Лобомікоз — це рідкісна хронічна інфекція шкіри та підшкірних тканин, що викликається грибом Lacazia loboi. Захворювання характеризується повільним прогресуючим формуванням колоїдних вузлів, папул, верукозних новоутворень, гіпо- або гіперпігментованих плям переважно на відкритих ділянках тіла. Ендемічними за лобомікозом вважаються тропічні регіони Центральної та Південної Америки, особливо басейн річки Амазонка.

Історичні дані

Уперше захворювання було описане бразильським дерматологом Хорхе Олівейрою Лобо (Jorge Oliveira Lobo) у 1930–1931 рр. у штаті Ресіфі (Бразилія). Лікар спостерігав пацієнта (збирача каучуку) з вузлами, що повільно ростуть, і бляшками на шкірі. Під час мікроскопічного дослідження біопсійного матеріалу Х.О. Лобо виявив гриби, які нагадували Blastomyces dermatitidis (збудника бластомікозу).

Ранні назви мікроорганізму (Blastomyces brasiliensis, Glenosporella loboi, Loboa loboi, Paracoccidioides loboi) відображали тривалий та складний шлях систематичної класифікації, на який впливали:

подібність із грибами родів Blastomyces і Paracoccidioides;
неможливість культивування in vitro.

Наприкінці XX ст. за допомогою генетичних досліджень вдалося встановити унікальні морфологічні та філогенетичні ознаки збудника, що дозволили виділити його в самостійний рід Lacazia.

Крім людини, на лобомікоз можуть також хворіти дельфіни. Перший випадок інфекції у морських ссавців був зафіксований у 1971 р. у Флориді, потім — в американських та водах Європи, що вказує на можливе розширення ареалу хвороби за межі історично відомих ендемічних територій.

Епідеміологія

Основний ендемічний регіон інфекції — басейн Амазонки в Південній Америці. Найбільшу кількість звернень із характерною симптоматикою фіксують у Бразилії, Венесуелі, Колумбії, Гайані, Суринамі, Еквадорі, Перу. Рідкісні випадки завезення серед пацієнтів, які проживали або працювали в ендемічних районах амазонського басейну, описані в Канаді, США, Західній Європі (Іспанії, Франції), деяких азійських країнах.

Основну групу пацієнтів становлять чоловіки віком 20–50 років. Групу високого ризику формують:

збирачі натурального каучуку та дикорослих рослин;
лісоруби;
шахтарі;
мисливці;
рибалки;
сільськогосподарські робітники;
корінні народи, які проживають у лісових районах Амазонії.

Етіологія та фактори ризику

Причина лобомікозу — гриб Lacazia loboi. Точний природний резервуар не встановлено. Передбачається, що цей мікроорганізм живе у ґрунті, рослинних залишках, водоймах. Більшість випадків інфекції фіксують у теплих вологих тропічних районах із густою лісовою рослинністю, тому можна дійти висновку, що такі кліматичні та екологічні умови сприятливі для існування збудника у природі.

У тканинах інфікованого організму Lacazia loboi існує виключно у вигляді дріжджоподібних клітин сферичної або еліпсоїдної форми з діаметром 5–12 мкм. Клітинна оболонка товста, містить темний пігмент (меланін). При розмноженні шляхом одиночного брунькування дочірні клітини залишаються прикріпленими до материнської клітини за допомогою тонких містків (трубочок) довжиною 1–2 мкм, створюючи характерний зовнішній вигляд (нанизаного на нитку намиста). Товста клітинна оболонка та ланцюжкова форма забезпечують стійкість до фагоцитозу, а також зумовлюють хронічний перебіг захворювання.

Lacazia loboi не вдалося культивувати на штучних живильних середовищах in vitro. Зростання відсутнє як на класичних поживних середовищах (агарі Сабуро), так і на збагачених середовищах, культурах клітин тварин та людини.

Чинниками ризику, що підвищують ймовірність лобомікозу, є:

постійне перебування у вологих тропічних районах (особливо в басейні Амазонки);
професійна діяльність, пов’язана з перебуванням у джунглях (збирачі каучуку, мисливці, лісоруби та ін.);
дрібні травми та хронічні запальні захворювання шкіри;
знижена клітинна реактивність.

