Оральный мукозит

Содержание

Определение

Оральный мукозит — это тяжелое состояние, осложнение онкологического лечения, характеризующееся эритемой, отеком и изъязвлениями слизистой оболочки (СО) полости рта.

Заболевание развивается как осложнение лучевой терапии (ЛТ) в области головы и шеи, химио-, химиолучевой терапии, а также после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Лучевой оральный мукозит развивается практически у 100% пациентов с опухолями головы и шеи, получающих фракционированную радиотерапию по модифицированной схеме.

Мукозит нарушает целостность СО, что приводит к развитию местных и системных инфекций. В тяжелых случаях боль при приеме пищи становится настолько выраженной, что может потребоваться переход на парентеральное питание, что, в свою очередь, значительно снижает качество жизни пациента.

При выраженном мукозите, вызванном химиотерапией, часто развивается необходимость в снижении дозы или отсрочке следующего курса лечения, что может негативно сказаться на прогнозе заболевания.

Оральный мукозит развивается у 20–40% лиц с солидными опухолями, получающих химиотерапию. Обычно он развивается в течение 5–14 дней после начала лечения.

Тяжесть течения и частота мукозита зависят от следующих факторов:

• типа применяемых химиопрепаратов;
• дозы и количества курсов химиотерапии;
• индивидуальных особенностей пациента.

У больных, проходящих миелоаблативную подготовку перед ТГСК, риск развития мукозита значительно выше. В одном из исследований установлено, что у таких пациентов риск развития мукозита достигает 76% при применении высоких доз химиотерапии или пересадке костного мозга.

Дополнительные факторы, повышающие риск мукозита:

• плохое питание;
• неудовлетворительное состояние полости рта;
• молодой возраст пациента — согласно полученным результатам, лица молодого возраста более подвержены развитию орального мукозита (Bell A. et al., 2023).

Последствия тяжелой формы орального мукозита:

• выраженная боль и дисфункции (дисфагия, дисгевзия, затрудненное жевание и речь);
• 70–80% пациентов нуждаются в энтеральном питании (через зонд);
• 80% — в системных анальгетиках;
• до 35% больных вынужденно прерывают противоопухолевое лечение (Bruno J.S. et al., 2023).

Причины орального мукозита

Эффективность противоопухолевых препаратов во многом основана на их способности поражать клетки с высокой скоростью деления. Хотя это свойство характерно для злокачественных клеток, здоровые ткани также содержат популяции быстро делящихся клеток, включая стволовые клетки СО, которые особенно уязвимы к цитотоксическим эффектам. Это приводит к формированию мукозальных поражений, особенно в полости рта.

Наиболее подвержены повреждению участки неороговевающей СО — язык, щеки и губы, где развиваются язвенные поражения, известные как оральный мукозит.

Микробиом полости рта и его роль в патогенезе орального мукозита

Полость рта является вторым по степени колонизации участком тела человека после кишечника. У одного человека обычно обитает 100–300 различных видов микроорганизмов.

По составу микробиоты наиболее распространен род Streptococcus (44–55% всех выделяемых родов). Его диагностируют на СО, налете и слюне. Также высока распространенность родов Neisseria, Prevotella и Haemophilus (6–29% в зависимости от участка), а Rothia — в 4–24% образцов, за исключением ороговевающей десны. Анаэробные бактерии, такие как Actinomyces, Veillonella и Fusobacterium, диагностируют в основном в субгингивальных зонах.

При нормальных условиях между микробиомом и организмом существует состояние симбиоза. Однако при изменении условий в полости рта может развиться дисбиоз — нарушение микробного баланса.

Изменения микробиома полости рта после ТГСК:

• значительное уменьшение α-разнообразия микробиома через 7 дней после ТГСК;
• снижение уровня Streptococcus, Veillonella;
• рост условно-патогенных микроорганизмов — Staphylococcus, Mycobacterium.

Изменения микробиома полости рта после ЛТ:

• микробное разнообразие и структурные изменения микробиоты, включая:
  • уменьшение количества Streptococcus, Gemella, Leptotrichia, Neisseria;
  • увеличение количества Lactobacillus, Capnocytophaga, Tannerella, Olsenella, Parvimonas (Bruno J.S. et al., 2023).

