Риноспоридіоз

Риноспоридіоз належить до хронічних інфекційних захворювань слизових оболонок верхніх дихальних шляхів та кон’юнктиви. Внаслідок патологічного процесу формуються поліпоподібні утворення яскраво-червоного кольору з характерною зернистою поверхнею, які, у деяких випадках, здатні спонтанно регресувати. Причина інфекції — еукаріотичний мікроорганізм Rhinosporidium seeberi. Довгий час збудника помилково вважали грибом. За актуальною класифікацією Rhinosporidium seeberi належить до групи Mesomycetozoea (раніше DRIP-group) — перехідної ланки між тваринами та грибами.

Історичні дані

Перші згадки про поліпоподібні новоутворення в носовій порожнині з’явилися у профільних виданнях у XIX — на початку XX ст. Європейські лікарі, які працювали в британських колоніях на території сучасної Індії, припускали інфекційну природу захворювання, проте не могли підтвердити свої висновки.

Хронологія ключових подій у XX ст.:

• 1900 р. — Гільєрмо Сібер (Guillermo Seeber) у своїй роботі представив морфологічний аналіз поліпів, описав великі сферичні структури, які виявилися спорангіями збудника;
• 1905 р. — з’явилася назва роду Rhinosporidium;
• 1923 — мікробіолог Дж. Ашворт (J. Ashworth) описав життєвий цикл мікроорганізму і класифікував збудника як гриб. Підтвердженнями грибкової природи Р. seeberi були:
  • фарбування грибковими барвниками (PAS, посріблення);
  • макроскопічна схожість зі спорами грибів. Ашворт назвав збудника Rhinosporidium seeberi на честь Сібера;
• 1999 р. — група дослідників під керівництвом Герра (Herr et al.) провела філогенетичний аналіз майже повного сегмента 18S рРНК R. seeberi. Отримані результати показали, що мікроорганізм належить не до класичних грибів, а до протистів із так званої DRIP-групи (Dermocystidium, Rosette агент, Ichthyophonus, Psorospermium);
• 2000 р. — Девід Н. Фредрікс (David N. Fredricks) опублікував роботу, у якій за допомогою аналізу методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) 18S гена та FISH (гібридизації in situ) підтвердив, що seeberi — це не класичний гриб, а еукаріот-паразит, який належить до протистів, і запропонував віднести його до нового таксона — Mesomycetozoea.

Яка ж сучасна позиція вчених? Сьогодні Rhinosporidium seeberi — це еукаріотичний патоген класу Mesomycetozoea, він посідає проміжне еволюційне місце між тваринами та грибами. Така таксономічна особливість вплинула на підходи до профілактики та лікування: протигрибкові препарати не завжди ефективні, оскільки збудник не є справжнім грибом.

Епідеміологія

Серед епідеміологічних особливостей захворювання можна виділити:

• географічну поширеність — ендемічними для риноспоридіозу регіонами є тропіки та субтропіки з теплим вологим кліматом. Більшість випадків інфекції зареєстровано на Індійському субконтиненті (у південних та центральних районах Індії, Шрі-Ланці, Бангладеш, Пакистані), в окремих регіонах Таїланду. Періодично захворювання діагностують у європейських країнах, Америці та інших регіонах із помірним кліматом. Це пов’язано не стільки з раптовим поширенням збудника, скільки зі зростанням міжнародного туризму та міграції, покращенням діагностичних можливостей, що дозволяє розпізнавати випадки інфекції, які раніше залишалися невиявленими або помилково класифікованими;
• вікову та статеву структуру захворюваності — пік припадає на групу у віковому інтервалі 30–50 років, проте захворювання може діагностуватися у будь-якому віці, навіть у дітей та людей похилого віку. Кількість чоловіків серед пацієнтів дещо більша, ніж жінок, що традиційно пов’язують із вищою ймовірністю їхнього професійного та побутового контакту із забрудненою водою;
• зв’язок між зараженням і купанням / роботою в прісних стоячих водоймах — пацієнти повідомляють, що купання або робота в ставках, озерах і річках з незначною течією передували розвитку симптоматики, тобто водну екосистему слід розглядати як найімовірніше джерело інфекції;
• в ендемічних регіонах риноспоридіоз посідає значні позиції серед причин поліпозних та гранулематозних уражень носоглотки;
• сімейні випадки інфекції не пов’язані з прямою передачею збудника від людини до людини, а є наслідком впливу того самого зовнішнього фактора ризику (спільне купання в одній водоймі та ін.);
• кореляцію захворюваності з періодами підвищеної вологості та високої температури, тобто з сезонами, коли контакт із потенційно забрудненим водним середовищем найбільш вірогідний.

