Синдром ламкої Х-хромосоми

Визначення

Синдром ламкої Х-хромосоми, раніше відомий як синдром Мартіна — Белла, є неменделівським тринуклеотидним повторенням. Синдром ламкої Х-хромосоми є найбільш поширеною спадковою причиною легкої та тяжкої форми розумової відсталості та найбільш поширеною моногенною причиною розладів аутистичного спектру (РАС) — діагностують у близько 2–6% осіб з РАС, переважно у хлопчиків. Синдром ламкої Х-хромосоми посідає 2-ге місце серед усіх генетичних причин розумової відсталості після трисомії 21 (Stone W.L. et al., 2023).

Першу Х-зчеплену патологію з ознаками розумової відсталості  описано Мартіном і Беллом (Martin, Bell) в 1949 р. Пізніше ця хвороба була визначена як синдром ламкої Х-хромосоми після ідентифікації гена FMR1 в 1991 р. і розробки методів аналізу його тринуклеотидних повторів (Genovese A.C. et al., 2025).

Для синдрому ламкої Х-хромосоми характерні:

• подовжене вузьке обличчя з виступаючим лобом і нижньою щелепою — у 83% пацієнтів (частіше у дорослих);
• великі відстовбурчені вуха (75%);
• гіпергнучкість суглобів пальців (50–70%);
• у хлопчиків — пубертатний макроорхідизм (95%) (Protic D. et al., 2022).

У близько ¹/₃ пацієнтів проявляються ранні ознаки РАС, затримка мовленнєвого розвитку, гіперактивність, нерідко фіксуються судомні напади.

Синдром ламкої Х-хромосоми з повним мутаційним алелем діагностують у близько 1:7000 чоловіків і 1:11 000 жінок; проте точна частота невідома. Статус носія серед жінок оцінюється як 1:130–250 осіб, а частота носійства серед чоловіків становить близько 1:250–800 осіб. Однак важливо зазначити, що частота носійства може значно варіювати залежно від діагностичного тестування і досліджуваної популяції, при цьому в певних популяціях відзначається значно більш висока або нижча поширеність захворювання. Наприклад, поширеність цієї патології серед чоловіків у Колумбії, як повідомляється, становить 1:20, що у 343 рази більше, ніж у решти світу (Stone W.L. et al., 2023).

Причини синдрому ламкої Х-хромосоми

Синдром ламкої Х-хромосоми зумовлений розширенням триплетного повтору CGG в гені FMR1, розташованому на Х-хромосомі. Ген FMR1 знаходиться на ділянці Xq27.3 та кодує білок FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). В організмі людини клітини головного мозку (ГМ) та яєчок виробляють багато білка FMRP. Також цей білок бере участь у низці системних біологічних процесів.

Нормальний алель містить 5–40 повторів CGG в 5′-нетрансльованій зоні. Синдром ламкої Х-хромосоми найчастіше зумовлений збільшенням кількості однакових повторів CGG, проте наявні рідкісні варіанти, що зачіпають кодуючу ділянку FMR1, і також можуть викликати захворювання. 55–200 повторів CGG гена FMR1 визначають премутацію або статус носійства, що, за оцінками, виявляється у близько 1:250 жінок і близько 1:800 чоловіків у загальній популяції.

При премутації (55–200 повторів CGG) зазвичай немає вираженої інтелектуальної недостатності, і носії повтору CGG у гені FMR1 часто залишаються недіагностованими. Однак у чоловіків підвищений ризик затримок розвитку та судом. У жінок частіше виявляють первинну недостатність яєчників. Носії премутації — особливо жінки з великою кількістю CGG-повторів — мають високий ризик передачі повної мутації та народження дитини із синдромом ламкої Х-хромосоми.

При передачі генетичної аномалії від матері дитині кількість повторів CGG може збільшуватися — премутація може перейти в повну мутацію, що призводить до розвитку клінічних проявів синдрому ламкої Х-хромосоми (Genovese A.C. et al., 2025).

FMRP є ключовим регулятором постсинаптичного синтезу білків — забезпечує транспорт мРНК у дендритах, контролює локальний білковий синтез у відповідь на зовнішні стимули та сприяє формуванню стабільних нейронних мереж. Так, FMRP визначає нормальний розвиток когнітивних функцій та відіграє центральну роль у механізмах навчання та пам’яті. Дефіцит FMRP призводить до підвищеного збудження нейронів та зниження активності гамма-аміномасляної кислоти, що викликає розвиток розумової відсталості, судом.

