Истинная полицитемия: определение

Истинная полицитемия — это «клональное заболевание» аберрантных миелоидных/эритроидных стволовых клеток, последствием которого является эритропоэтин-независимая пролиферация эритроцитов (Rathore B., 2022).

Истинная полицитемия и эритроцитозы: этиология и патогенез

Хромосомные аномалии, такие как делеция длинного плеча 20-й хромосомы, делеция длинного плеча 13-й хромосомы или трисомия 9-й хромосомы, диагностируют у 30% нелеченых пациентов с истинной полицитемией.

Следует отметить, что при истинной полицитемии выявляют мутацию в аутоингибиторном псевдокиназном домене тирозинкиназы JAK2, в результате которой происходит замена валина на фенилаланин в 617-м положении (V617F). В свою очередь, эта мутация вызывает конститутивную активацию тирозинкиназы JAK2, которая играет важную роль в патогенезе истинной полицитемии.

JAK2 — представитель семейства нерецепторных тирозинкиназ, являющийся когнатной тирозинкиназой для рецепторов эритропоэтина и тромбопоэтина. Также тирозинкиназа JAK2 функционирует как облигатный шаперон для рецепторов эритропоэтина и тромбопоэтина в аппарате Гольджи и отвечает за их экспрессию на поверхность клеток.

Конформационные изменения, происходящие в рецепторах эритропоэтина и тромбопоэтина, после связывания с соответствующими когнатными лигандами — эритропоэтином или тромбопоэтином, приводят к аутофосфорилированию тирозинкиназы JAK2, фосфорилированию рецепторов и белков, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцированию и устойчивости клеток к апоптозу. Трансгенные животные, у которых отсутствует тирозинкиназа JAK2, погибают от тяжелой анемии еще во время эмбрионального развития.

Напротив, при конститутивной активации тирозинкиназы JAK2 отмечают:

• повышенную чувствительность к эритропоэтину;
• независимое от эритропоэтина формирование колоний эритроидных клеток;
• быстрое терминальное дифференцирование клеток;
• повышение экспрессии антиапоптотического белка Bcl-X_L;
• устойчивость к апоптозу при отсутствии эритропоэтина.

Указанные признаки характеризуют поведение эритроидных клеток-предшественников in vitro при истинной полицитемии.

У более чем 95% пациентов с истинной полицитемией выявляют экспрессию мутантного (с наличием указанной выше мутации) гена, кодирующего тирозинкиназу JAK2.

Важно отметить, что ген, кодирующий тирозинкиназу JAK2, расположен на коротком плече (p) хромосомы 9, и потеря гетерозиготности этого участка, содержащего локус гена тирозинкиназы JAK2, с течением времени в результате митотической рекомбинации (однородительская дисомия) является наиболее распространенной цитогенетической аномалией при истинной полицитемии. Потеря гетерозиготности в указанном локусе приводит к гомозиготности гена тирозинкиназы JAK2. Следует отметить, что клинические проявления у пациентов с гетерозиготностью гена тирозинкиназы JAK2 не отличаются от таковых у пациентов с гомозиготностью этого гена.

У большинства пациентов, у которых не выявляют экспрессию мутантного гена тирозинкиназы JAK2 с мутацией V617F, фиксируют мутацию в 12-м экзоне этого же гена, клинические проявления которой не отличаются от таковых при мутации V617F, за исключением более высокой частоты случаев изолированного эритроцитоза (Spivak J.L., 2022).

Истинная полицитемия: клиническая картина

Симптомы истинной полицитемии (эритроцитоза/эритермии) связаны с повышенной вязкостью крови и тромбозом, ухудшающим транспорт кислорода.

Пациенты с истинной полицитемией предъявляют жалобы на общую утомляемость, головную боль, головокружение, бессонницу, тиннитус, аквагенный зуд, хромоту, гастрит, чувство быстрого насыщения.

Аквагенный зуд, возникающий во время приема горячего душа и непосредственно после него, отмечают примерно у 40% пациентов. Механизм аквагенного зуда при истинной полицитемии вероятнее всего связан с дегрануляцией базофилов и тучных клеток (мастоцитов) с высвобождением гистамина. По данным исследования 2013 г., наличие зуда связано с лучшей выживаемостью пациентов.