До групи високого ризику входять:

• сільськогосподарські працівники (особливо на рисових полях);
• особи, зайняті у рибному господарстві або на водоочисних спорудах;
• жителі сільських районів, які регулярно контактують зі стоячою або слабо проточною водою.

Етіологія

Причиною риноспоридіозу є Rhinosporidium seeberi — еукаріотичний мікроорганізм, який, згідно з результатами молекулярно-філогенетичних досліджень, споріднений з водними протистами-паразитами, що уражують, зокрема, риб та амфібій.

Р. seeberi зафарбовується типовими грибковими барвниками (PAS, сріблення), тому у результаті довгий час вважався грибом. Мікроорганізм не зростає на стандартних мікробіологічних середовищах, тому більшість спроб культивування у чистій культурі виявилися невдалими.

У тканинах хазяїна Р. seeberi проходить складний цикл розвитку від дрібних інвазивних форм до гігантських спорангіїв:

• ендоспори (спорули) — дрібні дочірні клітини, розмір яких не перевищує 5–15 мкм. Ендоспори є інвазивною (трансмісивною) формою збудника. У довкіллі вони поширюються переважно через забруднену воду;
• трофоцити (трофічні клітини) — розвиваються з ендоспор при потраплянні в цитоплазму епітеліальних клітин. Трофоцити за допомогою послідовного поділу ядер та утворення множини дочірніх клітин утворюють спорангії;
• спорангії — великі (діаметр досягає 100–500 мкм) сферичні структури з щільною стінкою, заповнені ендоспорами. При розриві оболонки зрілого спорангія в міжклітинний простір та в довкілля потрапляють тисячі ендоспор, забезпечуючи подальше поширення інфекції як у межах слизової оболонки, так і за межами організму.

Зараження відбувається при потраплянні ендоспор на поверхню слизової оболонки носа, носоглотки, кон’юнктиви, або трансентерально через мікротравми епітелію (ушкодження при травмі, запаленні, хірургічному втручанні і т.д.).

Фактори ризику риноспоридіозу:

• проживання або перебування в ендемічних тропічних та субтропічних областях (південна Індія, Шрі-Ланка та ін.);
• постійний контакт із прісною стоячою або слабо проточною водою;
• мікротравми слизової оболонки носа при інтенсивному шмарканні;
• часті полоскання носа та горла водою із забруднених джерел;
• попередні запальні захворювання верхніх дихальних шляхів з ерозіями епітелію;
• механічні ушкодження при медичних маніпуляціях;
• стани, за яких відзначається локальна імунодепресія.

Патогенез

Патогенез захворювання остаточно не вивчений. Відомо, що в процесі розвитку інфекції відбувається складна взаємодія збудника з імунною системою хазяїна, що супроводжується хронічним гранулематозним запаленням з неоангіогенезом та ремоделюванням тканин (таблиця).

Таблиця. Патогенез риноспоридіозу

Класифікація

За локалізацією ураження виділяють такі форми захворювання:

• назальна — найчастіша (діагностують у 90% випадків), характеризується ураженням слизової оболонки порожнини носа;
• кон’юнктивальна (8–10% випадків) — запальний процес розвивається у кон’юнктиві та слізному мішку;
• орофарингеальна — рідкісна форма інфекції з ураженням м’якого піднебіння, дужок глотки та бічних валиків;
• генітальна — описані поодинокі випадки інфекції урогенітального тракту;
• шкірна — найрідкісніша форма хвороби, при якій патологічні утворення розташовані не на слизовій оболонці, а на шкірних покривах.

За ступенем поширеності виділяють:

• обмежені ураження, що займають трохи більше третини порожнини носа;
• поширені ураження, що займають до двох третин порожнини носа;
• дифузні ураження, при яких поліпи займають більше двох третин порожнини носа з можливим поширенням у придаткові пазухи носа та глотки.

Перебіг риноспоридіозу може бути:

• гострим — швидкий розвиток симптоматики;
• підгострим — симптоми прогресують протягом декількох тижнів;
• хронічним — найбільш типовий перебіг, з повільним прогресуванням симптомів протягом місяців та років.

Клінічні прояви

Назальна форма

Пацієнти з назальною формою риноспоридіозу, при якій поліпоподібні утворення локалізовані в порожнині носа, переважно в ділянці співустя верхньощелепної пазухи та нижньої раковини, висувають такі скарги:

• однобічна (рідше двобічна) закладеність носа — розвивається внаслідок безпосереднього механічного звуження просвіту носової порожнини поліпами, що розростаються, і вторинного набряку слизової оболонки на тлі хронічного запалення;
• постійні чи періодичні виділення серозно-геморагічного характеру;
• носові кровотечі — від прожилок крові у відокремлюваному до спонтанних або спровокованих назальних кровотеч різної інтенсивності;
• відчуття стороннього тіла в порожнині носа — з’являються дискомфорт, нав’язливе бажання шмаркатися, спроби механічного видалення стороннього тіла пальцем або інструментами;
• порушення нюху — розвивається в міру прогресування риноспоридіозу, варіює від гіпосмії до повної аносмії. Проблема з нюхом пов’язана як з механічною обструкцією нюхових щілин поліпами, так і з хронічним запаленням, що зачіпає нюховий епітелій;
• зміна смакових відчуттів відбувається на тлі гіпосмії, оскільки нюх відіграє важливу роль у сприйнятті смакових якостей їжі;
• больовий синдром — біль є непостійною скаргою. Він локалізований в ділянці перенісся або в одній половині особи (з боку ураження);
• гугнявий відтінок голосу фіксується при вираженій обструкції носових ходів.

Прогресування симптомів риноспоридіозу зазвичай повільне. Прискорення зростання утворень можуть спровокувати застудні захворювання чи травми.

Про приєднання вторинної бактеріальної інфекції свідчать:

• зміна характеру виділень — вони набувають гнійного характеру;
• поява болю в проєкції носових пазух (ознака синуситу);
• лихоманка;
• явища інтоксикації.

Кон’юнктивальна форма

Розвивається хронічний кон’юнктивіт, який проявляється:

• постійним подразненням та свербежем в оці;
• мізерними сукровичними виділеннями з кон’юнктивального мішка;
• вираженим відчуттям стороннього тіла;
• помірною сльозотечею.

Рідкісні форми інфекції

Рідкісні клінічні форми риноспоридіозу відрізняються нетиповою локалізацією патологічного процесу, що значно ускладнює встановлення діагнозу:

• орофарингеальна — основні симптоми:
  • відчуття стороннього тіла у горлі;
  • дискомфорт при ковтанні;
  • епізодичні кровотечі при травматизації поліпозних утворень;
  • у деяких випадках — порушення носового дихання та ринофонія.

