Оральний мукозит

Содержание

Визначення

Оральний мукозит — це тяжкий стан, ускладнення онкологічного лікування, що характеризується еритемою, набряком і виразками слизової оболонки (СО) порожнини рота.

Захворювання розвивається як ускладнення променевої терапії (ПТ) у ділянці голови та шиї, хіміє-, хімієпроменевої терапії, а також після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Променевий оральний мукозит розвивається практично у 100% пацієнтів з пухлинами голови і шиї, які отримують фракціоновану радіотерапію за модифікованою схемою.

Мукозит порушує цілісність СО, що призводить до розвитку місцевих і системних інфекцій. У тяжких випадках біль під час прийому їжі стає настільки вираженим, що може знадобитися перехід на парентеральне харчування, що, своєю чергою, значно знижує якість життя пацієнта.

При вираженому мукозиті, спричиненому хімієтерапією, часто розвивається необхідність у зниженні дози або відтермінуванні наступного курсу лікування, що може негативно позначитися на прогнозі захворювання.

Оральний мукозит розвивається у 20–40% осіб із солідними пухлинами, які отримують хімієтерапію. Зазвичай він розвивається протягом 5–14 днів після початку лікування.

Тяжкість перебігу і частота мукозиту залежать від таких факторів:

• типу застосовуваних хімієпрепаратів;
• дози та кількості курсів хімієтерапії;
• індивідуальних особливостей пацієнта.

У хворих, які проходять мієлоаблативну підготовку перед ТГСК, ризик розвитку мукозиту значно вищий. В одному з досліджень встановлено, що у таких пацієнтів ризик виникнення мукозиту досягає 76% при застосуванні високих доз хімієтерапії або пересадці кісткового мозку.

Додаткові фактори, що підвищують ризик мукозиту:

• погане харчування;
• незадовільний стан порожнини рота;
• молодий вік пацієнта — згідно з отриманими результатами, особи молодого віку більш схильні до розвитку орального мукозиту (Bell A. et al., 2023).

Наслідки тяжкої форми орального мукозиту:

• виражений біль і дисфункції (дисфагія, дисгевзія, утруднене жування та мовлення);
• 70–80% пацієнтів потребують ентерального харчування (через зонд);
• 80% — системних анальгетиків;
• до 35% хворих вимушено переривають протипухлинне лікування (Bruno J.S. et al., 2023).

Причини орального мукозиту

Ефективність протипухлинних препаратів багато в чому ґрунтується на їхній здатності уражувати клітини з високою швидкістю поділу. Хоча ця властивість характерна для злоякісних клітин, здорові тканини також містять популяції клітин, що швидко діляться, включно зі стовбуровими клітинами СО, які особливо вразливі до цитотоксичних ефектів. Це призводить до формування мукозальних уражень, особливо в порожнині рота.

Найбільш схильні до пошкодження ділянки неороговілої СО — язик, щоки та губи, де розвиваються виразкові ураження, відомі як оральний мукозит.

Мікробіом порожнини рота і його роль у патогенезі орального мукозиту

Порожнина рота є другою за ступенем колонізації ділянкою тіла людини після кишечнику. В однієї людини зазвичай існує 100–300 різних видів мікроорганізмів.

За складом мікробіоти найпоширеніший рід Streptococcus (44–55% усіх виділених родів). Його діагностують на СО, нальоті та слині. Також висока поширеність родів Neisseria, Prevotella і Haemophilus (6–29% залежно від ділянки), а Rothia — у 4–24% зразків, за винятком ороговілих ясен. Анаеробні бактерії, такі як Actinomyces, Veillonella і Fusobacterium, діагностують здебільшого в субгінгівальних зонах.

За нормальних умов між мікробіомом та організмом існує стан симбіозу. Однак за зміни умов у порожнині рота може розвинутися дисбіоз — порушення мікробного балансу.

Зміни мікробіому порожнини рота після ТГСК:

• значне зменшення α-різноманіття мікробіому через 7 днів після ТГСК;
• зниження рівня Streptococcus, Veillonella;
• зростання кількості умовно-патогенних мікроорганізмів — Staphylococcus, Mycobacterium.

Зміни мікробіому порожнини рота після ПТ:

• мікробне розмаїття та структурні зміни мікробіоти, зокрема:
  • зменшення кількості Streptococcus, Gemella, Leptotrichia, Neisseria;
  • збільшення кількості Lactobacillus, Capnocytophaga, Tannerella, Olsenella, Parvimonas (Bruno J.S. et al., 2023).

