Сидеробластная анемия: определение

Сидеробластная анемия — это гетерогенная группа заболеваний крови, характеризующихся наличием кольцевидных сидеробластов в костном мозге, которые представляют собой аномальные эритробласты с патологическим отложением железа в митохондриях, кольцевидно расположенных вокруг клеточного ядра, и нарушением биосинтеза гема.

Сидеробластная анемия: классификация

В таблице представлена классификация сидеробластных анемий.

Сидеробластная анемия: этиология и патогенез

Необходимо знать и понимать этиологию и патогенез сидеробластных анемий, биосинтез гема и последствия дефектов генов, кодирующих белки-ферменты и белки-транспортеры.

Прежде чем глицин соединится с сукцинил-коэнзимом А (сукцинил-КоА), он поступает в митохондрии с помощью митохондриального белка — транспортера глицина, который кодирует ген SLC25A38.

Первым этапом синтеза гема является соединение глицина с сукцинил-КоА с образованием аминолевулиновой кислоты (АЛК) в митохондриях. АЛК синтезируется с помощью фермента 5′-аминолевулинатсинтазы. Затем АЛК транспортируется в цитозоль.

Невозможность синтеза АЛК в результате дефекта фермента 5′-аминолевулинатсинтазы, который катализирует эту реакцию, приводит к дефициту гема и развитию сидеробластной анемии.

Мутации генов ABCB7 и GLRX5 также вызывают дефицит гема, но в результате нарушения иных механизмов, о которых будет сказано ниже.

Наследственные сидеробластные анемии возникают в результате мутаций генов, расположенных в аутосомных хромосомах, Х-хромосомах и митохондриальной ДНК.

Заболевания, вызванные мутациями этих генов, классифицируют на несиндромальные и синдромальные.

Несиндромальные наследственные сидеробластные анемии

Сидеробластная анемия-1 (anemia sideroblastic, type 1 — SIDBA1). Причиной этой анемии являются различные мутации, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации и мутации промоторных и энхансерных участков ДНК. Указанные мутации имеют Х-сцепленный тип наследования.

Необходимо отметить, что относящаяся к этой категории сидеробластная анемия, вызванная дефицитом фермента 5′-аминолевулинатсинтазы, развивается у женщин в результате приобретенной несбалансированной лионизации, которая является причиной гетерозиготной мутации гена ALAS2, кодирующего 5′-аминолевулинатсинтазу.

Сидеробластная анемия-2 (anemia sideroblastic, type 2 — SIDBA2) вызвана мутациями гена, который кодирует белок — митохондриальный транспортер глицина, SLC25A38. Имеется информация о различных мутациях, включая сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации и миссенс-мутации.

Сидеробластная анемия-3 (anemia sideroblastic, type 3 — SIDBA3) возникает в результате мутации гена GLRX5, кодирующего белок глутаредоксин 5. Эту сидеробластную анемию диагностируют крайне редко, поскольку она зарегистрирована только в двух семьях. Она вызвана гомозиготной мутацией, которая препятствует сплайсингу матричной РНК, кодирующей белок глутаредоксин 5, в результате чего снижается его функция, заключающаяся в продукции железо-серных кластеров в митохондриях.

Сидеробластная анемия-4 (anemia sideroblastic, type 4 — SIDBA4) вызвана различными мутациями гена HSPA9, кодирующего белок морталин. Фиксируют различные мутации этого гена, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и делецию внутри рамки считывания. Сообщается, что отсутствие HSPA9 в линиях эритроидных клеток ингибирует дифференцировку эритроидных клеток.

Cиндромальные наследственные сидеробластные анемии

X-сцепленная сидеробластная анемия со спиноцеребеллярной атаксией (X-linked sideroblastic anemia and spinocerebellar ataxia — XLSA/A) вызвана мутацией гена ABCB7, который кодирует белок — митохондриальный АТФ-связывающий кассетный транспортер. Этот белок участвует в биогенезе железо-серных кластеров, которые способствуют транспорту железа в цитозоль во время биосинтеза гема. Миссенс-мутация в указанном гене вызывает X-сцепленную сидеробластную анемию со спиноцеребеллярной атаксией.

Костномозговой-панкреатический синдром Пирсона (Pearson marrow-pancreas syndrome — PMPS) возникает в результате делеции в митохондриальной ДНК. Механизм, вызывающий появление сидеробластной анемии, неизвестен, но имеются сообщения, что делеция в митохондриальной ДНК вызывает дефект митохондриальной дыхательной цепи, что, в свою очередь, вызывает анемию. Указанный дефект приводит к развитию рефрактерной сидеробластной анемии, а также экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Тиаминзависимая мегалобластная анемия (thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome — TRMA) вызвана мутацией гена SLC19A2, кодирующего белок, принимающий участие в транспорте тиамина. Тиамин необходим для биосинтеза сукцинил-КоА. Дефект этого белка приводит к развитию мегалобластной анемии, сахарному диабету и глухоте.

Миопатия, лактатацидоз и сидеробластная анемия-1 (myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anemia, type 1 — MLASA1) вызвана миссенс-мутацией гена PUS1, кодирующего белок — псевдоуридинсинтазу 1, который помогает в трансляции митохондриальной дыхательной цепи. Механизм развития этого типа сидеробластной анемии является неизвестным.