Патогенез

Зараження відбувається після інокуляції гриба через пошкоджену шкіру (подряпини, порізи, укуси комах, контакти з рослинами, вологим ґрунтом), унаслідок чого розвивається млява поточна гранулематозна запальна реакція (табл. 1).

Таблиця 1. Патогенез лобомікозу

Етап патогенезу	Опис
Інфікування та інвазія збудника	Через пошкодження шкірного покриву збудник проникає в дерму, де починає розмножуватися шляхом одиночного брунькування, повільно створюючи осередок інфекції, що розширюється. Ця особливість пояснює хронічний характер захворювання та його багаторічний перебіг без значного прогресування. Інкубаційний період інфекції дуже варіабельний: від кількох місяців до ≥20 років, що ускладнює точне визначення часу та місця зараження під час збирання анамнестичних даних.
Гранулематозна запальна реакція	Наявність збудника в дермальному шарі шкіри активує тканинні макрофаги та ініціює їх трансформацію в епітеліоїдні клітини. Вони становлять основу гранульоми, що формується. Особливості гранульоми при лобомікозі: відсутність центрального казеозного некрозу; висока густина грибкових структур; помірна периферична лімфоцитарна інфільтрація.
Взаємодія з імунною системою (механізми ухилення від імунної відповіді)	Lacazia loboi здатні персистувати в цитоплазмі фагоцитів, що пояснює високу стійкість збудника до протигрибкової терапії та імунних механізмів захисту організму. Клітинна оболонка збудника завтовшки кілька мікронів створює фізичний бар’єр, що перешкоджає проникненню деяких компонентів системи комплементу, протигрибкових антитіл та препаратів. Меланін, що входить до її складу, ускладнює процес формування фаголізосоми.
Цитокінова регуляція та роль трансформувального фактора росту	Трансформуючий фактор росту бета (Transforming Growth Factor beta — TGF-β) експресується епітеліоїдними макрофагами та мультинуклеарними гігантськими клітинами гранульом. TGF-β необхідний для організації та підтримки гранулематозної запальної реакції та локалізації інфекції. Цей цитокін запобігає дисемінації мікроорганізмів за межі первинного вогнища ураження. Однак його підвищена та неконтрольована продукція чинить імуносупресивну дію. Також TGF-β стимулює синтез колагену I, III типів та інших компонентів позаклітинного матриксу.
Лімфоцитарна інфільтрація та адаптивна імунна відповідь	У гранульомі знаходяться CD4⁺ (Т-хелперні) та CD8⁺ (цитотоксичні) лімфоцити в різних співвідношеннях. У більшості вивчених випадків лобомікозу переважає CD4⁺-популяція. Такі лімфоцити секретують цитокіни, необхідні для підтримки гранулематозної реакції. Роль В-лімфоцитів та специфічних імуноглобулінів при лобомікозі залишається недостатньо вивченою. Плазматичні клітини фіксуються в запальному інфільтраті, проте їхня функціональна роль у контексті цього захворювання передбачає проведення подальших досліджень.
Хроніфікація інфекції, фіброз та ремоделювання тканин	Хронічний та неухильно прогресуючий перебіг лобомікозу визначається неповною елімінацією збудника. Персистуючі мікроорганізми всередині фагоцитів і міжклітинному просторі є постійним джерелом антигенної стимуляції, що підтримує гранулематозне запалення протягом багатьох років життя пацієнта. У міру тривалої багаторічної еволюції інфекційного процесу відбувається прогресуюче накопичення компонентів позаклітинного матриксу в запаленій дермі. Інтенсивний синтез колагенових волокон, фібрину та інших матриксних білків фібробластами під впливом TGF-β та інших цитокінів супроводжується формуванням щільного та вираженого дермального фіброзу. Можливість трансепідермального виділення збудника через епідерміс зумовлює розвиток виразкових вад на пізніх стадіях процесу.

Класифікація

За морфотипом основного елемента ураження виділяють 5 основних форм лобомікозу:

вузлувата — одиночні або нечисленні щільні, безболісні вузли з гладкою або злегка нерівною поверхнею, чітко обмеженими краями без виразки або деструкції;
келоїдоподібна — гіпертрофічні щільні рубцеві новоутворення з характерною блискучою поверхнею, часто з явищами гіперпігментації або гіпопігментації, вираженою індурацією, що нагадують справжні келоїдні рубці;
верукозна — нарости з характерною бородавчастою, шорсткою поверхнею, які поєднуються з келоїдними компонентами, гіперкератозом і лущенням шкіри;
виразкова — порушення цілісності епідермісу з формуванням виразкових вад різної глибини (характерно для агресивного перебігу захворювання або травмування наявних уражень);
гумозна — рідкісний варіант грибкової інфекції, при якому формуються глибокі розм’якшені вузли з некрозом у центрі та можливим їх розкриттям через шкіру.