Візуально ураження представлені типовими для риноспоридіозу гранулярними поліпоподібними розростаннями з безліччю білуватих точкових включень;

• генітальна форма (зовнішні статеві органи, уретра, піхва) — клінічна картина цієї форми риноспоридіозу включає:
  • локалізований дискомфорт;
  • кровоточивість;
  • появу вузлуватих чи поліпозних утворень, які нерідко розцінюються як доброякісні пухлини чи наслідки травми;
• шкірна форма — пацієнти відзначають появу одиночних або множинних вузлів, папул або бородавчастих розростань, іноді схильних до виразкування або кровоточивості. Шкірний риноспоридіоз зазвичай розвивається в результаті дисемінації з первинного вогнища, хоча описані випадки первинного шкірного ураження при інфікуванні через травмовану шкіру.

Діагностика риноспоридіозу

Основним методом діагностики назальної форми інфекції є риноскопія. Об’єктивні ознаки риноспоридіозу при риноскопії:

• поодинокі або множинні поліпоподібні утворення яскраво-червоного кольору з грубозернистою, бугристою, нерівною поверхнею. Утворення легко кровоточать за мінімального контакту. Поліпи зазвичай мають широку основу, хоча іноді можуть бути на тонкій ніжці;
• у порожнині носа значна кількість серозно-геморагічного ексудату, часто з кров’яними згустками;
• при приєднанні вторинної бактеріальної інфекції відокремлюване стає серозно-гнійним, гнійним, з неприємним запахом;
• при поширених ураженнях відзначаються зміни у структурі носової перегородки, деформація носових раковин, у поодиноких випадках — деструкція кісткових структур.

Для оцінки поширеності патологічного процесу та стану навколишніх тканин при риноспоридіозі використовують комп’ютерну (КТ), магнітно-резонансну томографію (МРТ), рідше рентген-дослідження (рентгенографію):

• на КТ із контрастуванням:
  • м’якотканинне утворення в носовій порожнині з неоднорідною щільністю (зазвичай гіподенсивне або з щільністю, близькою до м’язової тканини);
  • у поліпі помірне накопичення контрастної речовини, що пов’язано з васкуляризацією запаленої тканини та наявністю множинних спорангіїв;
  • мікрокальцифікати, які відповідають зрілим спорангіям;
• МРТ забезпечує хорошу деталізацію м’якотканинних структур;
• рентгенографію використовують для виключення синуситу та інших ускладнень, виявлення рівнів рідини у придаткових пазухах при приєднанні вторинної інфекції.

Гістопатологічне дослідження — ключовий метод діагностики для верифікації діагнозу. Забір матеріалу для дослідження при риноспоридіозі виконують за допомогою біопсії під час ендоскопічної ревізії порожнини носа. У матеріалі:

• спорангії (материнські клітини) різного ступеня зрілості, що містять численні ендоспори. Незрілі спорангії мають розміри 100–300 мкм, напівзрілі — 200–400 мкм, зрілі спорангії досягають 400–500 мкм;
• спорангії оточені хронічним запальним інфільтратом, що складається з лімфоцитів, плазматичних клітин, гістіоцитів, фібробластів та еозинофілів;
• при фарбуванні за Грамом або ПАС (Periodic Acid-Schiff) спорангії зафарбовуються в пурпурно-червоний колір.

ПЛР при риноспоридіозі має високу специфічність і чутливість. При дослідженні біопсійного матеріалу, одержаного ендоскопічно, визначають ДНК збудника Rhinosporidium seeberi.

Стандартні бактеріологічні посіви матеріалу з порожнини носа при риноспоридіозі зазвичай стерильні, що допомагає виключити бактеріальну інфекцію як первинну причину патологічного процесу. За наявності вторинної бактеріальної контамінації можливе виділення різних умовно-патогенних мікроорганізмів (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae та ін.).

Можливі зміни в аналізі крові у пацієнтів із риноспоридіозом:

• анемія різного ступеня вираженості, пов’язана із хронічною кровотечею;
• підвищення кількості еозинофілів;
• неспецифічні запальні маркери (підвищені швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивний білок (СРБ)).

Диференційна діагностика

У процесі диференціальної діагностики необхідно виключити:

• поліпи носа — доброякісні утворення, часто пов’язані з алергією або хронічним риносинуситом. Вони зазвичай мають гладку поверхню, блідий колір (сірий або білий), рідко кровоточать, при гістологічному дослідженні без специфічних спорангіїв;
• гемангіома — доброякісна пухлина судинного походження, яка може кровоточити, але відрізняється за зовнішнім виглядом (більш гладка, синюшне забарвлення) і гістологічною будовою;
• папілома верхніх дихальних шляхів, викликана папіломавірусом людини, — білі або рожеві крупнозернисті розростання, відсутні характерні спорангії;
• гранулематозні інфекції (туберкульоз, лепра, саркоїдоз) — відрізняються за клінічним перебігом, даними гістології, наявністю системних проявів та позитивними результатами специфічних аналізів (туберкуліни, мікроскопія за Цилем — Нільсеном для туберкульозу);
• злоякісні новоутворення носової порожнини — ріст пухлини швидкий, з інвазією в глибокі шари та кісткові структури;
• гострий бактеріальний риносинусит з поліпозом — захворювання може імітувати риноспоридіоз, проте характеризується гострим початком, системною запальною реакцією та відсутністю характерних спорангіїв при гістології.

Лікування

Враховуючи, що риноспоридіоз — це інфекція, викликана збудником з вираженою резистентністю до більшості доступних протимікробних та протигрибкових препаратів, єдиним доведеним та ефективним методом лікування є хірургічне висічення патологічного утворення. Фармакотерапія має допоміжне значення. Її застосування обмежене відсутністю переконливої доказової основи. Сучасний підхід включає повне хірургічне видалення ураженої тканини із можливим застосуванням протигрибкових препаратів в ад’ювантному режимі для профілактики рецидиву.

Препарати, які застосовують у лікуванні риноспоридіозу:

• амфотерицин B — рекомендують при системному поширенні інфекції або як профілактичний та ад’ювантний засіб після хірургічного втручання. Механізм дії амфотерицину B ґрунтується на зв’язуванні з ергостеролом клітинної мембрани, внаслідок чого порушується її цілісність. Перевагу надають ліпосомальній формі амфотерицину в дозі 1–5 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 1 р/добу. Тривалість парентеральної терапії зазвичай становить 4–6 тиж залежно від клінічної відповіді та переносимості. Загальна кумулятивна доза може варіювати в межах 1–4 г залежно від поширеності ураження та індивідуальної переносимості. Пацієнтам необхідне регулярне моніторування функції нирок (креатинін, азот сечовини), електролітів у плазмі крові, особливо калію та магнію, які виводяться з організму при тривалому застосуванні препарату. Амфотерицин B можна застосовувати місцево після хірургічного втручання. Препарат розводять фізіологічним розчином до концентрації 1–5 мкг/мл і вводять у порожнину носа за допомогою піпетки або аерозольного розпилювача 2 р/добу протягом 4–6 тиж;
• ітраконазол — тріазол з ліпофільними властивостями, який добре проникає в інфіковані тканини. Рекомендована доза ітраконазолу становить 200–400 мг/добу, розділена на 2 прийоми. Для покращення біодоступності ітраконазол слід приймати з їжею (сприяє кращому всмоктуванню). Тривалість пероральної терапії зазвичай становить 2–3 міс при монотерапії, при комбінованому підході — до 6–12 міс. Препарат добре переноситься, проте описані випадки гепатотоксичності;
• флуконазол застосовують при непереносимості інших препаратів. Стандартна доза 200–400 мг 1 р/добу протягом 2–3 міс;
• вориконазол — тріазол нового покоління з більш високою активністю проти Rhinosporidium seeberi порівняно з попередніми азолами (експериментальні дані). Початкова доза становить 6 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 2 р/добу і 1-й день, потім підтримувальна доза 4 мг/кг маси тіла 2 р/добу. Можливий пероральний прийом у дозі 200 мг 2 р/добу після початкової парентеральної фази;
• тербінафін — препарат виявив деяку активність в окремих клінічних випадках риноспоридіозу, особливо при комбінації з іншими лікарськими засобами. Стандартна доза становить 250 мг 1 р/добу протягом 6–12 тиж;
• мебендазол — протигельмінтний препарат, який експериментально виявив активність проти Rhinosporidium seeberi у культурах тканин. Доза 100–200 мг 2 р/добу протягом 2–4 тиж.

