних назв лікарських засобів, до складу яких входить флуконазол як діюча речовина.

Форми випуску флуконазолу

Флуконазол випускають у 3 лікарських формах:

  • капсули — тверді желатинові капсули в дозах 50; 100; 150 та 200 мг. Кількість капсул в упаковці — 1; 2; 3; 4; 7; 10. Найпоширеніша форма для амбулаторного лікування;
  • таблетки, вкриті оболонкою, у дозі 50; 100 та 150 мг (1; 2; 10 таблеток в упаковці);
  • розчин для інфузій — концентрація 2 мг/мл (0,2%), флакони по 50 мл (100 мг) та 100 мл (200 мг). Застосовують у стаціонарних умовах при тяжких системних інфекціях, сепсисі, а також коли пероральний прийом неможливий (при порушенні ковтання, тяжкому мукозиті після хімієтерапії, пригніченні свідомості).

Механізм дії флуконазолу

Клітинна мембрана грибів містить ергостерол — з’єднання, яке відповідає за структурну цілісність, плинність і проникність. Для синтезу грибам необхідний фермент ланостерол-14α-деметилаза. Флуконазол блокує цей фермент, у результаті порушується утворення ергостеролу, змінюється структура мембрани, клітини гриба перестають нормально ділитися і збудник поступово гине. У клітинах людини теж є аналогічний фермент (бере участь у синтезі холестерину), але він влаштований інакше і практично нечутливий до флуконазолу.

Флуконазол при грибкових інфекціях діє фунгістатично, пригнічуючи ріст та розмноження гриба та створюючи умови для його усунення власною імунною системою людини. Діюча речовина добре проникає у всі біологічно значущі середовища організму:

  • його концентрація у більшості рідин (слина, мокрота, вагінальний секрет, сеча) близька до плазмової;
  • проникає через гематоенцефалічний бар’єр — концентрація в спинномозковій рідині становить 50–90% від плазмової, тому його застосовують при грибкових ураженнях центральної нервової системи;
  • накопичується в нігтьових пластинах, що важливо при лікуванні оніхомікозу.

Спектр активності флуконазолу охоплює більшість дріжджоподібних грибків роду Candida, криптококи, дерматофіти, а також ряд збудників системних мікозів (наприклад Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Paracoccidioides).

Період напіввиведення препарату становить близько 30 год, завдяки чому він довго зберігається в організмі. Через таку особливість препарату можна використовувати зручні схеми прийому, наприклад, одноразову дозу 150 мг при неускладненому кандидозі.

Показання до застосування флуконазолу

Флуконазол при молочниці (гострий неускладнений епізод) призначають перорально (у формі капсул або таблеток) одноразово у дозі 150 мг. За допомогою такого режиму дозування забезпечується достатня терапевтична концентрація у тканинах слизової оболонки піхви за рахунок системного розподілу препарату. При рецидивному кандидозі (4 і більше епізодів на рік) одноразового прийому флуконазолу недостатньо. Після усунення гострого епізоду призначають курс підтримувальної терапії — 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 міс. Такий режим знижує частоту рецидивів на понад 90%.

Кандидоз слизової оболонки ротоглотки та стравоходу розвивається переважно на тлі імунодефіцитних станів (ВІЛ-інфекції, онкологічних захворювань, хімієтерапії, тривалого прийому системних та інгаляційних глюкокортикостероїдів, антибіотиків широкого спектру, декомпенсованого цукрового діабету). При кандидозному стоматиті флуконазол застосовують у дозі 200–400 мг (перша доба лікування), далі добову дозу знижують до 100–200 мг, курс лікування 21 день та більше (при вираженому імунодефіциті). При грибковому ураженні слизової оболонки стравоходу режим дозування аналогічний, проте тривалість лікування становить 14–30 днів.

При дерматофітії стоп, паховій епідермофітії, мікроспорії рекомендовано прийом 150 мг препарату 1 раз на тиждень протягом 2–6 тиж, при оніхомікозі курс лікування досягає 12 міс.

Доза флуконазолу при різнобарвному лишаї — 300–400 мг/тиж, курс лікування — 1–3 тиж.

Препарат застосовують при тяжких та системних грибкових ураженнях, а також для профілактики грибкових інфекцій у пацієнтів із нейтропенією після трансплантації кісткового мозку та гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання

В інструкції для застосування флуконазолу вказані наступні протипоказання:

  • гіперчутливість до діючої речовини, компонентів препарату, інших похідних азолу;
  • одночасний прийом терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, хінідину, еритроміцину — комбінація препаратів підвищує ризик подовження інтервалу Q–T;
  • прийом високих доз флуконазолу на фоні лікування терфенадином підвищує ризик розвитку життєзагрозливих аритмій.

Дозування та курс лікування флуконазолом

Доза та тривалість застосування флуконазолу для дорослих залежить від кількох факторів:

  • типу збудника;
  • локалізації інфекції;
  • тяжкості стану;
  • імунного статусу пацієнта.

Загальні принципи дозування:

  • препарат приймають 1 раз на добу (завдяки тривалому періоду напіввиведення);
  • при тяжких інфекціях часто застосовують навантажувальну дозу (в 2 рази вищу за звичайну) в 1-й день, щоб швидше досягти ефективної концентрації;
  • діапазон доз досить широкий — 50–800 мг на добу.

Тривалість лікування:

  • легкі та поверхневі інфекції — можливий одноразовий прийом;
  • інфекції слизових оболонок — 1–3 тиж;
  • шкірні та дерматофітні інфекції — 2–6 тиж, іноді довше;
  • оніхомікоз (грибок нігтя) — флуконазол застосовують до повного відростання нігтьової пластини, яке займає від 3–6 міс (на руках) до 6–12 міс (на ногах);
  • системні та інвазивні мікози — для завершення протигрибкової терапії прописані певні критерії (наприклад негативний бакпосів);
  • хронічні та рецидивні форми — можлива тривала підтримувальна терапія (без обмеження за часом).

Дозу флуконазолу у дітей розраховують за масою тіла (мг/кг маси тіла), а не фіксовано, як у дорослих:

  • у дітей віком до 12 років — 3–12 мг/кг/добу залежно від тяжкості інфекції. У новонароджених препарат виводиться повільніше, тому його вводять не частіше, ніж 1 раз на 3 дні (у віці 0–14 днів), 1 раз на 2 дні (у віці 15–28 днів);
  • у дітей віком від 12 років можливий перехід на дорослі дози.

Клінічне покращення на фоні прийому протигрибкових препаратів часто випереджає остаточне мікологічне лікування (повне знищення збудника). Передчасне необґрунтоване скасування прийому флуконазолу — найчастіша причина рецидивів та переходу захворювання у хронічну форму.

Для успішної терапії необхідно підтримувати стабільну концентрацію діючої речовини у плазмі крові. Якщо ви пропустили прийом:

  • прийміть дозу відразу, як згадали про це;
  • якщо до наступного прийому залишилося менше 12 год, пропущену дозу слід пропустити, повернувшись до звичайного графіку;
  • неприпустимо подвоювати дозу для компенсації пропущеної.

Побічні ефекти флуконазолу

Можливі небажані реакції:

  • з боку травної системи — нудота, дискомфорт та біль у животі, діарея, метеоризм, блювання. Як правило, симптоми слабо виражені, зникають самостійно та відміни препарату не потрібно;
  • з боку печінки — безсимптомне зворотне підвищення рівня печінкових ферментів (аланінамінотрансфераза (АлАТ), аспартатамінотрансфераза (АсАТ)), лужної фосфатази. Клінічно виражений гепатит, холестаз та в окремих випадках гостра печінкова недостатність описані переважно у пацієнтів з тяжкою супутньою патологією при тривалому застосуванні у високих дозах;
  • з боку нервової системи — головний біль, запаморочення, судоми (у дуже поодиноких випадках);
  • з боку шкіри — висип, кропив’янка. Тяжкі бульозні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) фіксують дуже рідко, переважно у ВІЛ-інфікованих та онкологічних пацієнтів;
  • з боку серцево-судинної системи — подовження інтервалу Q–T, шлуночкові аритмії типу «пірует» (частіше за наявності супутніх факторів ризику: гіпокаліємії, одночасному прийомі інших препаратів, що впливають на реполяризацію, та ін.);
  • інші — порушення смакового сприйняття, зниження рівня калію у плазмі крові, анафілактичні реакції.