Форми лобомікозу залежно від розподілу уражень по поверхні тіла:

локалізована — один або кілька близько розташованих вогнищ в обмеженій ділянці тіла;
мультифокальна — множинні ізольовані ураження на різних та віддалених ділянках тіла;
конфлюентна — злиття та конвергенція декількох ізольованих вогнищ в єдиний великий інфільтрат;
дифузна — велике поширене ураження на значній площі шкірного покриву з множинними елементами.

Клінічні прояви

Для клінічної картини лобомікозу характерні:

морфологічне розмаїття вогнищ ураження;
хронічний перебіг із дуже повільним прогресуванням патологічного процесу;
відсутність системних проявів інфекції.

Скарги при лобомікозі відсутні або мінімальні, стан не викликає тривоги у пацієнтів протягом тривалого часу. Більшість випадків звернення по медичну допомогу пов’язані з косметичними дефектами.

Основні симптоми лобомікозу:

рідкісний і непостійний свербіж різної інтенсивності в ділянці ураження;
локальне відчуття поколювання, «мурашок» або гіперестезії, незначно виражене оніміння або локальні парестезії;
функціональні порушення при локалізації патологічного процесу поблизу суглобів, сухожиль.

Морфологія основного елемента ураження та його еволюція

Елементи при лобомікозі повільно еволюціонують та трансформуються протягом багаторічного перебігу хвороби:

на ранніх стадіях — невеликі бородавчасті папули розміром 3–5 мм, незначні вузлики або плоскі бляшки, які пацієнт може спочатку не помітити або помилково прийняти за банальну бородавку, невеликий рубець, лишай;
зрілі елементи — щільні вузли розміром 1–3 см у діаметрі. Поверхня покрита множинними мікробородавчастими компонентами та нерівностями, ділянками вираженого гіперкератозу (потовщення рогового шару), лущення та мацерації шкіри;
на пізніх стадіях лобомікозу — виразкові вади з підритими і грануляційними краями, серозно-гнійним відокремлюваним.

Можливі зміни шкіри, розташованої безпосередньо над осередком ураження:

атрофія внаслідок розтягування тканин під тиском елемента;
гіперпігментація (набуває коричневого або мідного відтінку);
гіпопігментація (освітлення).

Ступінь ущільнення ураженої ділянки значно варіює — від легкої і ледь помітної при прощупуванні (при поверхневих ураженнях) до значної (при глибоких вузлах, що існують тривалий час).

Патогномонічні клінічні ознаки лобомікозу

Характерні ознаки інфекції:

рухливість елемента при пальпації — новоутворення легко зміщується над підлягаючими глибше анатомічними структурами (м’язами, фасціями, кістковою тканиною) через локалізації інфільтрату переважно в шарі дерми і верхніх шарах підшкірної жирової клітковини;
відсутність флюктуації при пальпації свідчить про щільний фіброзний характер інфільтрату. На відміну від багатьох інших інфекційних процесів шкіри, при лобомікозі не розвивається абсцедування та гнійне розплавлення тканини, незважаючи на наявність величезної кількості мікроорганізмів у гранульомах.

Варіанти локалізації ураження

Ураження при лобомікозі локалізуються переважно на відкритих і схильних до травматизації ділянках тіла:

вушні раковини — келоїдоподібні ураження, що деформують значну частину вушної раковини, мочку вуха, поширюються на прилеглі ділянки щоки та шиї. За такої видимої локалізації пацієнти, особливо жінки, відчувають виражений психологічний дискомфорт;
нижні кінцівки (гомілки, зона колінного суглоба, тильна поверхня стоп) — при локалізації уражень у зоні гомілки інфекція може стати причиною функціональних порушень, обмеження рухливості гомілковостопного суглоба, утруднень при носінні взуття. Ураження в зоні колінного суглоба часто обмежують обсяг рухів у нижній кінцівці, негативно впливають на здатність ходити, присідати та займатися фізичною роботою;
верхні кінцівки (передпліччя, тильна поверхня кистей) — така локалізація ускладнює виконання точних маніпуляцій, впливає на професійну діяльність пацієнтів;
обличчя (щоки, ніс, лоб, підборіддя) — причина соціальної ізоляції пацієнта, особливо в консервативних сільських спільнотах ендемічних районів;
тулуб, сідниці та крижова зона — уражаються значно рідше.

Стадії розвитку та динаміка прогресування

Клінічний процес при лобомікозі можна умовно розподілити на кілька стадій, хоча межі між ними часто розмиті:

початкова — формування одиничного первинного вузлика, папули чи бляшки розміром 3–5 мм. Елемент має гладку поверхню, чіткі межі, що не супроводжується суб’єктивними відчуттями;
локальне прогресування — поступове збільшення розмірів первинного вогнища (на 1–2 мм на рік) та розвиток нових, повільно зростаючих сателітних елементів навколо нього. Елементи стають більш щільними, поверхня набуває вираженого блиску;
келоїдоподібне перетворення — виникає виражена індурація тканин, дермальний фіброз, гіперпігментація. Розмір елементів досягає 3–5 см. На цій стадії більшість пацієнтів звертаються по медичну допомогу з естетичних міркувань;
виразка — формуються виразкові вади, часто з підритими краями, виділенням серозно-гнійного вмісту, високим ризиком вторинної бактеріальної інфекції.

Спонтанного одужання без спеціального лікування не фіксувалося.

Діагностика

Клінічна діагностика лобомікозу ґрунтується насамперед на обліку епідеміологічних даних. Ключове значення має перебування пацієнта в Центральній та Південній Америці, контакт з рослинністю, водоймами та ґрунтом. Слід враховувати не тільки постійне проживання (висока ймовірність лобомікозу у мешканців тропіків), а й можливе зараження осіб у ході туристичних подорожей чи робочих відряджень до ендемічних районів.

В анамнезі та клінічній картині:

хронічне прогресуюче ураження шкірних покривів;
несприйнятливість до протигрибкової терапії, що призначається;
локалізація процесу на відкритих ділянках тіла (нижніх кінцівках, передпліччя, обличчі);
характерні келоїдоподібні новоутворення;
відсутність вираженого ексудативного компонента.

Для підтвердження діагнозу у пацієнтів із підозрою на лобомікоз ключовим методом залишається гістопатологічне дослідження взятої при біопсії ураженої тканини. Характерні ознаки:

гіперплазія епідермісу із акантозом;
виражений хронічний запальний інфільтрат у дермі. Він складається з лімфоцитів, плазматичних клітин, макрофагів та гігантських багатоядерних клітин Лангханса;
у дермі та підшкірній клітковині — численні дріжджові клітини діаметром 5–12 мкм, які розташовуються у вигляді характерних ланцюжків, щільних скупчень;
при фарбуванні препарату гематоксиліном та еозином збудник у формі круглих дріжджових клітин міститься всередині макрофагів та гігантських багатоядерних клітин;
за допомогою спеціальних методів забарвлення (періодична кислота — реактив Шиффа (Periodic Acid — Schiff (PAS) reaction) або метенамін срібла за Гоморі) можна полегшити візуалізацію грибкових клітин. Вони забарвлюються в рожево-червоний або чорний колір відповідно.

Інструментальну діагностику при лобомікозі (рентген-методи, комп’ютерна (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ)) використовують за підозри на глибоке або дисеміноване поширення процесу, а також залучення сусідніх анатомічних структур. Можливі знахідки:

ущільнення м’яких тканин;
кальцифікація окремих елементів при хронічному перебігу процесу.

Як було зазначено вище, Lacazia loboi не зростає на живильних середовищах, тому культуральні методи дослідження не входять до діагностичного алгоритму. Також обмежене застосування при лобомікозі мають молекулярно-біологічні (полімеразна ланцюгова реакція — ПЛР) та серологічні аналізи, що зумовлено низькою імуногенністю збудника та відсутністю стандартизованих комерційних тестів.

