Заболевание гемофилия: что это?

Гемофилия — это один из видов коагулопатии. Является наиболее распространенным тяжелым наследственным геморрагическим заболеванием. Гемофилия А и В возникает из-за дефицита или дисфункции белка фактора VIII и фактора IX соответственно и характеризуется длительным и чрезмерным кровотечением после незначительной травмы или иногда даже спонтанным. Реже отмечается гемофилия С, которая развивается вследствие дефицита фактора свертывания XI. Также в редких случаях возможно развитие приобретенной гемофилии.

Этиология

Почему гемофилией нельзя заразиться?

Гемофилия обычно является наследственным заболеванием и вызвана дефицитом факторов свертывания крови. Гемофилия одинаково распространена среди всех этнических групп во всем мире. По оценкам экспертов, гемофилия фиксируется у 1 из 10 000 новорожденных. Гемофилию А выявляют чаще (от 80 до 85% всех случаев гемофилии).

Почему возникает гемофилия?

Заболевание развивается из-за дефекта или мутации в гене фактора свертывания. Исследования выявили более 1000 мутаций в генах, кодирующих факторы VIII и IX, и около 30% из них вызваны спонтанной мутацией. Гены, кодирующие факторы VIII и IX, есть в длинном плече хромосомы X.

Гемофилия А и В передается по наследству по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой, при котором 100% всех женщин, рожденных от больных отцов, являются носителями. При этом сыновья больных гемофилией А или В мужчин не будут болеть. У матерей-носителей вероятность рождения больных сыновей и дочерей-носителей составляет 50%. Гемофилия А или В у женщин может развиваться в случае, если происходит полная инактивация хромосомы X либо отмечается частичное или полное отсутствие хромосомы X, например, при синдроме Тернера, или если оба родителя несут аномальный ген.

Гемофилия С также является наследственным заболеванием. При этом ген, контролирующий синтез фактора ХІ, не сцеплен с Х-хромосомой. Гемофилия С наследуется по неполному рецессивному типу.

Гемофилию С можно диагностировать как у мужчин, так и женщин.

Гемофилия: патогенез

В патогенезе заболевания лежит нарушение I фазы свертывания крови.

Процесс образования тромба включает активацию 2 путей — внешнего или пути тканевого фактора (Tissue Factor — TF) и внутреннего или контактного пути. Оба пути состоят из серии каскадных событий активации ферментов, которые приводят к формированию и стабилизации тромба путем сшивания мономеров фибрина и активации тромбоцитов. Внешний путь запускается при повреждении эндотелия и воздействии TF в субэндотелии. Затем TF связывает активированный фактор VIIa, формируя комплекс, который активирует факторы IX и X в IXa и Xa соответственно.

Внутренний путь активируется, когда фактор XII, прекалликреин, и высокомолекулярный кининоген в плазме крови контактируют с отрицательно заряженной поверхностью (поврежденной поверхностью сосудов, разрушенными эритроцитами и тромбоцитами). Фактор XII претерпевает конформационные изменения, что приводит к формированию некоторого количества фактора XIIa, который активирует прекалликреин в калликреин с реципрокной активацией фактора XII в XIIa. Фактор XIIa активирует фактор XI в фактор XIa, который преобразует фактор IX в фактор IXa. Оба пути сходятся в производстве фактора Xa. Фактор Xa преобразует протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIa).

Тромбин, в свою очередь, способствует высвобождению фактора VIII из фактора фон Виллебранда и активации фактора VIIa, стимулирует тромбоциты, высвобождая фосфолипиды, которые связывают IXa, а также активирует фактор XIII в фактор XIIIa, который помогает стабилизировать сгусток путем сшивания мономеров фибрина. Фактор IXa вместе с фактором VIIa, кальцием, фосфолипидами формируют комплекс теназы, который привлекает большое количество фактора X для его активации. В свою очередь, фактор Xa вместе с комплексом протромбиназы кальция и фосфолипидов помогает преобразовывать протромбин в тромбин. Затем тромбин участвует в расщеплении фибриногена на мономеры фибрина. Когда фактор VIII, фактор IX или фактор свертывания XI дефицитны или дисфункциональны, внутренний путь каскада коагуляции не может быть должным образом активирован, что нарушает процесс развития тромба и приводит к развитию гемофилии (табл. 1).

