Острый миелолейкоз

Содержание

Острый миелолейкоз: определение

Острый миелолейкоз (сокр. ОМЛ; син. острый миелобластный лейкоз; острый миелоцитарный лейкоз; острый нелимфобластный лейкоз; острый миелогенный лейкоз) — это злокачественное новообразование миелоидного ростка крови, при котором отмечается быстрое размножение патологически измененных белых клеток крови, при накоплении которых в костном мозге происходит угнетение роста нормальных клеток крови, что, в свою очередь, приводит к уменьшению количества эритроцитов, нормальных лейкоцитов и тромбоцитов.

ОМЛ: этиология

В большинстве случаев ОМЛ является идиопатическим. Генетическая предрасположенность, воздействие ионизирующего излучения, различных химических веществ и фармакотерапевтических средств вовлечены в процесс развития ОМЛ. Тем не менее случаи ОМЛ с точно установленной этиологией заболевания диагностируют достаточно редко.

В настоящее время отсутствуют прямые доказательства, указывающие на вирусную этиологию ОМЛ.

Генетическая предрасположенность. Злокачественные новообразования миелоидного ростка крови обычно развиваются у взрослых спорадически; генетическая предрасположенность к ОМЛ у них определяется редко.

Тем не менее злокачественные новообразования миелоидного ростка крови представляют собой важную и постоянно увеличивающуюся группу заболеваний. К герминальным мутациям, наличие которых связано с повышенным риском развития злокачественных новообразований миелоидного ростка крови, относятся мутации генов CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6 и GATA2.

Злокачественные новообразования миелоидного ростка крови с герминальной (зародышевой) предрасположенностью являются признаком нескольких хорошо описанных клинических синдромов, включая заболевания с недостаточностью костного мозга, например, анемия Фанкони, синдром Швахмана — Даймонда, анемия Даймонда — Блэкфана и заболевания с нарушением биологии теломер, например врожденный дискератоз. Поскольку новые мутации и ассоциации постоянно добавляются к быстро увеличивающемуся перечню, становится очевидным тот факт, что генетическая предрасположенность играет бо́льшую роль, чем считалось ранее.

Несколько генетических синдромов с анеуплоидией хромосом соматических клеток, например, синдром Дауна, связаны с повышенной частотой развития ОМЛ.

Наследственные заболевания с нарушением процессов репарации ДНК, например, анемия Фанкони, синдром Блума и синдром атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи — Бар) также ассоциируются с ОМЛ. Каждый из указанных синдромов связан с уникальной клинической картиной и нетипичными токсическими эффектами химиотерапевтических средств, наличие которых у пациента требует тщательного наблюдения и квалифицированного ухода.

Наследственный агранулоцитоз (агранулоцитоз Костмана), вызванный мутациями генов, кодирующих рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и эластазу нейтрофилов, является еще одним заболеванием, которое может трансформироваться в ОМЛ.

Воздействие различных лекарственных средств, химических веществ и ионизирующего излучения. Применение противоопухолевых химиотерапевтических средств является основной причиной развития ятрогенного ОМЛ.

Лейкозы, связанные с применением алкилирующих химиотерапевтических средств, развиваются в среднем через 4–6 лет после их воздействия. У пациентов с этими лейкозами часто отмечаются мультилинейная дисплазия и моносомия по 5-й или 7-й хромосоме или определяются абберации в них.

Лейкозы, связанные с применением ингибиторов топоизомеразы II, развиваются через 1–3 года после их воздействия. У пациентов с этими лейкозами часто отмечаются моноцитарный подтип ОМЛ и абберации в локусе 23 длинного плеча (q) 11-й хромосомы (11q23).

Воздействие ионизирующего излучения, бензола, хлорамфеникола, фенилбутазона и других фармакотерапевтических средств в редких случаях может вызвать недостаточность костного мозга, которая, в свою очередь, может трансформироваться в ОМЛ (Blum W., 2022).

ОМЛ: патофизиология

ОМЛ характеризуется клональной пролиферацией недифференцированных клеток-предшественников (бластных клеток) миелоидного ростка крови в костном мозге.

В ранее проведенных и проводимых в настоящее время исследованиях изучаются пути коммуникации бластных клеток в костном мозге. В первую очередь, клональная пролиферация обусловлена накоплением различных геномных и цитогенетических аномалий. Клинические проявления этого процесса обусловлены неэффективными эритропоэзом и мегакариопоэзом, а также недостаточностью костного мозга.

ОМЛ представляет собой крайне гетерогенное заболевание, требующее проведения индивидуальных цитогенетических и молекулярно-генетических исследований.

Согласно классификации риска по генетическому признаку при первичной диагностике Европейской сети по изучению лейкозов (European Leukemia Network — ELN) 2022 г. риск заболевания ОМЛ стратифицируют на следующие группы:

• низкого (благоприятного) риска;
• умеренного риска;
• высокого риска.

К генетическим аномалиям группы низкого (благоприятного) риска ОМЛ относятся хромосомные: транслокация (t) t(8;21)(q22;q22.1), инверсия (inv) inv(16)(p13.1q22). Пациентов, у которых отсутствует мутация ITD (internal tandem duplication (ITD) — внутренняя тандемная дупликация) гена FLT3 в сочетании с отсутствием мутаций гена NPM1 или в сочетании с имеющейся мутацией bZIP in-frame гена CEBPA, также относят к группе низкого риска заболевания ОМЛ.

К группе умеренного риска заболевания ОМЛ относятся любые мутации ITD гена FLT3, или t(9;11)(p21.3;q23.3), или перестройки гена MLL/KMT2A.

Наконец, группу высокого риска заболевания ОМЛ возможно определить при наличии у пациента нескольких цитогенетических или молекулярных аберраций, которые, в частности, включают:

• моносомию по 5-й хромосоме/делецию (del) длинного плеча (q) 5-й хромосомы, или
• моносомию по 7-й хромосоме/del длинного плеча (q) 7-й хромосомы, или
• другую моносомию, или
• сложный кариотип (наличие ≥3 несвязанных между собой аномалий), или
• мутации следующих генов: ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53.

Транскрипционный фактор, связанный с карликовостью (Runt-related transcription factor — RUNX1), является важным компонентом кроветворения. Он также известен как белок AML1 или CBFA2 (сore-binding factor subunit alpha-2). Ген RUNX1, кодирующий соответствующий ему белок RUNX1, расположен на 21-й хромосоме. Часто фиксируют его транслокацию с геном ETO (Eight Two One)/RUNX1T1, расположенным на длинном плече (q) 8-й хромосомы, при этом происходит образование гена AML-ETO, определяемого в ≈12% всех случаев ОМЛ. При наличии этих мутаций, которые обычно ассоциируются с трисомией по 13-й хромосоме или трисомией по 21-й хромосоме, у пациентов с ОМЛ отмечается резистентность к стандартной индукционной терапии.

Мутации гена IDH, кодирующего белок — изоцитратдегидрогеназу (isocitrate dehydrogenase — IDH), являются онкогенными. Они определяются в 15–20% всех случаев ОМЛ и у 25–30% всех пациентов с цитогенетически нормальным ОМЛ, с бо́льшей распространенностью у лиц пожилого возраста.

Кроме того, наличие мутаций гена TP53 ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и резистентностью к химиотерапии (Vakiti A. et al., 2024).

ОМЛ: клиническая картина

Клинические проявления ОМЛ отмечают только в течение нескольких дней или недель.

В результате тромбоцитопении у пациентов развиваются кровоподтеки на коже и видимых слизистых оболочках. Также фиксируют наличие кровоточивости десен, носовых кровотечений и меноррагий (у пациенток).

Реже диагностируют массивное кровотечение, развивающееся в результате наличия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), возникающего при острых промиелоцитарном и моноцитарном лейкозах — подтипах ОМЛ.

Различные инфекции, включая грибковые, развивающиеся у пациентов с ОМЛ, обусловлены нейтропенией c количеством нейтрофилов <500 клеток/мкл (0,5 · 10⁹ клеток/л) крови.

Также пациенты с ОМЛ могут предъявлять жалобы на гипертрофию десен, оссалгию и артралгию.

Наиболее серьезным проявлением ОМЛ является гиперлейкоцитоз, при котором значительно увеличивается количество циркулирующих бластных клеток (общее количество лейкоцитов >100 000 клеток/мкл (>100 · 10⁹ клеток/л) крови), который, в свою очередь, вызывает нарушение кровообращения, проявляющееся головной болью, спутанностью сознания и одышкой. Таким пациентам показаны экстренная химиотерапия и дополнительный лейкофорез, поскольку показатель смертности этих пациентов приближается к 40%.

При физикальном обследовании у пациента фиксируют бледность кожных покровов, пурпуру и петехиальную сыпь. Признаки наличия инфекции могут отсутствовать. Стоматит и гипертрофию десен могут фиксировать у пациентов с моноцитарным лейкозом. У пациентов с ОМЛ довольно часто диагностируют трещины прямой кишки.

При пальпации определяются увеличенные печень, селезенка, лимфатические узлы, а также болезненная чувствительность костей, особенно грудины, бедренных и большеберцовых костей (Damon L.E., Andreadis C.B., 2024).

ОМЛ: диагностика

Общий анализ крови и микроскопическое исследование мазка крови. Врачу необходимо обращать внимание на морфологию выявленных бластных клеток, поскольку она может указывать на их миелоидное или лимфоидное происхождение. Для подтверждения происхождения бластных клеток также проводят флуоцитометрию или цитохимическое исследование.

Наличие палочек Ауэра (продолговатых азурофильных включений в цитоплазме бластных клеток) является патогномоничным признаком ОМЛ.

Биохимическое исследование крови. Концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови у пациентов с ОМЛ обычно повышена.

Также определяют значения следующих биохимических показателей:

• концентрацию печеночных ферментов и креатинина в крови — для оценки функции печени и почек;
• концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и фосфатов в крови — для определения наличия/отсутствия синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Исследования коагуляционного гемостаза проводят для оценки ДВС-синдрома, который всегда диагностируют у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом. Наличие ДВС-синдрома могут также диагностировать при любой форме острого лейкоза, особенно при остром моноцитарном лейкозе.

HLA-типирование обычно выполняют перед возможным проведением трансплантации костного мозга и поддерживающей терапии, которая заключается в переливании тромбоцитарной массы.

Проведение молекулярно-генетических исследований необходимо для последующей стратификации риска и прогноза, которые могут повлиять на выбор соответствующей терапии. Эти исследования должны проводиться мультидисциплинарной командой с обязательным участием в ней врача-гематолога и специалиста в области лабораторной диагностики. Молекулярно-генетические исследования включают определение мутаций генов FLT3, NPM1 и CEBPA и ряда других.

Формальный диагноз ОМЛ устанавливают, если процент бластных клеток в костном мозге или периферической крови составляет ≥20%, за исключением случаев наличия транслокаций: t(8;21)(q22;q22), t(16;16)(p13;q22), t(15;17)(q23;q12), а также инверсии inv(16)(p13;q22), поскольку в указанных клинических случаях процент бластных клеток может быть ниже (Roberts T.F., 2022).

ОМЛ: лечение

Индукционная химиотерапия. Различные схемы индукционной химиотерапии являются потенциально токсичными для костного мозга и могут спровоцировать развитие любого вида цитопении, почечной недостаточности, особенно при аутолизисе опухоли, или СЛО после ее проведения.

Электролитный дисбаланс, в частности гиперкалиемия и гиперфосфатемия, являются распространенными проявлениями СЛО. Этот факт подчеркивает важность определения строения, размеров и функции сердца, с помощью таких методов инструментальной диагностики, как электрокардиография (ЭКГ), двухмерная эхокардиография (эхоКГ) и телеметрическое мониторирование сердечного ритма до, во время и после проведения индукционной химиотерапии.

Еще одним важнейшим аспектом проведения индукционной терапии при ОМЛ является тщательный мониторинг гемодинамики и температуры тела в специализированных онкологических отделениях. Указанный мониторинг необходим, поскольку восстановление количества лейкоцитов может занять до 28 сут, что повышает риск развития нейтропенической лихорадки в этот период.

Следует отметить, что перед началом проведения индукционной химиотерапии необходимо как можно раньше привлечь к лечебному процессу специалиста по трансплантации костного мозга, особенно для пациентов с умеренным или высоким риском заболевания ОМЛ согласно классификации риска по генетическому признаку при первичной диагностике ELN 2022 г.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (hematopoietic stem cell transplantation — HSCT) остается практически единственным методом лечения ОМЛ. Проведение HSCT необходимо запланировать для любого пациента с умеренным или высоким риском заболевания ОМЛ, достигшего полной ремиссии заболевания.

Выбор режима индукционной химиотерапии. Индукционная химиотерапия является стандартом лечения всех пациентов с ОМЛ, и решение о ее выборе не должно основываться исключительно на возрасте пациентов.

Для пациентов в возрасте ≤70 лет; лиц, назначение индукционной химиотерапии которым считается целесообразным (оценка общего состояния пациента ≤2 баллов по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG)), и пациентов с ОМЛ de novo без сложных (то есть с наличием ≤3 аномалий) или неблагоприятных характеристик риска, предпочтительной схемой индукционной химиотерапии является протокол «7+3». Этот протокол включает непрерывную внутривенную (в/в) инфузию цитарабина (Ara-C) в дозе 100–200 мг/м² площади поверхности тела/сут в течение 7 сут подряд в сочетании с болюсным в/в введением антрациклиновых антибиотиков в течение 1–3 дней включительно. Применение даунорубицина в дозе 90 мг/м² площади поверхности тела в сутки связано с улучшением общей выживаемости.

У пациентов со сложной цитогенетикой или имеющимся высоким риском, вторичным ОМЛ или ОМЛ, связанным с проводимой терапией, предпочтительной схемой индукционной химиотерапии является протокол FLAG:

• флударабин (FL) в форме в/в инфузии в дозе 30 мг/м² площади поверхности тела в сутки в течение 1–5 дней включительно;
• цитарабин (Ara-C) в форме в/в инфузии в дозе 2000 мг/м² площади поверхности тела в сутки в течение 1–5 дней включительно;
• филграстим (G-CSF) в форме подкожной (п/к) инъекции в дозе 5 мкг/кг массы тела с 6-го дня и до момента восстановления количества нейтрофилов.

Согласно результатам исследования QUANTUM пациентам в возрасте 18–75 лет с мутациями ITD гена FLT3, получающим стандартную индукционную терапию по протоколу «7+3», к лечению следует добавить препарат квизартиниб.

Пожилым пациентов (обычно в возрасте 70 лет и старше) и лицам, применение индукционной химиотерапии у которых считают целесообразным, чаще всего назначают комбинацию гипометилирующего препарата — азацитидина или децитабина и ингибитора Bcl-2/миметика BH3 — венетоклакса.

Взрослые пациенты, назначение индукционной химиотерапии которым считают нецелесообразным, могут получать оптимальную поддерживающую терапию.

При достижении пациентом полной ремиссии лечение гипометилирующим препаратом в сочетании с венетоклаксом возможно продолжать неограниченно долго, хотя продолжительность терапии должна быть тщательно проанализирована путем проведения комплексной оценки «польза/риск» с участием лечащего врача, семьи пациента и его самого (Vakiti A. et al., 2024).

ОМЛ: прогноз

Прогноз для конкретного пациента с ОМЛ зависит от его группы риска по классификации риска по генетическому признаку при первичной диагностике ELN 2022 г.