Патогенез развития орального мукозита

Первичным пусковым механизмом является прямое повреждение ДНК стволовых клеток СО полости рта. Однако ключевую роль в прогрессировании играет длительное неконтролируемое воспаление, обусловленное дисрегуляцией иммунного ответа. Патогенез орального мукозита, развивающегося на фоне ЛТ, химиотерапии или их сочетания, представляет собой многоэтапный и сложный процесс.

Существует 5 стадий развития орального мукозита:

• инициация (повреждение тканей) — воздействие радиации или химиопрепаратов приводит к гибели базальных эпителиальных клеток СО рта и формированию активных форм кислорода (АФК);
• сигналинг (передача сигнала повреждения) — сформировавшиеся АФК вызывают прямую гибель клеток и активируют сигнальные пути воспаления, что обусловливает дальнейшее повреждение тканей;
• амплификация (увеличение выраженности воспаления) — активируются дополнительные провоспалительные медиаторы, особенно фактор некроза опухоли альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), усиливая воспалительную реакцию;
• ульцерация (язвообразование) — развиваются язвы СО, сопровождающиеся выраженным воспалением, болью и высоким риском вторичной инфекции;
• репарация (заживление) — после прекращения действия повреждающего фактора начинается восстановление эпителия за счет пролиферации клеток и регенерации СО.

Частота мукозита зависит от типа химиопрепарата. Наивысший риск отмечен при применении цитостатиков, действующих в фазе S клеточного цикла — например, 5-фторурацил, метотрексат, цитарабин. Также повышенный риск мукозита связан с применением антрациклинов, ингибиторов mTOR, алкилирующих агентов, антиметаболитов (Bell A. et al., 2023).

Симптомы орального мукозита

Оральный мукозит, индуцированный ЛТ:

• развивается в результате прямого повреждения тканей лучевым пучком;
• первые проявления заболевания развиваются на 3-й нед лечения и могут сохраняться 7–98 дней;
• клинически мукозит начинается с острого воспаления СО полости рта, языка и глотки;
• наиболее выраженные поражения отмечаются в области мягкого неба, далее — гипофаринкс, дно полости рта, щеки, язык и губы;
• боль при этом типе мукозита выраженная, часто приводит к временной приостановке ЛТ;
• пациенты жалуются на трудности с приемом пищи, речью, а также могут отмечать обильное кровотечение при чистке зубов.

Оральный мукозит, вызванный химиотерапией:

• развивается в период 5–14 дней после начала лечения;
• начинается с эритемы СО, которая постепенно переходит в эрозии и язвы;
• язвенные дефекты часто покрыты беловатым фибринозным псевдомембранозным налетом;
• локализация поражений ограничивается некератинизированными участками СО, включая щечную СО, боковые и нижние поверхности языка, мягкое небо.

В случаях иммуносупрессии или после ТГСК оральный мукозит начинает разрешаться с восстановлением абсолютного числа нейтрофилов в плазме крови (Bell A. et al., 2023).

Диагностика орального мукозита

Диагностика орального мукозита основана на анамнезе и физикальном осмотре. Лабораторные анализы и методы визуализации, как правило, неинформативны.

Если язвы локализуются на твердом небе, прикрепленной десне или спинке языка, следует взять мазки или бактериологический посев, чтобы исключить вирусную или грибковую этиологию.

Шкалы оценки степени тяжести мукозита

Существует несколько шкал, применяемых для оценки степени тяжести орального мукозита.

1. Общие терминологические критерии неблагоприятных событий (Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE), разработана Национальным онкологическим институтом США (National Cancer Institute — NCI), включает клиническую и симптоматическую категории.

Функционально-симптоматическая шкала:

• I степень — в легкой форме или отсутствующие симптомы, в этих случаях терапия не показана, пациент принимает пищу без изменений;
• II степень — умеренная боль или язвы, не препятствующие приему пищи. Требуется изменение диеты;
• III степень — выраженная боль, мешающая приему пищи;
• IV степень — жизнеугрожающие последствия, показано неотложное вмешательство;
• V степень — летальный исход.

Клиническая шкала:

• I степень — эритема СО;
• II степень — очаговая язва или налет (псевдомембрана);
• III степень — кровотечение при незначительной травме, сливающиеся язвы или псевдомембраны;
• IV степень — некроз тканей, спонтанное кровотечение, тяжелые состояния;
• V степень — летальный исход.

2. Шкала Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Учитывает как субъективные ощущения пациента, так и объективные клинические данные:

• • 0 степень — отсутствие мукозита;
  • I cтепень — эритема и болезненность СО;
  • II cтепень — язвы, но пациент способен питаться твердой пищей;
  • III cтепень — язвы, возможен только прием жидкой пищи;
  • IV cтепень — язвы, питание через рот невозможно.

3. Шкала оценки мукозита полости рта (Oral Mucositis Assessment Scale — OMAS). Это объективная шкала, с помощью которой можно оценить эритему и язвы в 9 зонах полости рта. Обладает высокой воспроизводимостью между разными наблюдателями и хорошо коррелирует с жалобами пациента.

4. Критерии токсичности Восточной кооперативной онкологической группы — Eastern Cooperative Oncology Group Toxicity Criteria — ECOG). Используется преимущественно в онкологических клинических исследованиях, но на практике встречается реже (Bell A. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика орального мукозита

Несмотря на характерную клиническую картину, важно учитывать другие заболевания, которые могут имитировать или осложнять течение орального мукозита:

• инфекционные осложнения (сопутствующие инфекции). Хотя инфекционные агенты не являются причиной орального мукозита, они могут усугублять его течение, и в этих случаях необходимо дополнительное лечение. Например, вирус простого герпеса (HSV-1) — может быть причиной герпетического стоматита с формированием язв и эрозий, которые развиваются параллельно с мукозитом. Кандидоз полости рта — грибковая суперинфекция (Candida albicans) часто развивается на фоне иммуносупрессии и поврежденной СО;
• системные воспалительные заболевания с кожно-слизистыми проявлениями. Некоторые аутоиммунные и ревматологические состояния могут проявляться язвами и эрозиями во рту, напоминающими мукозит — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета (возможны множественные афтозные язвы);
• плоскоклеточный рак полости рта — может проявляться стойкими, плохо заживающими язвами, особенно у курящих пациентов и лиц с вирусом папилломы человека (ВПЧ)-ассоциацией. Необходимо исключать это заболевание при атипичном течении или отсутствии заживления после окончания терапии;
• дефицитные состояния. Дефицит цинка, а также железа, витаминов группы B (особенно B₁₂) и фолиевой кислоты могут вызывать эрозии и воспаление СО. При подозрении на дефицит рекомендуется лабораторное обследование и нутритивная поддержка (Bell A. et al., 2023).

Лечение орального мукозита

Согласно клиническим рекомендациям Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии в онкологии (Multinational Association of Supportive Care in Cancer — MASCC) и Международного общества оральной онкологии (International Society of Oral Oncology — ISOO) 2020 г., базовый уход — это ключевой компонент в профилактике и уменьшении выраженности симптомов мукозита.

Базовый уход при мукозите включает:

• механическую очистку зубов и полости рта. Пациентам рекомендовано чистить зубы чаще обычного, использовать щетку с мягкой щетиной, регулярно ее менять, использовать зубную нить или межзубные ершики;
• полоскания. Для полоскания рта рекомендованы физиологический, содовый растворы, комбинация соли и соды. Полоскание рта рекомендовано каждые 4 ч. Несмотря на ограниченные данные, такие растворы считаются безопасными, инертными и способствуют удалению патологических микроорганизмов, увлажнению СО, уменьшению дискомфорта. Не рекомендуется применять хлоргексидин для профилактики мукозита при ЛТ головы и шеи — его эффективность не доказана. При ЛТ до 50 Гр или комбинированной химиолучевой терапии можно применять противовоспалительные средства — бензидамина гидрохлорид (ополаскиватель). Эффективен для профилактики мукозита;
• увлажнение и смазывание СО. Важно поддерживать адекватную гидратацию, исключить курение, алкоголь (включая ополаскиватели с содержанием спирта). Использовать увлажняющие пенки и барьерные гели для защиты СО;
• частую оценку состояния СО до и во время терапии.

