Антифосфолипидный синдром: определение

Антифосфолипидный синдром (АФС) — это наиболее распространенная приобретенная форма тромбофилии, для которой характерно наличие рецидивирующего артериального или венозного тромбоза и/или патологии беременности, а также персистенция по меньшей мере 1-го типа антител к фосфолипидам (АФЛ) клеточных мембран тромбоцитов, клеток эндотелия и нервной ткани.

АФС может развиваться как самостоятельное заболевание — первичный АФС, так и в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, преимущественно с системной красной волчанкой (СКВ) — вторичный АФС.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) — это жизнеугрожающая быстропрогрессирующая тромбоэмболическая патология с одновременным поражением 3 и более органов.

АФС: этиология

АФЛ при АФС. Основными АФЛ, идентифицируемыми в плазме крови пациентов с АФС, являются аутоантитела к отрицательно заряженным или нейтральным фосфолипидам или фосфолипид-связывающим белкам плазмы крови, таким как β₂-гликопротеин I и протромбин.

Также действие АФЛ направлено против таких фосфолипидов, как кардиолипин, фосфохолин и фосфатидилсерин.

β₂-гликопротеин I представляет собой аполипопротеин плазмы крови с молекулярной массой 43 кДа, в состав которого входит 326 аминокислот, упорядоченных в 5 доменах (с I по V).

Домен V формирует положительно заряженный участок, который взаимодействует с отрицательно заряженными фосфолипидами.

В плазме крови β₂-гликопротеин I имеет круговую (циркулярную) конформацию. В круговой конформации домен I β₂-гликопротеина I взаимодействует с доменом V, таким образом скрывая эпитопы В-лимфоцитов, локализованные на домене I. Установлено, что наличие антител — иммуноглобулинов класса G к домену I связано с повышенным риском тромботических осложнений (Moutsopoulos H.M., 2022).

Антитела к кардиолипинуؘ представляют собой иммунологически гетерогенную группу антител различных классов:

• иммуноглобулинов класса А (IgА);
• иммуноглобулинов класса М (IgМ);
• иммуноглобулинов класса G (IgG),

которые реагируют с иммобилизованным отрицательно заряженным фосфолипидом — кардиолипином — основным антигеном в реакции Вассермана.

В плазме крови пациентов с СКВ выявлен волчаночный антикоагулянт, представляющий собой популяцию АФЛ классов IgМ или IgG, которые могут угнетать фосфолипидзависимые реакции коагуляции in vitro благодаря взаимодействию с фосфолипидным компонентом протромбиназы активаторного комплекса. В отличие от угнетения реакций коагуляции in vitro и повышения кровоточивости, в организме пациентов с СКВ (in vivo) волчаночный коагулянт парадоксальным образом повышает частоту развития тромбозов (Окороков А.Н., 2001).

АФС: патогенез

В табл. 1 указаны патогенетические механизмы развития тромбозов при АФС (Mistry H., Reagan J.L., 2022).

В табл. 2 представлены патогенетические механизмы самопроизвольного прерывания беременности при АФС.

АФС: признаки и симптомы

Признаки и симптомы АФС могут значительно варьировать: от легкой формы, когда у пациентов отсутствуют любые признаки и симптомы заболевания, но у них имеется положительный результат анализа на наличие АФЛ, до тяжелых, как, например, у пациентов с КАФС.

Отличительными признаками АФС являются артериальные и венозные тромбозы, а также осложнения беременности. Тем не менее в патологический процесс могут быть вовлечены и другие системы органов.

Сосудистый тромбоз. АФС может быть первопричиной развития артериального и/или венозного тромбоза в любой из систем органов.

Тромбозы, вызванные АФС, могут развиваться даже у пациентов, у которых отсутствует риск их развития. Они могут рецидивировать и поражать сосуды, в которых редко развиваются тромбозы, вызванные иными, чем АФС, причинами, например, синдромом Бадда — Киари, тромбоз сагиттального синуса твердой мозговой оболочки и др.

Венозный тромбоз глубоких вен нижних конечностей является наиболее частым поражением вен и возможной причиной развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), результатом которой является развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Также у пациента с АФС возможен тромбоз любой другой вены.

У пациентов с АФС может развиваться артериальный тромбоз с поражением артерий любого диаметра: от аорты до мелких артериол и капилляров. Наиболее частым проявлением артериального тромбоза у пациентов с АФС являются: транзиторная ишемическая атака (ТИА) или ишемический инсульт. ТИА или ишемический инсульт у молодых пациентов, у которых отсутствуют любые другие факторы риска острого нарушения мозгового кровообращения, например атеросклероз, должны вызвать подозрения у врача относительно наличия у них АФС.