Приобретенная гемофилия

Приобретенная гемофилия является геморрагическим заболеванием, возникающим вследствие приобретенного снижения активности фактора VIII. В отличие от наследственной гемофилии, приобретенная гемофилия одинаково часто диагностируется у мужчин и женщин.

Причиной приобретенной гемофилии является развитие антител, блокирующих фактор VIII свертывания крови.

В около 50% всех случаев развитие приобретенной гемофилии связано с имеющимися различными интеркуррентными заболеваниями. Чаще всего развитие приобретенной формы этой патологии связывают с:

• вирусными гепатитами В и С;
• аутоиммунными заболеваниями (системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, височным артериитом, синдромом Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемией);
• рассеянным склерозом;
• миастенией гравис;
• аутоиммунным гипотиреозом;
• неспецифическим язвенным колитом;
• болезнями кожи (например псориазом);
• хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой;
• злокачественными опухолями;
• хроническим лимфолейкозом;
• миелодиспластическим синдромом;
• аллергическими реакциями на лекарственные средства (пенициллины, сульфаниламиды, хлорамфеникол, метилдопу, интерферон альфа, вакцину БЦЖ);
• беременностью и послеродовым периодом. При этом риск выше у первородящих.

В случае, если не выявляют связанного с развитием приобретенной гемофилии заболевания, она считается идиопатической.

Гемофилия: диагностика

Какие симптомы характерны при гемофилии?

Гемофилия обычно проявляется кровотечениями после незначительных травм или спонтанными кровотечениями. Симптомы гемофилии обычно коррелируют по интенсивности со степенью дефицита фактора.

При активности фактора >5–40% от нормы (легкая степень тяжести гемофилии) часто отмечаются кровотечения только после значительной травмы или операции. Спонтанное кровотечение редко фиксируется при легкой степени гемофилии.

Если активность фактора составляет 1–5% от нормы (легкая степень гемофилии), кровотечение обычно возникает после травмы, ранения, стоматологических вмешательств (экстракции зуба) или хирургического вмешательства. При умеренном заболевании рецидивирующее внутрисуставное кровотечение отмечается в 25% всех случаев.

Если активность фактора составляет <1% от нормы (тяжелая гемофилия), кровотечение часто возникает спонтанно. Проявления гемофилии при тяжелой форме дефицита обычно выявляют в первые несколько месяцев жизни, в то время как легкая или умеренная степень гемофилии может проявиться позже в детском или подростковом возрасте. Повторяющиеся частые кровотечения при тяжелой гемофилии проявляются уже внутриутробно из-за отсутствия трансплацентарного перехода как фактора VIII, так и IX от матери к плоду.

Гемофилия С: особенности

Клиническая симптоматика вариабельна.

Формы гемофилии С:

• латентная — кровотечения возникают только при значительных травмах и оперативных вмешательствах;
• малая — спонтанные кровотечения не характерны, фиксируют кровотечения при травмах, оперативных вмешательствах (в том числе небольших — на ЛОР-органах, стоматологических);
• выраженная — характерны спонтанные носовые кровотечения, кожные геморрагии, выраженные кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах. Возможно развитие обширных гематом, острых гемартрозов.

У женщин характерны меноррагии, но редко выявляют послеродовые кровотечения.

Обычно течение гемофилии С проходит в более легкой форме, чем гемофилии А и В.

Какой симптом наиболее характерен для гемофилии?

Кровоизлияния в суставы, гемартрозы — наиболее характерные геморрагические проявления заболевания. Чаще поражаются крупные суставы — коленные, локтевые, несколько реже — голеностопные, плечевые, тазобедренные, запястные.

Обычно кровоизлияние в сустав возникает не сразу после травмы, а несколько позже, через несколько часов.

Характерна резкая боль в суставе, покраснение и повышение температуры кожи над суставом, дефигурация сустава. Кожа над суставом становится напряженной, блестящей. Обычно больной старается занять вынужденное положение, обеспечивающее покой пораженному суставу.

