ФЛУКОНАЗОЛ (FLUCONAZOLE)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті оболонкою 50 мг блістер, № 10Ціни в аптеках
Флуконазол
50 мг
Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль картопляний, повідон 25, аеросил, магнію стеарат або кислота стеаринова, гіпромеллоза, титану діокис, тальк, поліетиленгліколь, твін 80.
№ UA/0276/01/01 від 23.10.2018
B За рецептом
таблетки, вкриті оболонкою 100 мг блістер, № 10Ціни в аптеках
Флуконазол
100 мг
Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль картопляний, повідон 25, аеросил, магнію стеарат або кислота стеаринова, гіпромеллоза, титану діокис, тальк, поліетиленгліколь, твін 80.
№ UA/0276/01/02 від 23.10.2018
B За рецептом
таблетки, вкриті оболонкою 150 мг блістер, № 2Ціни в аптеках
Флуконазол
150 мг
Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль картопляний, повідон 25, аеросил, магнію стеарат або кислота стеаринова, гіпромеллоза, титану діокис, тальк, поліетиленгліколь, твін 80.
№ UA/0276/01/03 від 23.10.2018
B За рецептом

Актуальна інформація

Флуконазол. Механізм дії

Одним з найбільш часто призначуваних препаратів при кандидозній інфекції є триазольний протигрибковий препарат флуконазол (Pfaller M.A. et al., 2010). Його протигрибкова активність реалізується шляхом пригнічення ферменту цитохрому P450 ланостерол-деметилази (14α-деметилази), що кодується геном ERG11. Вільний атом азоту азольного кільця пов’язує атом заліза в гемовій групі ферменту (Hitchcock C.A., 1991). Це запобігає активації кисню і, у свою чергу, деметилювання ланостеролу, яке пригнічує процес біосинтезу ергостеролу (Joseph-Horne T., Hollomon D.W., 1997). Оскільки ергостерол є важливим компонентом грибкових клітинних мембран, це інгібування є токсичним; метильовані стерини накопичуються в клітинній мембрані гриба, і ріст клітин припиняється.

Флуконазол є скоріше фунгістатичним, ніж фунгіцидним препаратом, тому в результаті терапії може розвинутися резистентність. Серед населення США для C. albicans характерний низький рівень резистентності до флуконазолу (0,5-2%). З іншого боку, C. tropicalis, C. parapsilosis і C. glabrata характеризуються більш високими показниками резистентності: 4–9, 2–6 і 11–13% відповідно (Cleveland A.A. et al., 2012; Pfaller M.A. et al., 2015). Резистентність до флуконазолу у C. auris може досягати 93% (Lockhart S.R. et al., 2017). У деяких випадках резистентність може бути вродженою, як для C. krusei (Marichal P. et al., 1995; Pfaller M.A. et al., 2008).

Флуконазол при інвазивному кандидозі

Флуконазол ― протигрибковий препарат, що відноситься до хімічного класу похідних триазолу. Пероральну форму флуконазолу застосовують для профілактики і лікування кандидозу. Інвазивний кандидоз є грибковим захворюванням, яке може бути викликане декількома видами Candida; найбільш поширеним видом є Candida albicans, але поширеність видів значно варіює залежно від географічного положення. Спектр інфікування інвазивним кандидозом варіює від мінімально симптоматичної кандидемії до блискавичного сепсису, асоційованого з летальним наслідком. Представники штаму Candida spp. є загальними комменсальними мікроорганізмами в мікробіоті шкіри і кишечнику, а порушення шкірних і шлунково-кишкових бар’єрів (наприклад внаслідок перфорації шлунково-кишкового тракту) сприяють розвитку інвазивних захворювань. Рання діагностика інвазивного кандидозу є складним, але ключовим моментом для проведення ефективної терапії. Проведення ранньої діагностики може підвищити ймовірність швидкого втручання в патологічний процес (Pappas P. G. et al., 2018).

Симптоми інвазивного кандидозу залежать від локалізації процесу і включають дисфагію, ураження шкіри і слизових оболонок, сліпоту, симптоми вагінальних інфекцій (свербіж, відчуття печіння, вагінальні виділення), лихоманку, олігурію, гостру ниркову недостатність і дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію.