Комбіновані схеми медикаментозного лікування

Схема фармакотерапії після хірургічного видалення утворення для профілактики рецидиву:

• парентеральний (пероральний) амфотерицин B — базова системна терапія (протягом 4–6 тиж);
• топічний амфотерицин B ендоназально (2 р/добу 4–6 тиж);
• пероральний азол (ітраконазол 200–400 мг/добу або вориконазол 200 мг 2 р/добу) як довгострокова підтримувальна терапія (6–12 міс);
• при тяжких або рецидивуючих випадках у схему включають мебендазол.

Ускладнення

Локальні ускладнення риноспоридіозу:

• вторинний бактеріальний синусит розвивається при обструкції природних отворів придаткових пазух зростаючим поліпом, що перешкоджає нормальній циркуляції повітря та дренування. Гній накопичується у верхньощелепній пазусі, решітчастому лабіринті, лобовій або клиноподібній пазусі. Клінічно синусит проявляється головним болем, болем у проєкції синусів, виділенням гною з носа, підвищенням температури тіла та загальною інтоксикацією. При КТ візуалізуються рівень рідини в синусах, потовщення слизової оболонки;
• нічне апное (зупинка дихання уві сні) — потрібна полісомнографія для уточнення характеру порушень;
• хронічна залізодефіцитна анемія внаслідок кровотеч — зниження гемоглобіну до 5–7 г/дл та виснаження запасів заліза;
• у поодиноких випадках — проростання в орбіту з розвитком періорбітального набряку, проптозу та порушення зору;
• психосоціальні наслідки риноспоридіозу — стійкі порушення дихання та хронічні виділення з носа нерідко впливають на якість життя пацієнта. Вони відчувають емоційний дискомфорт, зниження соціальної активності та труднощі у професійній діяльності.

Профілактика

Первинна профілактика:

• уникнення контакту (купання в озерах, болотах, ставках та інших відкритих водоймах із сумнівною санітарією) з прісною водою в ендемічних регіонах;
• у разі необхідності перебування у воді слід використовувати захисні засоби, наприклад, затискач для носа, ретельно промивати носові ходи чистою, попередньо кип’яченою водою або фізіологічним розчином після виходу на сушу.

Вторинна профілактика спрямована на запобігання рецидиву інфекції. Регулярні ендоскопічні огляди у післяопераційний період дозволяють виявити ранні ознаки рецидиву та провести повторне лікування до розвитку поширеного процесу. Огляди проводять через 2 тиж, потім через 1; 3; 6; 12 міс після операції.

Третинна профілактика:

• санітарна освіта населення в ендемічних регіонах про ризики зараження риноспоридіозом при контакті з відкритими водоймами;
• контроль за якістю водних джерел у ендемічних регіонах;
• підвищення рівня санітарно-гігієнічних умов проживання.

Прогноз

При виявленні риноспоридіозу на ранніх стадіях та адекватному комплексному лікуванні прогноз загалом сприятливий. Однак захворювання характеризується відносно високою частотою (10–30%) рецидивів.

Чинники, що призводять до рецидивування інфекції:

• неповне хірургічне видалення первинного вогнища;
• відмова від післяопераційного спостереження;
• повторний контакт із потенційними джерелами інфекції в ендемічних регіонах.