Миопатия, лактатацидоз и сидеробластная анемия-2 (myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anemia, type 2 — MLASA2) обусловлена мутацией в гене YARS2, который кодирует белок — митохондриальную тирозил-тРНК-синтазу. Мутация гена, кодирующего этот белок, приводит к уменьшению его количества. Механизм развития этого типа сидеробластной анемии является неизвестным.

Врожденная сидеробластная анемия с В-клеточным иммунодефицитом, периодической лихорадкой и задержкой развития (congenital sideroblastic anemia, B-cell immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay — SFID) возникает в результате мутации гена TRNT1, который кодирует белок — CCA-тРНК-нуклеотидилтрансферазу. Механизм развития этого типа сидеробластной анемии неизвестен.

Нормоцитарная сидеробластная анемия, обусловленная дефицитом белка — субъединицы B11 убихинон-оксидорекдуктазы, который возникает в результате мутации — делеции 3 нуклеотидов в кодирующем его гене NDUFB11, результатом которой является делеция аминокислоты фенилаланина в кодируемом белке (Ashorobiؘ D., Chhabra A., 2023).

Сидеробластная анемия: симптомы

У пациентов с сидеробластной анемией отмечают общие для всех анемий симптомы: общее недомогание, утомляемость, одышка, учащенное сердцебиение и головная боль. При физикальном обследовании можно выявить бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. У некоторых пациентов кожа может иметь бронзовый оттенок в результате перегрузки железом.

У пациентов с синдромальной наследственной сидеробластной анемией могут диагностировать неконтролируемый сахарный диабет и глухоту, как, например, при тиаминзависимой мегалобластной анемии.

Наследственные типы сидеробластной анемии отмечают у молодых пациентов с их наличием в семейном анамнезе, в то время как приобретенные сидеробластные анемии обычно возникают у пожилых пациентов с возможным миелодиспластическим синдромом.

Сидеробластная анемия: диагностика

В общем анализе крови довольно часто определяется анемия средней степени тяжести. Также имеются сообщения о случаях тяжелой анемии.

У пациентов с сидеробластной анемией могут диагностировать микроцитарную, нормоцитарную, макроцитарную или диморфную (одновременное наличие как нормоцитов, так и макроцитов) анемию наряду с наличием в сидероцитах телец Паппенгеймера (мелких базофильных гранул гемосидерина).

У пациентов с сидеробластной анемией отмечают:

• высокий уровень железа в сыворотке крови;
• низкий уровень трансферрина с повышенным насыщением трансферрина железом;
• высокий уровень ферритина в сыворотке крови.

В костном мозге определяется повышенное отложение железа, а также кольцевидные сидеробласты, которые не выявляют в костном мозге у здоровых лиц. Сидеробласты — это аномальные эритробласты с патологическим отложением железа в митохондриях, кольцевидно расположенных вокруг клеточного ядра.

Также отмечают признаки неэффективного эритропоэза, такие как повышение концентрации непрямого билирубина, снижение концентрации гаптоглобина, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также нормальное или повышенное количество ретикулоцитов.

Пациентам с X-сцепленной сидеробластной анемией и спиноцеребеллярной атаксией также выполняют магнитно-резонансную томографию задней черепной ямки (Mukkamalla S.K.R., 2022).

Сидеробластная анемия: лечение и профилактика

Лечение сидеробластной анемии зависит от ее тяжести. Пациенты с бессимптомным и легким течением сидеробластной анемии должны наблюдаться амбулаторно.

Доказано, что прием пиридоксина внутрь в дозе 50–100 мг/сут пациентами с X-сцепленной сидеробластной анемией и спиноцеребеллярной атаксией может частично или полностью купировать анемию. Пациентам с тяжелым течением анемии, которые не реагируют на фармакотерапию пиридоксином, показано переливание крови.

Для пациентов, которым требуется постоянное переливание крови, следует рассмотреть возможность назначения препаратов — хелаторов железа, когда уровень ферритина в сыворотке крови превышает 1000 нг/л. Перегрузка железом, если ее не лечить, может привести к невосприимчивости терапии пиридоксином. Поэтому пациентам с нормальным уровнем гемоглобина после проведенного курса фармакотерапии пиридоксином рекомендуется выполнить кровопускание с целью устранения перегрузки железом.

Устранение перегрузки железом является крайне важной мерой, поскольку в исследованиях продемонстрировано улучшение состояния пациента с анемией благодаря низкому уровню железа и лучшей реакции пациентов на фармакотерапию пиридоксином.

У пациентов с врожденной синдромальной сидеробластной анемией возможно развитие сахарного диабета, поэтому таким пациентам следует тщательно контролировать уровень гликемии, не допуская состояний как гипергликемии, так и гипогликемии.

При вторичной приобретенной сидеробластной анемии, вызванной известными лекарственными средствами или токсинами, указанные лекарственные средства не следует применять, а медицинским работникам — их назначать.

Пациентам с дефицитом меди следует употреблять ее с продуктами питания (Ashorobiؘ D., Chhabra A., 2023).