Флуконазол. Протигрибкова профілактика і превентивна терапія

Більшість опублікованих даних свідчать про те, що протигрибкова профілактика флуконазолом знижує частоту інвазивного кандидозу у пацієнтів у тих відділеннях інтенсивної терапії, де високим є ризик розвитку інфекції (Pelz R.K. et al., 2001; Shorr A.F. еt al., 2005). Теоретично ж протигрибкова профілактика може сприяти виникненню набутої резистентності. Дані, що підтверджують ефективність застосування цільової профілактики серед пацієнтів з певними факторами ризику інвазивного кандидозу, є концептуально багатообіцяючими, але результати клінічних рандомізірованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень були непереконливими. Препарат був безпечним і мав тенденцію знижувати частоту інвазивного кандидозу при застосуванні для профілактики, але статистично значуща різниця не спостерігалася (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2014). Більш точні дані підтверджують раціональність застосування цільової протигрибкової профілактики в окремих пацієнтів з високим ризиком трансплантації печінки, підшлункової залози, тонкої кишки або гемопоетичних стовбурових клітин (Pappas, P. G. et al., 2016). Не до кінця досліджена необхідність проведення превентивної та емпіричної протигрибкової терапії у пацієнтів з високим ризиком інвазивного кандидозу з погано вираженими симптомами, без явних мікологічних ознак захворювання. У кількох дослідженнях було зроблено спробу визначити необхідність протигрибкових препаратів (Knitsch W. et al., 2015; Montravers P. et al., 2017; Pittet D. еt al., 1994; Timsit J.F. еt al., 2016; Schuster M.G. еt al., 2008).

Підбір ініціальної терапії кандидозу

Вибір протигрибкового препарату для початкового лікування кандидозу має ґрунтуватися на попередньому досвіді застосування лікарських засобів цієї групи в конкретного пацієнта з урахуванням можливої непереносимості протигрибкового препарату, тяжкості захворювання, наявності супутніх захворювань і ураження головного мозку, серцевих клапанів і/або внутрішніх органів. Під час вибору терапевтичного підходу необхідно враховувати ефективність попереднього лікування в конкретного пацієнта і користуватися терапевтичними стратегіями конкретної лікарні.

В останні роки препаратами вибору для лікування кандидозу є ехінокандини. Однак існує ряд свідчень, при яких рекомендоване застосування азолів. Азоли представляють собою групу протигрибкових сполук, що володіють широким спектром активності відносно більшості видів Candida spp. Як правило, вони добре переносяться, характеризуються передбачуваними лікарськими взаємодіями і можуть призначатися в/в або перорально в якості препаратів для системного застосування. Слід зазначити, що терапія атолами є кращою в певних клінічних випадках, таких як ендофтальміт, менінгіт і кандидоз сечовивідних шляхів, а саме в тих випадках, коли терапією ехінокандинів не вдається досягти потрібної концентрації препарату в місці ураження, оскільки ехінокандини недостатньо проникають через ГЕБ і не виводяться із сечею (Pappas P.G. еt al., 2018).

Ступенева терапія флуконазолом

Коли стан пацієнта вдалося стабілізувати, при розвитку кандидозу призначають протигрибкову ступінчасту терапію (Vazquez J. et al., 2014). Цей перехід зазвичай відбувається протягом 3–7 днів після стартової терапії, але терміни значно варіюють залежно від стану пацієнта і переваг лікаря. За відсутності резистентності до азолів пероральні азоли (зазвичай флуконазол) є препаратом першого ряду для ступінчатої терапії. Був проведений аналіз терапії пацієнтів з кандидемією, викликаною чутливими до азолів Candida spp. Пацієнти протягом 5 днів приймали препарати групи ехінокандинів. Після того як їх стан стабілізувався, а результати бактеріологічного дослідження плазми крові показали негативний результат, їх було переведено на терапію зі зниженим прийомом перорального азолу (флуконазол або вориконазол) або вони продовжували лікування ехінокандинами в тій же дозі (Kullberg B.J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014). Результати терапії препаратами групи азолів (флуконазол) були аналогічними результатам лікування ехінокандинами (на другому ступені терапії) (Kullberg B. J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014).