Розширені триплети CGG в 5′-нетрансльованій ділянці FMR1 піддаються гіперметилюванню, що додатковим чином пригнічує експресію гена та знижує рівень FMRP. Ступінь метилювання часто корелює з вираженістю клінічних проявів — чим вищий рівень метилювання, тим значніший дефіцит FMRP і тим більш тяжчим стає клінічний фенотип захворювання.

Нестача або відсутність FMRP призводить до низки типових структурних змін центральної нервової системи (ЦНС), включаючи:

• зменшення розміру та об’єму мозочка;
• гіпоплазію мозочкового черв’яка;
• збільшення хвостатого ядра;
• зниження функціональної активності різних корових та підкіркових відділів (Stone W.L. et al., 2023).

Симптоми синдрому ламкої Х-хромосоми

Для синдрому ламкої Х-хромосоми характерний відносно стабільний поведінковий фенотип, що включає уникнення зорового контакту, виражену тривожність, гіперактивність, підвищене відволікання, емоційну лабільність, стереотипні рухи та ехолалію.

Середній вік встановлення діагнозу в США становить близько 36 міс. У дитинстві затримки розвитку можуть бути мінімальними, тоді як затримка мовленнєвого розвитку зазвичай стає помітною до віку 2–3 років життя.

Ранні прояви

Протягом 1-го року життя затримки розвитку зазвичай відсутні, проте нерідко відзначають м’язову гіпотонію, порушення процесу годування дитини, пов’язані з рефлюксом та епізодами блювання.

До віку 24 міс стають очевидними порушення мовленнєвого розвитку; до віку 3 років проявляються дратівливість, порушення поведінки та епізоди виражених істерик.

У більшості дітей із синдромом ламкої Х-хромосоми описаний фенотип, що нагадує синдром Прадера — Віллі: гіперфагія, тяжка форма ожиріння, гіпогонадизм та затримка статевого дозрівання (особливо у хлопчиків). Однак цей фенотип зумовлений іншими механізмами та не пов’язаний з делецією 15q11-q13.

До інших вікових проявів належать:

• передчасна недостатність яєчників у жінок — прояв премутації FMR1;
• депресія;
• тремор і атаксія, асоційовані з FXTAS (Fragile X-associated tremor / ataxia syndrom, синдромом тремору / атаксії при премутації FMR1), що клінічно частково нагадує хворобу Паркінсона.

Шкільний вік та підлітковий період

Діти та підлітки із синдромом ламкої Х-хромосоми часто відчувають труднощі у навчанні, особливо в галузі вербального розуміння, абстрактного мислення та міжособистісної взаємодії. Для багатьох з них ефективні індивідуалізовані освітні програми, коригуючі втручання та підтримка в рамках спеціальних умов навчання.

Основні прояви синдрому ламкої Х-хромосоми:

• порушення інтелектуального розвитку — ступінь порушення інтелектуального розвитку у чоловіків з повною мутацією відповідає діапазону від помірної до тяжкої, із середнім IQ ≈40 (у 85% хлопчиків та у 25–30% дівчаток);
• аутистичні особливості (плескання руками, дії, що повторюються);
• судоми (15–20%);
• виражена затримка психомовленнєвого розвитку;
• тривожність, депресія (у 58–86% випадків);
• симптоми синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ) (виявляються у близько 80% пацієнтів, нерідко поєднано з обсесивно-компульсивною поведінкою, емоційною лабільністю та агресивністю);
• порушення сну;
• агресія (у 40% хлопчиків та у 10–15% дівчаток);
• слабкий зоровий контакт.

Додаткові часті прояви синдрому ламкої Х-хромосоми:

• скупченість зубів;
• макроцефалія (у 50–81% випадків);
• виступаюча щелепа (80%);
• косоокість (8–30%);
• плоскостопість (29–69%);
• пахові грижі;
• гіпермобільність суглобів пальців;
• лійкоподібна деформація грудної клітки;
• гіпотонія;
• помірні чи виражені когнітивні порушення;
• пролапс мітрального клапана;
• ожиріння (30–60%);
• хронічний середній отит (50–75% у дитинстві) (Salcedo-Arellano M.J. et al., 2019).

Часті епізоди середнього отиту та синуситу можуть призводити до порушень слуху, що збільшує вираженість затримки мовленнєвого розвитку. Мовленнєва затримка частіше проявляється у труднощах з активним, вираженим мовленням, коли дитина сама намагається говорити (Stone W.L. et al., 2023).

У хлопчиків із синдромом ламкої Х-хромосоми виявлено зміни циркадних ритмів та профілів мелатоніну. До порушень сну належать:

• проблеми із засинанням;
• фрагментований сон;
• зниження здатності підтримувати нічний сон.