Другими артериями, поражение которых возможно при АФС, являются: артерии сетчатки, плечевые, коронарные, брыжеечные, периферические артерии.

Развитие артериального тромбоза имеет неблагоприятное прогностическое значение с учетом повышенного риска его рецидивирования.

Самопроизвольное прерывание беременности довольно часто диагностируют у пациенток с АФС, особенно во время II или III триместров беременности. Хотя генные мутации и хромосомные аномалии и являются наиболее частой причиной самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках (≤10 нед), их также могут диагностировать и у пациенток с АФС.

Положительные результаты 3 анализов на наличие у беременной:

• волчаночного антикоагулянта;
• АФЛ к кардиолипину;
• АФЛ к β₂-гликопротеину I,

а также наличие в анамнезе предыдущего эпизода самопроизвольного прерывания беременности, случаев тромбоза и СКВ являются факторами риска неблагоприятного исхода текущей беременности и самопроизвольного прерывания беременности у женщин с АФС.

Кроме самопроизвольного прерывания беременности, к другим осложнениям беременности при АФС относят: преэклампсию, дистресс плода, преждевременные роды, внутриутробную задержку роста, плацентарную недостаточность, преждевременную отслойку плаценты и HELLP-синдром (гемолиз, повышение концентрации печеночных ферментов, пониженный уровень тромбоцитов).

Кожные симптомы. Сообщалось о наличии у пациентов с АФС нескольких кожных симптомов, хотя они и являются неспецифичными для указанного заболевания.

Сетчатое (ретикулярное) ливедо — наиболее частый симптом со стороны кожи при АФС. Вместе с тем следует отметить, что его также отмечают у здоровых лиц, а также пациентов с СКВ, другими заболеваниями соединительной ткани, васкулитами, сепсисом, холестериновой эмболией и синдромом Снеддона.

Также имеются сведения о наличии у пациентов с АФС различных изъязвлений кожи, от небольших до обширных, напоминающих гангренозную пиодермию.

Другими кожными симптомами при АФС являются: инфаркты ногтевых валиков, гангрена пальцев, поверхностный тромбофлебит и некротизирующая пурпура.

Патологические изменения со стороны клапанного аппарата сердца. Поражение клапанов сердца очень часто диагностируют у пациентов с АФС: по данным некоторых исследований его распространенность достигает 80%. Чаще всего поражаются митральный и аортальный клапаны. Поражение клапанов проявляется их утолщением, развитием узелков и разрастанием вегетаций на створках клапанов, которые идентифицируют при проведении эхокардиографии (ЭхоКГ). Указанные патологические изменения могут привести к развитию недостаточности и/или стенозу клапанов сердца.

Патологические изменения со стороны крови. Тромбоцитопению диагностируют в ≥15% случаев АФС. Тяжелую форму тромбоцитопении, способную вызвать кровотечение, диагностируют редко.

Положительную пробу Кумбса фиксируют довольно часто, хотя гемолитическую анемию у пациентов с АФС выявляют довольно редко.

Поражение нервной системы. Наиболее частым осложнением АФС со стороны нервной системы являются ТИА и ишемический инсульт. Указанные заболевания могут рецидивировать, вызывая нарушение когнитивных способностей пациента, судороги и мультиинфарктную деменцию. Также у пациентов может развиться слепота, вызванная окклюзией артерий или вен сетчатки, или снижение слуха, обусловленное развитием нейросенсорной тугоухости.

Поражение легких. Имеются сообщения о наличии у пациентов с АФС эпизодов диффузного легочного кровотечения, развивающегося в результате легочного капиллярита.

Поражение почек. Артериальная гипертензия, протеинурия и почечная недостаточность, вызванные тромботической микроангиопатией, являются классическими патологическими проявлениями АФС со стороны почек, хотя их и не относят к специфическим для данного заболевания.

Другими патологическими проявлениями со стороны почек при АФС являются тромбоз почечных артерий, который приводит к развитию рефрактерной артериальной гипертензии, фиброзной гиперплазии интимы сосудов с организованными тромбами и реканализацией или без нее, а также очаговая атрофия коры головного мозга.

КАФС — это редкое жизнеугрожающее осложнение АФС, которое развивается у менее чем 1% пациентов с АФС.

Уровень смертности при КАФС высокий (≈48%), особенно у пациентов с СКВ, а также поражением сердца, легких, почек и селезенки.

Для КАФС является характерным тромбоз нескольких органов в течение непродолжительного периода (всего несколько дней). Чаще всего тромбоз поражает средние и мелкие артерии.

Клиническая картина КАФС зависит от вовлеченных в патологический процесс органов и может включать тромбоз периферических сосудов (глубокие вены, бедренная или лучевая артерия), различные патологические процессы:

• в легких — острый респираторный дистресс-синдром, ТЭЛА, легочное кровотечение;
• почках — тромботическая микроангиопатия, почечная недостаточность;
• на коже — сетчатое ливедо, ишемия пальцев, гангрена, изъязвления кожи;
• в головном мозге — ишемический инсульт, энцефалопатия;
• в сердце — поражение клапанного аппарата, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
• в плазме крови — тромбоцитопения;
• в пищеварительном тракте — инфаркт кишечника (Bustamante G. et al., 2023).

АФС: диагностика

В табл. 3 изложены диагностические критерии АФС

АФС диагностируют при наличии не менее 1 клинического критерия и не менее 1 лабораторного критерия (Mistry H., Reagan J.L., 2022).

АФС: лечение и профилактика

После первого эпизода тромбоза пациенты с АФС должны принимать лекарственные средства — антагонисты витамина К, например варфарин, пожизненно, для достижения и поддержания значения международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне от 2,0 до 3,0 при ничем не спровоцированном венозном тромбозе, то есть при отсутствии любой явной причины его развития. Для пациентов с артериальным тромбозом соответствующий целевой показатель МНО должен находиться в диапазоне от 3,0 до 4,0 при приеме только антагонистов витамина К или в диапазоне от 2,0 до 3,0 в случае сочетанного приема антагонистов витамина К и низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) (75–150 мг/сут) в зависимости от состояния гемостаза пациента.

В недавно проведенных исследованиях выявлено, что прием прямых пероральных ингибиторов тромбина при АФС повышает риск развития артериальных тромботических явлений, особенно у пациентов с 3 положительными результатами анализов на наличие волчаночного антикоагулянта; АФЛ к кардиолипину и АФЛ к β₂-гликопротеину I, а также у пациентов с эпизодом недавно перенесенного артериального тромбоза.

Вместе с тем следует отметить, что их прием возможен только при соблюдении крайней осторожности в случаях, когда у пациента есть противопоказания к применению антагонистов витамина К, или не удается с помощью антагонистов витамина К достичь целевого значения МНО, несмотря на соблюдение пациентом режима лечения.

Беременным c АФС в акушерском анамнезе рекомендуют комбинированную терапию низкими дозами АСК и профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина (НМГ). При наличии тромбоза у беременной с АФС ей назначают комбинированное лечение низкими дозами АСК и терапевтическими дозами НМГ. Если, несмотря на стандартную терапию, развиваются повторные акушерские осложнения, беременной в качестве альтернативного лечения могут назначить гидроксихлорохин в суточной дозе 400 мг per os или иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг массы тела внутривенно. Указанные лекарственные средства применяют ежедневно в течение 5 сут.

Пациентам с бессимптомным течением АФС или пациентам с СКВ и имеющимся высокорисковым профилем АФЛ, но у которых в анамнезе отсутствуют предыдущие случаи тромбозов или заболеваемости во время беременности, назначают профилактическую терапию низкими дозами АСК.

Пациенты с КАФС должны получать комбинированную терапию, в состав которой входят глюкокортикостероиды (ГКС), гепарин, плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулина сочетанно с соответствующим лечением провоцирующих развитие КАФС факторов, например, инфекций.

При рефрактерном течении КАФС следует использовать истощение В-лимфоцитов, например, с помощью ритуксимаба, или ингибирование комплемента, например, с помощью экулизумаба (Moutsopoulos H.M., 2022).

АФС: прогноз

В проведенных в Европе исследованиях отмечено, что 10-летняя выживаемость пациентов с АФС — 90–94%. Вместе с тем в течение 10 лет динамического наблюдения пациентов с АФС у более чем 30% из них фиксировали необратимые повреждения внутренних органов. Также развивается тяжелая форма инвалидизации более чем у 20% пациентов с АФС.

Неблагоприятные прогностические признаки включают КАФС, ЛАГ, нефропатию, поражение центральной нервной системы и гангрену конечностей.

В целом прогноз как для первичного, так и вторичного АФС аналогичен, но в случае вторичного АФС заболеваемость может быть выше из-за наличия у пациента основного ревматологического или аутоиммунного заболевания.

У пациентов с СКВ, в плазме крови которых выявлены АФЛ, регистрируют более высокий риск нарушений со стороны нервной системы и психики (Bustamante J.G. et al., 2023).