Резистентність до флуконазолу у видів Candida: сучасний погляд

Розвиток резистентності до флуконазолу для Candida spp. добре описаний на прикладі розвитку резистентності до C. albicans. Зафіксовано, що деякі механізми розвитку резистентності зачіпають гени, що беруть участь у шляху біосинтезу ергостеролу; інші пов’язані з транспортерами препаратів, змінами плоїдності і втратою гетерозиготності.

Багато представників C. albicans гіперпродукують ген ERG11, який кодує фермент, що інгібується азолами. У багатьох випадках така гіперпродукція є мінімальною або комбінується з іншими мутаціями, асоційованими з резистентністю, чим і ускладнюється оцінка її ролі у формуванні фенотипу резистентності. У результаті досліджень було встановлено, що ця надмірна експресія часто включає в Upc2p, фактор транскрипції кластера цинку, який активується при виснаженні ергостеролу, мішені флуконазолу (MacPherson S. еt al., 2005). Значення підвищеної експресії гена ERG11 в резистентних до флуконазолу NCAC (non-Candida albicans Candida) варіює. Хоча надмірна експресія гена ERG11 спостерігалася в декількох стійких ізолятах C. parapsilosis, ці ізоляти також володіли додатковими механізмами стійкості, які, ймовірно, формували їх фенотип резистентності (Berkow E.L. et al., 2015; Souza A.C. et al., 2015). Крім того, коли Upc2p був секвенований у таких ізолятах, у гетерозиготних мутаціях був виявлений один ізолят ― інші ізоляти не містили мутації Upc2p, що свідчить про те, що надекспресія ERG11 не залежала від UPC2 (Berkow EL et al., 2015; Heilmann CJ et al., 2010).

Точкові мутації в кодуючій області гена ERG11 впливають на сприйнятливість до флуконазолу. Ці мутації призводять до амінокислотних змін, які змінюють структуру білка і роблять зв’язування азолів менш ефективним (Warrilow A.G. et al., 2010; Sanglard D. еt al., 1998). У гені ERG11 C. albicans були описані більше 140 заміщень, що вказує на те, що цей ген має високу пермісивність до структурних змін генома (Marichal P. et al., 1999). Ці зміни були пов’язані з розвитком у таких пацієнтів резистентності до азолів. У результаті досліджень моделювання білка було встановлено, що такого роду мутації впливають на кластер сприйнятливості до флуконазолу в передбачуваному каталітичному сайті ферменту, специфічної для гриба зовнішньої петлі або на поверхні взаємодії гема (Flowers S.A. et al., 2015).

На додаток до механізмів, що включає шлях біосинтезу ергостеролу, зниження концентрації протигрибкового лікарського засобу через транспортні білки було виявлено у широкого спектра патогенних грибів. Це призводить до нездатності препарату накопичуватися внутрішньоклітинно, що зумовлює стійкість Candida spp. до терапії протигрибковим препаратом (Berkow E.L. et al., 2017).

Висновки

Флуконазол є протигрибковим препаратом, застосовуваним при інвазивному кандидозі, грибковій інфекції, яка може бути викликана кількома видами Candida. У США найчастіше лікарський засіб відносять до другої лінії препаратів, ефективних при інвазивному кандидозі. Однак існує ряд захворювань (ендофтальміт, менінгіт і кандидоз сечовивідних шляхів), при яких флуконазол є препаратом 1-ї лінії. Також флуконазол рекомендований як препарат, що застосовується після лікування ехінокандинів. При такій ступінчастій терапії терапевтичну дію флуконазолу можна порівняти з дією ехінокандинів.

Обмеженням застосування флуконазолу є розвиток до нього резистентності. Відзначено, що деякі механізми формування резистентності включають гени, що беруть участь у шляху біосинтезу ергостеролу; інші ж пов’язані з транспортерами препаратів, змінами плоїдності і втратою гетерозиготності.