Также может фиксироваться нарушение общего самочувствия: повышение температуры тела, снижение аппетита.

Обычно гемартрозы становятся более частыми по мере повышения физической активности ребенка. Частота спонтанных кровотечений в суставы обычно растет и с возрастом. Повторные кровотечения в суставы часто приводят к развитию гемофилических артропатий.

На поздних стадиях развиваются фиброз и гемосидероз синовиальных оболочек, околосуставных тканей, контрактуры, атрофия околосуставных мышц.

Гематомы, кровоизлияния в мягкие ткани отмечают у большинства больных гемофилией. Они могут возникать при ушибах, внутримышечных инъекциях. Небольшие гематомы обычно бессимптомны. При кровоизлияниях в мышцы кровь долго не сворачивается и потому распространяется вдоль фасций, проникает в ткани. Выраженность гематом и кровоизлияний обычно значительно превосходит степень травм. Также может развиваться синдром сдавления нервно-сосудистого пучка при крупных внутримышечных и межмышечных гематомах.

В случаях тяжелой формы гемофилии у пациентов часто диагностируют внутренние кровотечения.  Кровоизлияния в головной мозг как внутричерепные, так и внечерепные выявляют часто, и у пациентов могут фиксироваться падения, спутанность сознания, летаргия, менингизм и кома в тяжелых случаях. Внутричерепное кровоизлияние является самой ранней и тяжелой формой осложнения в неонатальный период (1–4% всех случаев). Экстракраниальные кровотечения, такие как подапоневротическое кровотечение и кефалогематома, также могут быть первыми проявлениями гемофилии у новорожденного.

У больных может отмечаться скрытое абдоминальное кровотечение вследствие травмы или спонтанное. Типичными симптомами являются боль в животе, особенно в области печени или селезенки, вздутие живота с защитным напряжением мышц передней брюшной стенки, мелена, кровавая рвота, гематохезия (выделение с калом крови алого цвета), болезненность в реберно-позвоночном углу, спазмы мочевого пузыря, болезненность в надлобковой области или гематурия.

Кровотечения из мочевыводящих путей чаще фиксируются у лиц взрослого возраста с тяжелой формой заболевания. Гематурия может возникать спонтанно или в связи с травмой поясничной области.

У пациентов могут отмечаться спонтанные или травматические внутригрудные кровотечения, которые могут проявляться болью в грудной клетке, одышкой, кровохарканьем, а в случаях кровотечения из дыхательных путей у больных может развиваться нарушение их проходимости.

При развитии спинальной гематомы могут проявляться боль в спине, парестезии или радикулопатии. Могут развиваться спонтанное кровоизлияние в стекловидное тело или кровоизлияние после перелома орбиты, проявляющиеся изменениями зрения и ограничением подвижности глазного яблока.

Могут фиксироваться общие признаки потери крови: тахикардия, тахипноэ, артериальная гипотензия.

В неонатальный период может возникать кровотечение после обрезания.

Иногда обширные ушибы мягких тканей или кровоизлияния могут быть ошибочно приняты за жестокое обращение с детьми.

Отличительной клинической картиной как гемофилии А, так и В является кровотечение в суставы (гемартрозы) и мышцы, которое обычно проявляется при тяжелой форме патологии. Наиболее ужасными и опасными для жизни осложнениями кровотечения являются внутричерепное кровотечение, которое является основной причиной смерти у пациентов с гемофилией, кровотечения в подвздошно-поясничные мышцы из-за значительной потери объема крови и риска гиповолемического шока, ретрофарингеальное кровотечение и нарушение проходимости дыхательных путей.

Интересно, что характерна периодичность развития симптомов при гемофилии — то есть периоды обострений и ремиссии. Обострения при этом могут проявляться спонтанно, развиваться даже на фоне терапевтической профилактики.

Какими методами исследования можно диагностировать гемофилию?

Скрининговые тесты необходимы для семей с активным статусом носителя или тех, у которых отмечен анамнез чрезмерных кровотечений после травмы или после операции или известных нарушений свертываемости крови в семье.

Генетическое тестирование с помощью биопсии хориона или амниоцентеза доступно во время беременности и обычно рекомендуется семьям с анамнезом гемофилии.