Преимущества базового ухода — снижение риска вторичной инфекции, степени тяжести и продолжительности мукозита, обеспечение более комфортного течения лечения.

Кроме базового ухода, рекомендованы другие подходы в терапии орального мукозита:

• прием пищи. При оральном мукозите пища должна быть мягкой, нераздражающей. Важно исключить острую, кислую, твердую, сухую пищу;
• обезболивание. Согласно рекомендациям MASCC / ISOO, для обезболивания ротовой полости при мукозите у пациентов, получающих химиолучевую терапию, можно применять раствор морфина 0,2% для полоскания рта. Альтернатива — смесь анестетика (лидокаина), антацида (гидроксида алюминия и магния) и антигистамина (дифенгидрамина). Возможно применять стероиды, противогрибковые средства;
• низкоэнергетическая лазерная терапия / фотобиомодуляция. Это местное применение низкоинтенсивного лазерного или светового излучения, которое запускает биологические процессы регенерации и уменьшает выраженность воспаления. С помощью этой терапии у пациентов, проходящих химиолучевую терапию перед ТГСК, уменьшается выраженность мукозита, также происходит стимуляция восстановления СО. Низкоэнергетическая лазерная терапия / фотобиомодуляция рекомендованы для взрослых пациентов, получающих ТГСК на фоне высокодозной химиотерапии (с/без облучения всего тела); больных, получающих только ЛТ головы и шеи; лиц с комбинированной химиолучевой терапией головы и шеи. Несмотря на клиническую эффективность, в in vitro исследованиях доказано, что эта терапия может активировать протуморогенные сигнальные пути в злокачественных клетках. Поэтому терапия не должна проводиться на злокачественно измененной СО, а за пациентами должно осуществляться тщательное наблюдение;
• криотерапия — охлаждение СО полости рта (например льдом или холодной водой) во время введения химиопрепаратов. Криотерапия вызывает вазоконстрикцию, что уменьшает приток цитостатиков к СО и замедляет метаболизм эпителия, происходит снижение восприимчивости к повреждению СО рта. Согласно рекомендациям MASCC / ISOO, 30-минутная криотерапия показана во время введения болюсного 5-фторурацила; а также пациентам, получающим мелфалан высокой дозы перед аутологичной ТГСК. Криотерапия подходит только при применении цитостатиков, которые быстро выводятся из организма;
• применение хемопротективного средства — палифермина. Это рекомбинантный фактор роста кератиноцитов, стимулирует пролиферацию и восстановление эпителия. Рекомендован при тяжелом течении мукозита (≥3 степени) у лиц, получающих аутологичную ТГСК на фоне интенсивной химиотерапии. Палифермин снижает частоту и продолжительность выраженного мукозита;
• цинк — обладает антиоксидантными свойствами и ускоряет восстановление тканей (Bell A. et al., 2023).

Профилактика орального мукозита

До начала противоопухолевой терапии лечащий врач должен:

• информировать пациента о признаках и симптомах мукозита;
• объяснить, как распознавать ранние проявления и когда обращаться за медицинской помощью;
• лицам с высоким риском мукозита следует пройти стоматологическое обследование до начала терапии; при необходимости провести профилактические вмешательства — удаление разрушенных зубов, лечение кариеса и санацию полости рта.

Пациентам важно поддерживать базовый гигиенический уход за полостью рта, исключить раздражающие факторы (табак, алкоголь, жесткую пищу), соблюдать щадящую диету. Эти меры позволяют снизить риск мукозита более чем на 25% у лиц из группы высокого риска (Bell A. et al., 2023).

Прогноз орального мукозита

В большинстве случаев оральный мукозит является самоограничивающимся заболеванием и его можно эффективно контролировать с помощью симптоматического лечения и базовой паллиативной терапии. В таких случаях, как правило, не требуется интенсивное вмешательство, и патология разрешается самостоятельно.

Однако у пациентов с диагностируемым раком головы и шеи, получающих химиолучевую терапию, в около 20% случаев развивается мукозит высокой степени тяжести, предполагающий госпитализацию, отсрочку или прерывание онкологического лечения (Bell A. et al., 2023).