Діагнози, при яких застосовують ФЛУКОНАЗОЛ

Дата додавання: 03.08.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція

Коментарі

27.08.2020 8:17
Кандидемія — одна із найбільш розповсюджених інфекцій системи кровообігу у світі та основних причин розвитку летального наслідку у тяжкохворих пацієнтів (Concia E. et al., 2009). На сьогодні при лікуванні сепсису, викликаного грибами роду Candida, у якості препаратів першої лінії рекомендуються ехінокандини (наприклад, каспофунгін, мікафунгін та анідулафунгін), флуконазол та ліпосомальний амфотерицин В. Слід пам'ятати, що ризик летального наслідку при кандидемії підвищується на 50% при відтермінуванні початку протигрибкової терапії на 1 добу від моменту появи симптомів у пацієнта/звернення пацієнта за медичною допомогою (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2017). Криптококовий менінгіт (КМ) — найбільш розповсюджена опортуністична грибкова інфекція ЦНС. Переважна більшість випадків викликається Cryptococcus neoformans, дещо рідше КМ викликається Cryptococcus gattii. Щорічно у ВІЛ-інфікованих виявляють більше 220 000 випадків КM, що лише у 2014 р. призвело до 181 000 летальних випадків. Збільшується розповсюдженість КМ у пацієнтів із вродженим та набутим (наприклад, внаслідок імуносупресивної терапії) імунодефіцитом. Смертність від КМ у пацієнтів цієї категорії досягає 25-40%. Флуконазол - це протигрибковий препарат із групи триазолів, що володіє відмінною активністю in vitro та in vivo проти Cryptococcus. Флуконазол для лікування КМ рекомендований Американським товариством інфекційних хвороб (IDSA), як у монотерапії так і у комбінації із іншими протигрибковими препаратами (Zhao H.-Z., 2018).
03.09.2020 2:10
Флуконазол широко застосовується для терапії поверхневих та системних грибкових інфекцій. Триазольні групи та включення 2 атомів фтору підвищують полярність та водорозчинність препарату, роблячи його придатним для парентерального введення. За даними біологічних методів дослідження, газової хроматографії та високоточної рідинної хроматографії були встановлені фармакокінетичні особливості флуконазолу. Біодоступність таблетованих форм препарату складає близько 90%, тобто вони всмоктуються майже повністю. Ступінь зв’язування флуконазолу з білками плазми крові відносно низька, 11-12%, тобто флуконазол циркулює в крові як активний препарат. Цікаво, що його концентрація у біологічних рідинах та тканинах корелює з разовою дозою, однак фактор акумуляції при багаторазовому введенні коливається між 2,1 та 2,8. Флуконазол знайдений у багатьох біологічних рідинах, включаючи ліквор та перитонеальний діалізат, що зумовлює його ефективність при грибковому перитоніті або кокцидіальному менінгіті (Debruyne D., 1993). Разовий прийом флуконазолу зазвичай не супроводжується значущими побічними ефектами, однак при довготривалому його застосуванні розвиваються такі побічні ефекти, як слабкість (11,3%), ксероз (16,9%) та алопеція (16,1%). Вони вимагають зменшення дози, відміни препарату чи заміни його іншим протигрибковим препаратом (Davis M.R., 2019).

Додати свій

Ціни на ФЛУКОНАЗОЛ в містах України

Київ 39.87 грн./уп.

«КАНАБІС ФАРМ» Київ, вул. Драйзера Теодора, 40, тел.: +38044500495031.00 грн./уп.

Луцьк 46.25 грн./уп.

«ВОЛИНЬФАРМПОСТАЧ» Луцьк, вул. Львівська, 89А, тел.: +38033228355946.25 грн./уп.

Миколаїв 51.67 грн./уп.

«КАПІТЕЛЬ-МИКОЛАЇВ» Миколаїв, вул. Поштова, 118, тел.: +38097526058951.67 грн./уп.

Одеса 47.63 грн./уп.

«АЛІСА. ЛІНІЯ ЖИТТЯ» Одеса, вул. Нежданової, 67, тел.: +38048796109742.80 грн./уп.

Рівне 50 грн./уп.

«ДОМАШНЯ АПТЕЧКА» Рівне, вул. Гагаріна Юрія, 16, тел.: +38036245460450.00 грн./уп.

Ужгород 50 грн./уп.

«ЄВРО-АПТЕКА» Ужгород, вул. Гагаріна Юрія, 38А50.00 грн./уп.

Херсон 50.2 грн./уп.

«ВІО-ФАРМ» Алешки, вул. Гвардійська, 110А, тел.: +38073311317450.20 грн./уп.

Хмельницький 50 грн./уп.

«ЕКСПРЕС» Хмельницький, вул. Шевченка Тараса, 60, тел.: +38038265646350.00 грн./уп.

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko