Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является прототипом хронического прогрессирующего фиброзного заболевания легких и характеризуется прогрессирующим рубцеванием легких и гистологической картиной интерстициальной пневмонии. Здоровая ткань заменяется измененным внеклеточным матриксом, а альвеолярная архитектура разрушается, что приводит к снижению податливости легких, нарушению газообмена и, в конечном итоге, к дыхательной недостаточности и летальному исходу (Richeldi L. et al., 2017).

ИЛФ поражает около 3 млн человек во всем мире. Большинство пациентов с ИЛФ — мужчины в возрасте старше 60 лет на момент проявления заболевания (Chanda D. et al., 2019).

Причины

Этиология заболевания в значительной степени неизвестна. Существует многофакторный патогенез с пересечением генетической предрасположенности, старения и факторов окружающей среды.

Поскольку легкие и дыхательные пути находятся в непрерывном контакте с окружающим воздухом, респираторный эпителий постоянно подвергается воздействию органических и неорганических частиц как извне (например загрязняющие вещества, животные антигены и профессиональное воздействие — сельскохозяйственных химикатов, древесной и металлической пыли, камня и песка), так и от хозяина (например микроаспирация, гастроэзофагеальный рефлюкс и комменсальные микробы).

Воздействие окружающей среды может стать триггером для эпигенетических модификаций, которые выявляют при ИЛФ. К ним относятся активация деацетилазы гистонов и подавление антифибротических хемокинов путем метилирования гистонов. Важно отметить, что воздействие сигаретного дыма приводит к общегеномным изменениям метилирования ДНК. Эпигенетическая модификация с помощью микроРНК и длинных некодирующих РНК также может способствовать фиброзу.

С повышенным риском развития ИЛФ также связано воздействие определенных вирусов, включая воздействие вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса человека 7 (ВГЧ-7) и ВГЧ-8 (Benjamin J Moss et al., 2022).

Патофизиология

ИЛФ формируется из-за недостаточной регенерации альвеолярного эпителия легких и аномальной реакции заживления ран.

При нормальном восстановлении повреждения легких, активированные стромальные фибробласты/миофибробласты формируют внеклеточный матрикс, состоящий в основном из фибриллярного коллагена и фибронектина, чтобы сформировать временный матрикс, способствующий пролиферации и дифференцированию предшественников альвеолярных эпителиальных клеток типа 2 (alveolar epithelial type 2 cell — AEC2) для регенерации поврежденного эпителия.

Патологический фиброгенез, возникающий при ИФЛ, представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействия между эпителиальными клетками, фибробластами, иммунными (макрофагами, Т-клетками) и эндотелиальными клетками.

Нарушение нормальной реэпителизации из-за хронического повреждения и/или старения может истощить механизмы эпителиальной регенерации, что приведет к аберрантной мезенхимальной активации. И наоборот, аберрантно активированная мезенхима может ограничивать способность эпителия к регенерации поврежденных альвеол (Chanda D. et al., 2019).

Хроническое повреждение дистальной ткани легкого приводит либо к утрате, либо к изменению функции AEC2, которые способствуют нарушению регуляции восстановления и патогенной активации фибробластов. Как внутренние (например генетические, старение), так и факторы окружающей среды связаны с повреждением клеток AEC2 и обусловливают развитие фиброза легких.

У пациентов с семейными формами заболевания ИФЛ диагностируют 2 общие категории генных мутаций: в одну категорию входят гены, участвующие в регуляции долговечности стволовых клеток, в другую — гены, продукты которых способствуют специализированным секреторным функциям клеток AEC2.

Классические гистопатологические признаки ИЛФ: сотовые кисты, фибробластические очаги и гиперпластические эпителиальные клетки. Эти изменения связаны с общей бронхиолизацией дистальных отделов дыхательных путей с эктопией мукоцилиарного эпителия в расширенных альвеолярных пространствах.

Симптомы

Клинические симптомы ИЛФ развиваются постепенно с течением времени.

Симптомы могут включать:

• одышку;
• постоянный сухой надсадный кашель, который не проходит;
• усталость;
• потерю аппетита и снижение массы тела;
• артралгию;
• миалгию;
• округлые и опухшие кончики пальцев (булавовидные пальцы).

Многие люди поначалу игнорируют свою одышку, но со временем даже легкая активность может вызвать одышку.

Диагностика

Важно собрать полный анамнез, включая историю приема лекарственных средств, употребление наркотиков, социальный анамнез, историю респираторного воздействия на рабочем месте, в местах отдыха и окружающей среде, наличие рисков инфицирования вирусом иммунодефицита человека, убедиться в том, что другие причины интерстициального заболевания легких исключены.

Лабораторные исследования

Результаты рутинных лабораторных исследований неспецифичны для диагностики ИЛФ.

Лабораторные исследования для исключения других причин интерстициального заболевания легких включают:

• общий анализ крови: полицитемия — повышение уровней эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (диагностируется редко);
• титры антинуклеарных антител или ревматоидного фактора: положительные результаты диагностируют у около 30% пациентов с ИЛФ. Высокие титры могут указывать на заболевание соединительной ткани;
• уровень С-реактивного белка и скорость оседания эритроцитов: повышены, но не диагностичны при ИЛФ;
• анализ газов артериальной крови: хроническая гипоксемия (часто).

Тестирование функции легких

При ИЛФ диагностируют рестриктивный вентиляционный дефект и снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (diffusing capacity for carbon monoxide — DLCO).

Тест 6-минутной ходьбы часто используется при первоначальной клинической оценке пациентов с ИФЛ. У пациентов, у которых сатурация составляет менее 88% во время теста 6-минутной ходьбы, прогрессивное снижение DLCO (>15% через 6 мес) является сильным предиктором повышенного риска летального исхода.

Визуализирующие исследования

Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР): чувствительна, специфична и необходима для диагностики ИЛФ. На КТВР диагностируют очаговые, периферические, субплевральные и бибазилярные ретикулярные помутнения.

Рентгенография грудной клетки: отсутствует диагностическая специфичность. На рентгенограмме выявляют периферические ретикулярные помутнения (сетчатые линейные и криволинейные плотности) преимущественно в основаниях легких, сотовую структуру (грубый сетчатый рисунок) и потерю объема нижней доли. Часто у пациента с ИЛФ диагностируют двусторонние ретикулярные помутнения в нижних долях.

Трансторакальная эхокардиография: диагностируют легочную гипертензию.

Бронхоскопия

Бронхоскопию выполняют для исключения альтернативных диагнозов. Для диагностики может иметь значение отсутствие лимфоцитоза в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (увеличение количества нейтрофилов (у 70–90% пациентов с ИЛФ) и эозинофилов (у 40–60% пациентов с ИЛФ)).

Биопсия легких

Хирургическая биопсия легких (с помощью открытой биопсии легких или видеоторакоскопической хирургии) рекомендована для дифференциации обычной интерстициальной пневмонии от других идиопатических интерстициальных пневмоний. Рекомендовано проводить биопсию легких из 2 участков легких. Предпочтительнее проводить видеоторакоскопическую хирургию.

Лечение

Медикаментозное лечение

В настоящее время для лечения ИЛФ одобрено назначение 2 препаратов: антифибротического средства — пирфенидона и ингибитора тирозинкиназы — нинтеданиба. Эти лекарственные средства замедляют скорость фиброза и рубцевания в легких. Эти препараты одобрены для пациентов с легкой, средней и тяжелой формой ИЛФ.

Также врач может назначать глюкокортикоиды, препараты для уменьшения выраженности воспаления: азатиоприн, циклофосфамид и мофетил микофенолата, которые подавляют иммунную систему. Рекомендовано назначать преднизон (начиная с 0,5 мг/кг массы тела и постепенно снижать до поддерживающего уровня 0,125 мг/кг массы тела) в сочетании либо с азатиоприном, либо с циклофосфамидом (доза 2–3 мг/кг массы тела). Комбинированная терапия рекомендована на срок не менее 6 мес.

Пациенту также можно порекомендовать антацидные препараты для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) — расстройства пищеварения, которое обычно возникает у людей с ИЛФ. Антикислотные препараты (например ингибиторы протонной помпы, а также блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов) назначает врач для блокирования образования или минимизирования количества вырабатываемой кислоты в желудке.

Также необходимо подобрать эффективные лекарственные средства для лечения кашля.

Трансплантация легких

В настоящее время 5-летняя выживаемость после трансплантации приближается к 50%. Отторжение легких остается распространенной и серьезной проблемой, приводящей к летальному исходу после трансплантации.

Прогноз

Прогноз ИЛФ неблагоприятный: медиана выживаемости составляет всего 2,5–3,5 года с момента установления диагноза. У большинства пациентов фиксируют медленное, прогрессирующее снижение функции легких, что в конечном итоге приводит к трудноизлечимой дыхательной недостаточности, тогда как у 10–15% отмечают необычно быстрое снижение функции легких в течение нескольких месяцев (Moss B.J. et al., 2022).