Генетическое консультирование также может быть рекомендовано семьям, которые хотят пройти пренатальное тестирование на гемофилию.

Тестирование на гемофилию может проводиться путем получения образца крови из пуповины или вены новорожденного сразу после рождения при высоком уровне подозрения на гемофилию или значительном семейном анамнезе нарушений свертываемости крови.

Важно! Уровень фактора IX может быть низким при рождении, нормальный уровень данного фактора достигается к 6 мес жизни ребенка, то есть низкий уровень фактора IX при рождении в образцах пуповинной крови не указывает на наличие гемофилии B.

В дальнейшем рекомендуются следующие исследования:

• общий анализ крови;
• коагулограмма (протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)) и время кровотечения (ВК);
• как при гемофилии А, так и при гемофилии В, характерно удлинение ЧТВ и нормальные показатели ПВ и ВК. ЧТВ может быть продлено в 2–3 раза по сравнению с верхним нормальным диапазоном;
• анализ факторов VIII и IX. Гемофилия обычно диагностируется, если активность фактора составляет <40% от нормальной активности фактора;
• молекулярное генотипирование для подтверждения диагноза, а также для прогнозирования степени тяжести заболевания;
• определение ингибиторов фактора VIII (анализы Бетесда и Неймегена) у пациентов с гемофилией А важно, поскольку у некоторых лиц вырабатываются антитела к фактору VIII. Инфузии полученного из плазмы крови или рекомбинантного фактора VIII будут неэффективны у больных, у которых есть антитела к фактору VIII;
• при гемофилии С характерно удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, выраженные нарушения антикоагулянтного теста, резко сниженное содержание (вплоть до полного отсутствия) фактора ХІ и антигена фактора XI в плазме крови.

В ряде случаев (измененное психическое состояние, спутанность сознания, когнитивные дисфункции или множественные падения) рекомендуются компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для исключения внутричерепного кровотечения.

При гемартрозе рекомендуется ультразвуковое исследование пораженного сустава.

При подозрении на абдоминальные или торакальные кровотечения рекомендуются КТ или МРТ живота или грудной клетки.

Гемофилия: терапия

В лечении гемофилии выделяют лечение острого кровотечения и профилактику кровотечений.

Гемофилия: неотложная помощь

При выявлении острого кровотечения при гемофилии рекомендуется достижение быстрого и агрессивного гемостаза в течение 2 ч с момента развития симптомов.

Так, рекомендуется замена высокодозным концентратом фактора свертывания крови VIII или IX. Дозы концентрата фактора должны составлять 50 МЕ/кг массы тела фактора VIII или 100–120 МЕ/кг массы тела фактора IX. Если концентрата фактора IX нет, можно ввести 70–80 МЕ/кг массы тела концентрата протромбинового комплекса.

При тяжелых кровотечениях (внутричерепном кровотечении, нарушении проходимости дыхательных путей из-за кровотечения из горла или гематомы шеи, обширном внутрибрюшном или внутригрудном кровотечении или синдроме сдавливания при обширных мышечных гематомах) может быть рекомендовано оперативное вмешательство.

Терапия высокодозным концентратом фактора свертывания крови должна проводиться в первую очередь или одновременно с любой запланированной операцией или процедурой, за исключением случаев, когда пациенту необходима сердечно-легочная реанимация.

Необходимо провести соответствующие визуализационные исследования для определения мест кровотечения, а затем направить к соответствующим специалистам в зависимости от локализации и степени тяжести кровотечения.

Необходимо проводить частые измерения уровней факторов, чтобы убедиться, что желаемые уровни поддерживаются. После достижения гемостаза и устранения коагулопатии следует начать обследование на предмет продолжающегося кровотечения.

При проведении обезболивания следует избегать ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из-за их влияния на функцию тромбоцитов и риска увеличения кровотечения. Обычно рекомендуется парацетамол.

Также следует избегать внутримышечных инъекций.

Гемофилия: профилактика

Профилактическое лечение способствует снижению риска кровотечений и повышению качества жизни больных гемофилией.

Выделяют непрерывную (более 45 нед/год) и прерывистую (менее 45 нед/год), первичную, вторичную и третичную профилактику.

Первичной профилактикой считается, если лечение начинается до начала остеохондрального заболевания суставов, до 3 лет и до 2 клинически очевидных крупных кровотечений в суставах; вторичной — если лечение начинается после ≥2 крупных кровотечений в крупный сустав и до начала развития остеохондрального заболевания суставов, третичной — если терапия начинается после начала документированного остеохондрального заболевания суставов.

Какие лекарственные средства необходимы для компенсации гемофилии?

Расчеты дозировки фактора VIII: целью дозировки является поддержание уровня фактора на уровне >1–2%. При гемофилии А рекомендуют инфузию фактора VIII в дозе от 25 до 40 ед./кг массы тела 3 р/нед по протоколу Мальме (Malmö) или от 15 до 30 ед./кг 3 р/нед по протоколу Утрехта (Utrecht).

При гемофилии В применяется инфузия фактора IX в дозе 25–40 ед./кг массы тела 2 р/нед по протоколу Мальме или 15–30 ед./кг массы тела 2 р/нед по протоколу Утрехта.

Инфузия проводится медленно.

Для лечения и профилактики кровотечений при гемофилии С применяется нативная свежезамороженная или сухая плазма крови.

Гемофилия: другие препараты

Кроме плазменных и рекомбинантных концентратов факторов свертывания крови, в лечении гемофилии также применяется ряд других препаратов.

1. Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина. Десмопрессин способствует повышению концентрации эндогенного фактора VIII в плазме в 3–5 раз, вызывая высвобождение фактора фон Виллебранда (Willebrand factor —  VWF). Рекомендуется при лечении пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести гемофилии А вместо использования концентрата фактора, поскольку таким образом снижается риск развития ингибиторов. Не влияет на уровень фактора IX и не применяется в лечении гемофилии В. Не следует применять при преэклампсии и эклампсии, у детей в возрасте младше 2 лет, а также следует применять с осторожностью у взрослых с застойной сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2. Транексамовая и аминокапроновая кислоты. Особенно показаны у пациентов с гемофилией С. И транексамовая, и аминокапроновая кислота являются антифибринолитическими агентами и способствуют стабильности сгустка. Аминокапроновая кислота применяется реже, поскольку она более токсична, имеет более короткий период полураспада и менее эффективна. Кислоты не показаны в качестве самостоятельной терапии мышечно-скелетных кровотечений. Рекомендуются для предотвращения слизисто-кожных кровотечений, таких как носовое кровотечение, обильные менструации или в условиях стоматологической хирургии, за исключением лиц с гематурией, поскольку их применение связано с повышенным риском развития обструктивной уропатии. Также не рекомендуются у пациентов после торакальных операций.

Новые методы лечения гемофилии:

1) генная терапия;

2) моноклональные антитела (эмицизумаб и концизумаб).

Физическая активность рекомендуется для всех детей с гемофилией. Рекомендуются бесконтактные виды спорта (плавание, ходьба, гольф, бадминтон, стрельба из лука, велоспорт и т.д.).

Дифференциальная диагностика

• Болезнь фон Виллебранда (табл. 2);
• цинга;
• заболевания дисфункции тромбоцитов;
• дефицит других факторов свертывания крови, таких как V, VII, X или фибриноген;
• синдром Элерса-Данлоса;
• болезнь Фабри;
• диссеминированное внутрисосудистое свертывание;
• жестокое обращение с детьми.

Гемофилия: осложнения

• Гемофильные артропатии из-за повторяющихся кровотечений опорно-двигательного аппарата.
• Псевдоопухоли вследствие кровоизлияний в мягкие ткани, обычно в мышцы, прилегающие к костям. Псевдоопухоли могут быстро увеличиваться и приводить к нейроваскулярному дефициту из-за давления на соседние структуры. Также могут вызывать патологические переломы и осложняться развитием свищей.
• Переломы у пациентов с гемофильной артропатией.
• Осложнения, связанные с инфекциями, передающимися через кровь, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусные гепатиты В и С.
• Внутричерепные кровоизлияния.
• Внутренние кровотечения.