Патогенез розвитку орального мукозиту

Первинним пусковим механізмом є пряме пошкодження ДНК стовбурових клітин СО порожнини рота. Однак ключову роль у прогресуванні відіграє тривале неконтрольоване запалення, зумовлене дисрегуляцією імунної відповіді. Патогенез орального мукозиту, що розвивається на тлі ПТ, хімієтерапії або їх поєднання, являє собою багатоетапний і складний процес.

Існує 5 стадій розвитку орального мукозиту:

• ініціація (пошкодження тканин) — вплив радіації або хімієпрепаратів призводить до загибелі базальних епітеліальних клітин СО рота та формування активних форм кисню (АФК);
• сигналінг (передача сигналу пошкодження) — АФК, які сформувалися, спричиняють пряму загибель клітин і активують сигнальні шляхи запалення, що зумовлює подальше пошкодження тканин;
• ампліфікація (збільшення вираженості запалення) — активуються додаткові прозапальні медіатори, особливо фактор некрозу пухлини альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), посилюючи запальну реакцію;
• ульцерація (виразкоутворення) — розвиваються виразки СО, що супроводжуються вираженим запаленням, болем та високим ризиком вторинної інфекції;
• репарація (загоєння) — після припинення дії пошкоджувального чинника розпочинається відновлення епітелію за рахунок проліферації клітин та регенерації СО.

Частота мукозиту залежить від типу хімієпрепарату. Найвищий ризик відмічено при застосуванні цитостатиків, що діють у фазі S клітинного циклу, наприклад, 5-фторурацил, метотрексат, цитарабін. Також підвищений ризик мукозиту пов’язаний із застосуванням антрациклінів, інгібіторів mTOR, алкілувальних агентів, антиметаболітів (Bell A. et al., 2023).

Симптоми орального мукозиту

Оральний мукозит, індукований ПТ:

• розвивається внаслідок прямого пошкодження тканин променевим пучком;
• перші прояви захворювання розвиваються на 3-му тижні лікування і можуть зберігатися впродовж 7–98 днів;
• клінічно мукозит починається з гострого запалення СО порожнини рота, язика і глотки;
• найбільш виражені ураження відмічаються в ділянці м’якого піднебіння, далі — гіпофаринкс, дно порожнини рота, щоки, язик і губи;
• біль при цьому типі мукозиту виражений, часто призводить до тимчасового призупинення ПТ;
• пацієнти скаржаться на труднощі з прийомом їжі, мовленням, а також можуть відмічати рясну кровотечу під час чищення зубів.

Оральний мукозит, спричинений хімієтерапією:

• розвивається в період 5–14 днів після початку лікування;
• розпочинається з еритеми СО, що поступово переходить в ерозії та виразки;
• виразкові вади часто вкриті білуватим фібринозним псевдомембранозним нальотом;
• локалізація уражень обмежується некератинізованими ділянками СО, включно з щічною СО, бічними та нижніми поверхнями язика, м’яким піднебінням.

У випадках імуносупресії або після ТГСК оральний мукозит починає розрішуватися з відновленням абсолютного числа нейтрофілів у плазмі крові (Bell A. et al., 2023).

Діагностика орального мукозиту

Діагностика орального мукозиту грунтується на анамнезі та фізикальному огляді. Лабораторні аналізи та методи візуалізації, як правило, неінформативні.

Якщо виразки локалізуються на твердому піднебінні, прикріплених яснах або спинці язика, слід узяти мазки або бактеріологічний посів, щоб виключити вірусну або грибкову етіологію.

Шкали оцінки ступеня тяжкості мукозиту

Існує кілька шкал, що застосовуються для оцінки ступеня тяжкості орального мукозиту.

1. Загальні термінологічні критерії несприятливих подій (Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE), розроблена Національним онкологічним інститутом США (National Cancer Institute — NCI), включає клінічну та симптоматичну категорії.

Функціонально-симптоматична шкала:

• I ступінь — у легкій формі або відсутні симптоми, у цих випадках терапія не показана, пацієнт приймає їжу без змін;
• II ступінь — помірний біль або виразки, які не перешкоджають прийому їжі. Потрібна зміна дієти;
• III ступінь — виражений біль, що заважає прийому їжі;
• IV ступінь — загрозливі для життя наслідки, необхідне невідкладне втручання;
• V ступінь — летальний результат.