У підлітків чоловічої статі підвищено частоту синдрому обструктивного апное уві сні. Особливу увагу необхідно звертати на наявність гучного хропіння, враховуючи зв’язок апное з підвищеною дратівливістю та порушенням поведінки.

Дорослий вік

Особам із синдромом ламкої Х-хромосоми може бути важко адаптуватися до дорослого життя, особливо після закінчення школи. Часто залишаються труднощі у навчанні соціальним, побутовим та робочим навичкам. Однак з правильною допомогою та навчанням багато дорослих можуть стати частково чи повністю незалежними.

Часто у чоловіків проявляються РАС, у жінок — розлади настрою (Genovese A.C. et al., 2025).

До 90% чоловіків та 17% жінок з повною мутацією FMR1 мають прояви аутизму. У чоловіків з повною мутацією фіксується повна пенетрантність і симптоми, як правило, більш виражені. У жінок пенетрантність становить близько 50%, а вираженість симптомів варіює від легкої до тяжкої (Stone W.L. et al., 2023).

Діагностика синдрому ламкої Х-хромосоми

При первинному зверненні необхідно зібрати докладний анамнез, що включає:

• перинатальні дані;
• історію розвитку;
• сімейний анамнез із побудовою родоводу як мінімум на 3 покоління.

Особлива увага приділяється інформації про затримки розвитку, інтелектуальні порушення, передчасне виснаження яєчників та випадки синдрому ламкої Х-хромосоми або синдрому тремору / атаксії при премутації FMR1 у сім’ї (Stone W.L. et al., 2023).

Тестування на синдром ламкої Х-хромосоми рекомендується проводити у пацієнтів:

• з розумовою відсталістю, затримками розвитку чи аутизмом невідомої етіології;
• чоловіків віком від 50 років з тремором і атаксією;
• жінок із передчасною недостатністю яєчників (підозра на премутацію гена FMR1).

Відповідно до сучасних стандартів, рекомендовано:

• високочутливі ПЛР-методи з визначенням числа CGG-повторів у гені FMR1;
• саузерн-блот — для оцінки статусу метилювання алелю та підтвердження наявності повної мутації;
• генетичне консультування для сімейного планування.

Слід враховувати, що тестування, обмежене лише оцінкою кількості CGG-повторів, не виявляє менше ніж 1% випадків синдрому ламкої Х-хромосоми, зумовлених міссенс-мутаціями або мікроделеціями FMR1. Тому за збереження клінічної підозри рекомендується:

• розширене секвенування гена FMR1 (зокрема повногеномне секвенування);
• пряме вимірювання рівня білка FMRP.

Перспективним напрямком є скринінг новонароджених з використанням кількісного аналізу CpG-зон інтрону 1 гена FMR1 у плазмі крові.

В осіб із порушеннями інтелектуального розвитку невідомої етіології доцільно проведення інших діагностичних тестів у межах диференційної діагностики:

• хромосомного мікроматричного аналізу;
• метаболічних досліджень (загального гомоцистеїну, органічних кислот у сечі, глікозаміногліканів, олігосахаридів, пуринів та піримідинів).

За наявності відхилень у неврологічному чи фізикальному статусі (мікро- / макроцефалія, осередкова неврологічна симптоматика, екстрапірамідні порушення, осередкові судоми) показано проведення магнітно-резонансної томографії (МРТ) ГМ.

У міру дорослішання у пацієнтів із синдромом ламкої Х-хромосоми можуть розвиватися вторинні захворювання, у цих випадках показано додаткове обстеження. Серед найбільш затребуваних методів такі, як:

• електроенцефалографія (ЕЕГ) — для діагностики епілептиформної активності;
• дослідження сну — за підозри на обструктивне апное уві сні;
• ультразвукове дослідження (УЗД) або інші методи візуалізації сечовивідних шляхів — для діагностики міхурово-сечовідного рефлюксу, розширення сечоводів та інших аномалій.

Навіть із урахуванням сучасних діагностичних методів синдром ламкої Х-хромосоми нерідко залишається нерозпізнаним. Це пов’язано з:

• варіабельністю клінічних проявів;
• подібністю фенотипу до інших генетичних синдромів;
• відсутністю характерних ознак у період новонародженості.

Недооцінювання поширеності захворювання призводить до несвоєчасного ведення пацієнтів та зниження якості медичної допомоги (Stone W.L. et al., 2023).