При появі жовтяниці, темної сечі, вираженої слабкості, інтенсивного або поширеного висипу на шкірі прийом препарату необхідно негайно припинити і звернутися до лікаря.

Передозування флуконазолу

Передозування флуконазолу може спровокувати порушення центральної нервової системи. До основних симптомів належать:

  • психотичні розлади — галюцинації та параноїдальні стани;
  • когнітивні порушення — виражена сплутаність свідомості.

Зменшити шкоду флуконазолу при передозуванні можна за допомогою форсованого діурезу. За його допомогою відбувається прискорення виведення діючої речовини з організму. Також проводять промивання шлунка (перші 1–2 год після перорального прийому) і призначають симптоматичну підтримувальну терапію.

Особливості застосування флуконазолу

У процесі лікування важливо оцінювати системний вплив флуконазолу на організм, оскільки препарат впливає на роботу важливих органів та систем:

  • вплив флуконазолу на печінку при стандартних схемах лікування, як правило, мінімальний, препарат загалом добре переноситься. Слід пам’ятати, що при тривалих курсах (понад 4 тиж) або за наявності супутньої патології гепатобіліарної системи (цироз, гепатит) потрібен регулярний лабораторний контроль показників АлАТ, АсАТ та білірубіну. При появі ознак вираженої астенії, потемніння сечі або жовтушності склер прийом препарату слід негайно припинити;
  • вплив флуконазолу на нирки — основний шлях виведення діючої речовини — ниркова екскреція (близько 80% у незміненому вигляді). Сам по собі препарат не має нефротоксичності, проте при зниженні швидкості клубочкової фільтрації виведення сповільнюється. При такому стані потрібна індивідуальна корекція дозування лікарем, щоб уникнути небажаного накопичення препарату в плазмі крові.

При призначенні препарату в періоди вагітності та годування грудьми необхідно пам’ятати, що він легко долає біологічні бар’єри:

  • флуконазол у період вагітності — застосування препарату у високих дозах (400–800 мг на добу) тривалістю 3 міс і більше пов’язують з ризиком розвитку аномалій розвитку плода. У зв’язку з цим системну терапію в період виношування дитини розглядають лише при тяжких життєзагрозливих грибкових інфекціях у матері;
  • флуконазол у період годування грудьми — діюча речовина проникає у грудне молоко у концентрації, близькій до плазмової. Вважають, що разовий прийом стандартної дози (150 мг) не є фактором для відміни годування грудьми. Однак якщо показано курсове лікування, годування грудьми рекомендують призупинити на весь період прийому препарату і протягом 2–3 днів після його завершення.

Поєднувати прийом флуконазолу із вживанням алкоголю не рекомендується. Зростає метаболічне навантаження на ферментні системи печінки, підвищуючи ризик розвитку медикаментозного гепатиту. Крім того, етанол може посилювати центральні побічні ефекти від препарату (запаморочення, порушення координації), а також пригнічувати місцеву імунну відповідь слизових оболонок.

Враховуючи ризик розвитку судом або вираженого запаморочення, на період терапії бажано утриматися від керування транспортними засобами та роботи з небезпечними механізмами.