У пациентов с истинной полицитемией могут выявлять эритромелалгию — пароксизмальную дилатацию мелких артерий верхних и/или нижних конечностей, сопровождающаяся их гиперемией или бледностью, а также острой жгущей болью. Эритромелалгия хорошо поддается коррекции при приеме пациентом низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Кровотечения и тромботические осложнения фиксируют примерно у 1% пациентов с истинной полицитемией и эритроцитозами. Кровотечения различают следующим образом: носовое кровотечение, кровотечение десен и желудочно-кишечные кровотечения.

Тромботические осложнения могут включать тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию (ЛЭ), синдром Бадда — Киари, тромбоз вен внутренних органов, инсульт и артериальный тромбоз.

Чувство быстрого насыщения возникает в результате нарушения наполнения желудка из-за наличия у пациента спленомегалии.

Наличие гастрита или пептической язвы вероятно связано с высвобождением гистамина из базофилов и тучных клеток, а также ухудшением кровоснабжения пищеварительного тракта из-за повышенной вязкости крови.

При физикальном осмотре у пациента выявляют: полнокровие и гиперемию лица, ладоней, инъецирование конъюнктив, раздражение кожи, характерное для зуда.

При проведении методической глубокой пальпации живота довольно часто у пациента устанавливают гепатомегалию и спленомегалию (Lu X., Chang R., 2023).

Истинная полицитемия: диагностика

В приведенной ниже таблице указаны диагностические критерии истинной полицитемии, установленные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Таблица. Диагностические критерии истинной полицитемии по данным ВОЗ

Для установления диагноза истинной полицитемии требуется наличие или всех 3 больших критериев, или сочетание первых 2 больших критериев и малого критерия (Arber D.A. et al., 2016).

Истинная полицитемия: лечение

Истинная полицитемия — это медленно прогрессирующее заболевание, продолжительность которого измеряется десятилетиями, и его терапия должна отражать темп клинического течения истинной полицитемии.

Поскольку тромбоз, обусловленный эритроцитозом, является наиболее значимым осложнением и основным проявлением истинной полицитемии, поддержание уровня гемоглобина ≤140 г/л или гематокрита <45% у мужчин и уровня гемоглобина ≤120 г/л или гематокрита <42% у женщин является обязательной мерой профилактики тромботических осложнений.

Проведение терапевтической флеботомии (кровопускания) необходимо для снижения повышенной вязкости крови за счет уменьшения эритроцитарной массы до нормальных значений и последующего увеличения объема плазмы крови.

Проведение периодической флеботомии служит для поддержания эритроцитарной массы в пределах нормы, а также обусловливает дефицит железа, наличие которого препятствует повторному ускоренному увеличению эритроцитарной массы.

После достижения состояния дефицита железа большинству пациентов с истинной полицитемией требуется только проведение флеботомии, как правило, с наличием 3-месячного интервала между проведением процедур (Spivak J.L., 2022).

В случае возникновения тромбоза показана антикоагулянтная терапия, при этом назначение новых антикоагулянтных средств (ривароксабана или апиксабана, или эдоксабана) может быть предпочтительнее назначения антагонистов витамина К (например варфарина), поскольку при их применении не требуется проведение мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Для снижения частоты тромботических явлений у пациентов в возрасте старше 60 лет возможно назначать препараты гидроксимочевины в сочетании с проведением флеботомии.

При назначении пациентам с истинной полицитемией пегилированного интерферона-альфа-2b, он оказывается эффективнее относительно достижения не менее высоких показателей полной гематологической ремиссии, чем при назначении препаратов гидроксимочевины, без появления серьезных побочных эффектов.

Руксолитиниб, ингибитор тирозинкиназ JAK1 и JAK2, превосходит стандартную терапию в отношении контроля гематокрита, уменьшения объема селезенки и выраженности симптомов, связанных с истинной полицитемией.

При истинной полицитемии дополнительными методами терапии являются:

• лечение аквагенного зуда с помощью блокаторов H₁ؘ-гистаминовых рецепторов;
• контроль гиперурикемии назначением аллопуринола;
• снижение повышенной кислотности в желудке при применении блокаторов H₂ؘ-гистаминовых рецепторов;
• лечение эритромелалгии с помощью низких доз ацетилсалициловой кислоты у пациентов при отсутствии у них геморрагического диатеза (Rathore B., 2022).

Истинная полицитемия: профилактика

После достижения целевых уровней гемоглобина или гематокрита, или эритроцитарной массы периодически осуществляют контроль с помощью общего анализа крови по мере необходимости (обычно каждые 2–6 мес) и других осложнений, например спленомегалии.