Диференційна діагностика за підозри на синдром ламкої Х-хромосоми включає:

• синдром Сотоса;
• синдром Прадера — Віллі;
• синдром Клайнфельтера;
• синдром Ретта;
• синдром Дауна (трисомія 21);
• порушення обміну речовини;
• аутизм.

Лікування синдрому ламкої Х-хромосоми

Специфічного лікування не існує. Проте за допомогою ранньої діагностики можливо забезпечити своєчасну корекційно-розвивальну допомогу, поліпшити прогноз та якість життя пацієнтів та їх сімей, а також це сприяє ухваленню рішень щодо репродуктивного здоров’я в майбутньому.

Основні компоненти лікування:

• логопедія. Мета — поліпшення розуміння та активного використання слів, правильної побудови слів та речень, розвитку соціальних мовних навичок, навичок розповідання та грамотності. При більш складних порушеннях комунікації, особливо у дітей, що не говорять, мовленнєві та комунікативні навички можна покращити, використовуючи додаткові та альтернативні комунікативні стратегії або пристрої, включно з комунікаційними дошками, зображеннями-символами, мовою жестів та пристроями для відтворення мовлення;
• поведінкова терапія;
• сенсорна інтеграція;
• ерготерапія (трудотерапія);
• педагогічна корекція.

Рання мультимодальна терапія відіграє ключову роль у покращенні довгострокових результатів. Наприклад, дітям та дорослим з ризиком ожиріння рекомендується консультація дієтолога та розробка індивідуального плану харчування. Психіатрична допомога показана при тривожних та депресивних розладах, самопошкоджувальній поведінці, порушеннях настрою або специфічних фобіях, які часто діагностують у пацієнтів із синдромом ламкої Х-хромосоми.

Фармакотерапія при синдромі ламкої Х-хромосоми є симптоматичною та спрямована переважно на корекцію поведінкових та психічних порушень.

Основні групи препаратів, які призначають при синдромі ламкої Х-хромосоми (таблиця):

• психостимулятори — зменшують вираженість проявів гіперактивності, імпульсивності та дефіциту уваги;
• антидепресанти (бупропіон, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН)) — для лікування тривожних розладів, обсесивно-компульсивних симптомів та порушень настрою. Ці препарати найчастіше призначають дорослим;
• атипові антипсихотики (арипіпразол, рисперидон) — ефективні при агресії та самопошкоджувальній поведінці (Protic D. et al., 2022);
• протисудомні препарати — для контролю епілептичних нападів (Protic D. et al., 2025).

Нові та експериментальні підходи до лікування

Розуміння молекулярних механізмів синдрому ламкої Х-хромосоми створює можливості розробки нових методів терапії. У пацієнтів відзначено гіперактивацію сигнальних шляхів ERK і mTORC1, що потенціює інтерес до метформіну — препарату, який інгібує обидва шляхи. Дослідження на тваринних моделях свідчать про підвищення поведінкових та біохімічних показників, що робить метформін перспективним об’єктом клінічних досліджень.

Інші методи експериментального лікування:

• трансдермальний канабідіол — при застосуванні характерно зниження гіперактивності, соціальної тривожності у дітей (необхідні додаткові дослідження);
• замісна терапія гормонами щитовидної залози — при супутньому гіпотиреозі (Protic D. et al., 2022);
• блокатори бета-адренорецепторів можуть застосовуватися для лікування тремору (Protic D. et al., 2025).

Репродуктивні аспекти

Особливості фертильності при порушеннях FMR1:

• чоловіки з повною мутацією — як правило, безплідні;
• чоловіки — носії премутації — зазвичай зберігають нормальну фертильність;
• жінки з повною мутацією — фертильні;
• жінки — носії премутації — мають підвищений ризик передчасної недостатності яєчників, що знижує фертильність та може призводити до ранньої менопаузи (Stone W.L. et al., 2023).

Прогноз синдрому ламкої Х-хромосоми

Раннє втручання, а саме медикаментозне лікування та підтримувальна терапія, підвищують якість життя пацієнтів із діагностованим синдромом ламкої Х-хромосоми.

Прогноз залежить від ступеня та тяжкості супутніх станів, які варіюють від легкої до тяжкої. Аутизм, зокрема, може становити загрозу для якості життя та незалежності пацієнта у довгостроковій перспективі. Як правило, тривалість життя осіб із синдромом ламкої Х-хромосоми аналогічна такій у населення загалом. Однак варто зазначити, що у хворих з інтелектуальними порушеннями рівень летального результату вищий, ніж у населення загалом (Genovese A.C. et al., 2025).