Сумісність флуконазолу з іншими препаратами

Флуконазол різною мірою інгібує ферментні системи печінки (CYP 2C9 та CYP 3A4), тому може змінювати метаболізм інших лікарських засобів, підвищуючи їхню концентрацію в плазмі крові та ризик розвитку побічних ефектів. Тому питання сумісності флуконазолу з іншими препаратами потребує особливої уваги:

  • блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, ніфедипін) — можливі надмірне зниження артеріального тиску та поява виражених периферичних набряків;
  • антикоагулянти (варфарин) — існує ризик серйозних геморагічних ускладнень (кровотеч);
  • гіпоглікемічні засоби (похідні сульфонілсечовини) — ризик затяжного зниження рівня глюкози в плазмі крові, тому потрібен частий глюкометричний контроль;
  • статини (аторвастатин, симвастатин) — підвищується ймовірність токсичного ураження м’язової тканини (міопатії);
  • препарати, що впливають на серцевий ритм, — поєднаний прийом з аміодароном або еритроміцином негативно впливає на інтервал Q–T.

Чим можна замінити флуконазол?

Заміна препарату необхідна за умови стійкості збудника до діючої речовини, індивідуальної непереносимості, недостатньої ефективності препарату. Рішення про заміну завжди ґрунтується на результатах мікробіологічного посіву з визначенням чутливості. У таких випадках лікар обирає не аналоги флуконазолу, а альтернативні протигрибкові препарати:

  • тріазоли нового покоління (ітраконазол, вориконазол та ін.) — мають розширений спектр дії (діють у тому числі на аспергіли та резистентні до флуконазолу штами Candida);
  • ехінокандини (каспофунгін, мікофунгін) — антимікотики для парентерального введення при тяжких системних інфекціях;
  • полієни (ліпосомальний амфотерицин В) — препарат резерву з максимально широким спектром активності. Застосовують у пацієнтів за відсутності ефекту від інших класів антимікотиків або інфекцій з множинною стійкістю.

Часті питання

  1. Коли призначають флуконазол?

Протигрибковий препарат призначений для лікування широкого спектру інфекцій, викликаних дріжджоподібними та пліснявими грибами. Його призначають при:

  • ураженнях слизових оболонок, шкіри, нігтьових пластин (оніхомікозах);
  • тяжких системних мікозах внутрішніх органів.

Крім того, препарат часто застосовують як профілактичний засіб у пацієнтів з вираженим імунодефіцитом.

  1. Як флуконазол діє на гриби?

Механізм дії препарату базується на специфічному інгібуванні ферментів, які відповідають за біосинтез ергостеролу — ключового структурного компонента клітинної мембрани гриба. У результаті дефіциту ергостеролу порушуються цілісність і проникність мембрани, що викликає припинення росту та подальшу загибель збудника. Флуконазол має високу вибірковість, впливаючи переважно на ферментні системи грибів і мінімально впливаючи на метаболізм людини.

  1. Чи можна приймати флуконазол при молочниці?

Так, препарат є одним із найбільш ефективних засобів для лікування вульвовагінального кандидозу. Найчастіше при гострому перебігу досить одноразового прийому терапевтичної дози для повного усунення симптомів. При рецидивуючих формах лікар може призначити індивідуальну схему прийому для запобігання повторним загостренням інфекції.

  1. Чи застосовують флуконазол при стоматиті?

Застосування препарату виправдане виключно у випадках, коли стоматит має грибкову природу (кандидоз ротової порожнини). Якщо ж захворювання спричинене вірусами чи бактеріями, антимікотична терапія буде неефективною. Для встановлення точного діагнозу та вибору відповідної дози препарату необхідний огляд спеціаліста та, при необхідності, мікробіологічне дослідження.

  1. Як правильно відмінити флуконазол?

Прийом препарату слід припиняти лише після повного зникнення клінічних симптомів та підтвердження усунення збудника за результатами аналізів. Передчасне припинення терапії, навіть при суб’єктивному покращенні стану, значно підвищує ризик розвитку резистентності гриба та повернення інфекції.

  1. Чи можна приймати флуконазол натще?

Прийом препарату можливий як натще, так і під час прийому їжі, оскільки їжа практично не впливає на швидкість та повноту його всмоктування у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність флуконазолу при пероральному прийомі досягає 90%, що забезпечує стабільну терапевтичну концентрацію незалежно від дієти. Для кращої переносимості та комфортних відчуттів у шлунково-кишковому тракті препарат рекомендується запивати достатньою кількістю води.