Клінічна шкала:

• I ступінь — еритема СО;
• II ступінь — вогнищева виразка або наліт (псевдомембрана);
• III ступінь — кровотеча в разі незначної травми, виразки, що зливаються, або псевдомембрани;
• IV ступінь — некроз тканин, спонтанна кровотеча, тяжкі стани;
• V ступінь — летальний наслідок.

2. Шкала Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Враховує як суб’єктивні відчуття пацієнта, так і об’єктивні клінічні дані:

• 0 ступінь — відсутність мукозиту;
• I ступінь — еритема і болісність СО;
• II ступінь — виразки, але пацієнт здатний харчуватися твердою їжею;
• IV cтупінь — виразки, харчування через рот неможливе.

3. Шкала оцінки мукозиту порожнини рота (Oral Mucositis Assessment Scale — OMAS). Це об’єктивна шкала, за допомогою якої можна оцінити еритему та виразки в 9 зонах порожнини рота. Має високу відтворюваність між різними спостерігачами та корелює зі скаргами пацієнта.

4. Критерії токсичності Східної кооперативної онкологічної групи — Eastern Cooperative Oncology Group Toxicity Criteria — ECOG). Використовується переважно в онкологічних клінічних дослідженнях, але на практиці трапляється рідше (Bell A. et al., 2023).

Диференційна діагностика орального мукозиту

Незважаючи на характерну клінічну картину, важливо враховувати інші захворювання, які можуть імітувати або ускладнювати перебіг орального мукозиту:

• інфекційні ускладнення (супутні інфекції). Хоча інфекційні агенти не є причиною орального мукозиту, вони можуть підвищувати тяжкість його перебігу, і в цих випадках необхідне додаткове лікування. Наприклад, вірус простого герпесу (HSV-1) — може бути причиною герпетичного стоматиту з формуванням виразок і ерозій, які розвиваються паралельно з мукозитом. Кандидоз порожнини рота — грибкова суперінфекція (Candida albicans) часто розвивається на тлі імуносупресії та пошкодженої СО;
• системні запальні захворювання зі шкірно-слизовими проявами. Деякі аутоімунні та ревматологічні стани можуть проявлятися виразками й ерозіями в роті, що нагадують мукозит, — системна червона вовчанка, ревматоїдний артрит, хвороба Бехчета (можливі множинні афтозні виразки);
• плоскоклітинний рак порожнини рота — може проявлятися стійкими, погано загоюваними виразками, особливо в пацієнтів, які палять, та осіб із вірусом папіломи людини (ВПЛ) — асоціюванням. Необхідно виключати це захворювання при атиповому перебігу або відсутності загоєння після закінчення терапії;
• дефіцитні стани. Дефіцит цинку, а також заліза, вітамінів групи B (особливо B₁₂) і фолієвої кислоти можуть спричиняти ерозії та запалення СО. За підозри на дефіцит рекомендується лабораторне обстеження та нутрітивна підтримка (Bell A. et al., 2023).

Лікування орального мукозиту

Згідно з клінічними рекомендаціями Багатонаціональної асоціації підтримувальної терапії в онкології (Multinational Association of Supportive Care in Cancer — MASCC) та Міжнародного товариства оральної онкології (International Society of Oral Oncology — ISOO) 2020 р., базовий догляд — це ключовий компонент у профілактиці та зменшенні вираженості симптомів мукозиту.

Базовий догляд при мукозиті включає:

• механічне очищення зубів і порожнини рота. Пацієнтам рекомендовано чистити зуби частіше звичайного, використовувати щітку з м’якою щетиною, регулярно її міняти, використовувати зубну нитку або міжзубні йоржики;
• полоскання. Для полоскання рота рекомендовані фізіологічний, содовий розчини, комбінація солі та соди. Полоскання рота рекомендовано кожні 4 год. Незважаючи на обмежені дані, такі розчини вважаються безпечними, інертними і сприяють видаленню патологічних мікроорганізмів, зволоженню СО, зменшенню дискомфорту. Не рекомендується застосовувати хлоргексидин для профілактики мукозиту при ПТ голови та шиї — його ефективність не доведено. При ПТ до 50 Гр або комбінованій хімієпроменевій терапії можна застосовувати протизапальні засоби — бензидаміну гідрохлорид (ополіскувач). Ефективний для профілактики мукозиту;
• зволоження та змащування СО. Важливо підтримувати адекватну гідратацію, уникнути паління, вживання алкоголю (включно з ополіскувачами із вмістом спирту). Використовувати зволожувальні пінки та бар’єрні гелі для захисту СО;
• часту оцінку стану СО до і під час терапії.

Переваги базового догляду — зниження ризику вторинної інфекції, ступеня тяжкості та тривалості мукозиту, забезпечення комфортнішого перебігу лікування.

Крім базового догляду, рекомендовані інші підходи в терапії орального мукозиту:

• прийом їжі. При оральному мукозиті їжа має бути м’якою, такою, що не подразнює. Важливо виключити гостру, кислу, тверду, суху їжу;
• знеболення. Згідно з рекомендаціями MASCC / ISOO, для знеболення ротової порожнини при мукозиті в пацієнтів, які отримують хімієпроменеву терапію, можна застосовувати розчин морфіну 0,2% для полоскання рота. Альтернатива — суміш анестетика (лідокаїну), антациду (гідроксиду алюмінію і магнію) та антигістаміну (дифенгідраміну). Можливо застосовувати стероїди, протигрибкові засоби;
• низькоенергетична лазерна терапія / фотобіомодуляція. Це місцеве застосування низькоінтенсивного лазерного або світлового випромінювання, яке запускає біологічні процеси регенерації та зменшує вираженість запалення. За допомогою цієї терапії у пацієнтів, які проходять хімієпроменеву терапію перед ТГСК, зменшується вираженість мукозиту, також відбувається стимуляція відновлення СО. Низькоенергетична лазерна терапія / фотобіомодуляція рекомендовані для дорослих пацієнтів, які отримують ТГСК на тлі високодозової хімієтерапії (з/без опромінення всього тіла); хворих, які отримують лише ПТ голови та шиї; осіб із комбінованою хімієпроменевою терапією голови та шиї. Незважаючи на клінічну ефективність, в in vitro дослідженнях доведено, що ця терапія може активувати протуморогенні сигнальні шляхи у злоякісних клітинах. Тому терапія не повинна проводитися на злоякісно зміненій СО, а за пацієнтами повинно здійснюватися ретельне спостереження;
• кріотерапія — охолодження СО порожнини рота (наприклад льодом або холодною водою) під час введення хімієпрепаратів. Кріотерапія викликає вазоконстрикцію, що зменшує приплив цитостатиків до СО та сповільнює метаболізм епітелію, відбувається зниження сприйнятливості до пошкодження СО рота. Згідно з рекомендаціями MASCC / ISOO, 30-хвилинна кріотерапія показана під час введення болюсного 5-фторурацилу; а також пацієнтам, які отримують мелфалан у високій дозі перед аутологічною ТГСК. Кріотерапія показана тільки при застосуванні цитостатиків, які швидко виводяться з організму;
• застосування хемопротективного засобу — паліферміну. Це рекомбінантний фактор росту кератиноцитів, що стимулює проліферацію та відновлення епітелію. Рекомендований при тяжкому перебігу мукозиту (≥3 ступеня) в осіб, які отримують аутологічну ТГСК на тлі інтенсивної хімієтерапії. Паліфермін знижує частоту та тривалість вираженого мукозиту;
• цинк — має антиоксидантні властивості та прискорює відновлення тканин (Bell A. et al., 2023).

Профілактика орального мукозиту

До початку протипухлинної терапії лікар повинен:

• інформувати пацієнта про ознаки та симптоми мукозиту;
• пояснити, як розпізнавати ранні прояви та коли звертатися по медичну допомогу;
• особам із високим ризиком мукозиту слід пройти стоматологічне обстеження до початку терапії; за необхідності провести профілактичні втручання — видалення зруйнованих зубів, лікування карієсу та санацію порожнини рота.

Пацієнтам важливо підтримувати базовий гігієнічний догляд за порожниною рота, виключити подразнювальні чинники (тютюн, алкоголь, жорстку їжу), дотримуватися щадної дієти. Ці заходи дають змогу знизити ризик мукозиту на понад 25% в осіб із групи високого ризику (Bell A. et al., 2023).

Прогноз орального мукозиту

У більшості випадків оральний мукозит є самообмежувальним захворюванням і його можна ефективно контролювати за допомогою симптоматичного лікування і базової паліативної терапії. У таких випадках, як правило, не потрібне інтенсивне втручання, і патологія розрішується самостійно.

Однак у пацієнтів із діагностованим раком голови та шиї, які отримують хімієпроменеву терапію, у близько 20% випадків розвивається мукозит високого ступеня тяжкості, що передбачає госпіталізацію, відстрочку або переривання онкологічного лікування (Bell A. et al., 2023).