Диференційна діагностика

За підозри на лобомікоз дуже важливо виключити інші дерматологічні та підшкірні захворювання з аналогічними клінічними проявами:

паракокцидіоїдомікоз, причиною якого є Paracoccidioides brasiliensis, — супроводжується системними проявами із залученням у патологічний процес слизових оболонок ротової порожнини, легеневої, лімфатичної тканин. У біоптаті — типові кільцеподібні збудники;
хромобластомікоз — більш виражена запальна реакція, бородавчастий або везикуло-папульозний висип, наявність склеротичних тілець (Медлара) при гістологічному дослідженні;
шкірний лейшманіоз — у мазках-відбитках чи гістологічних препаратах визначаються амастиготи лейшманій;
інфекції шкіри, спричинені мікобактеріями (туберкульоз та атипові мікобактеріальні інфекції), — діагностика ґрунтується на виявленні мікобактерій при фарбуванні за Цілем — Нільсеном та результатах культурального дослідження;
склеротична форма сифілісу (за наявності щільних вузлових інфільтратів) — серологічні тести на сифіліс та мікроскопія темного поля дозволяють виключити цей діагноз;
новоутворення шкіри та підшкірної тканини — патологію слід виключати за наявності прогресуючого зростання новоутворення, зміни його кольору, виникнення виразок.

Лікування

Медикаментозна терапія

Лікування лобомікозу складне: збудник резистентний до більшості протигрибкових препаратів (у цьому йому допомагають особливості клітинної стінки та механізми ухилення від імунної відповіді). У схему терапії включають:

амфотерицин В — препарат взаємодіє з ергостеролом у клітинній стінці гриба, унаслідок чого порушується її цілісність. Застосовують ліпосомальну форму амфотерицину в дозі 1–5 мг/кг/добу внутрішньовенно. Тривалість курсу досягає ≥8 тиж. Основним обмеженням амфотерицину є його нефротоксичність, яка проявляється підвищенням рівня креатиніну і зниженням швидкості клубочкової фільтрації. Профілактична гідратація фізіологічним розчином (0,5–1 л внутрішньовенно перед введенням препарату) значно знижує негативний вплив на нирки;
ітраконазол — має подібний механізм впливу на клітинну стінку збудника. При лобомікозі ітраконазол застосовують у добовій дозі 400–600 мг, яку розподіляють на 2 прийоми в ранковий та вечірній час. Для підвищення біодоступності препарату дуже важливо приймати його під час їди або з кислими напоями (фруктовими або овочевими соками). Антациди, інгібітори протонної помпи знижують абсорбцію ітраконазолу, на час лікування варто відмовитися від їх застосування. Тривалість курсу варіює від 6 міс до кількох років. Насамперед вона залежить від поширеності ураження і терапевтичної відповіді на терапію, що проводиться;
флуконазол — його ефективність при лобомікозі дещо нижча, ніж при інших системних мікозах, ймовірно, через недостатню активність проти Lacazia loboi. Незважаючи на це, флуконазол часто застосовують як додаткову протигрибкову терапію або при непереносимості інших антимікотиків. Рекомендована доза становить 400–800 мг на добу, яку також розподіляють на 2 прийоми з рівними інтервалами між ними. Їжа не впливає на біодоступність флуконазолу, що полегшує його застосування порівняно з ітраконазолом.

Хірургічне лікування

Хірургічне лікування, зокрема повне висічення ураженої тканини, є важливим компонентом лікувального процесу, покращує прогноз та знижує ймовірність рецидиву. У випадках, коли оперативне втручання утруднене або неможливе, використовують інші деструктивні методи, такі як:

кріотерапія рідким азотом;
лазерна абляція (CO₂або Nd:YAG-лазер);
електрокаутеризація.

Комбінований підхід, що поєднує хірургічне видалення з подальшою протигрибковою фармакотерапією, зумовлює кращі результати порівняно з монотерапією.

Ускладнення лобомікозу

Інфекція прямо не загрожує життю пацієнта, проте істотно впливає на якість життя та психосоціальну адаптацію. Ураження обличчя є джерелом значного психологічного дискомфорту, соціальної стигматизації та відчуженості. Тяжкі наслідки лобомікозу більш характерні для жінок і підлітків: вони зазнають вираженої тривоги, депресії, уникають громадських місць. Косметичний дефект мотивує хворих на пошук лікування через роки або десятиліття після початку захворювання, коли ураження досягає значних розмірів.

На пізніх стадіях лобомікозу можливі:

приєднання вторинної бактеріальної інфекції, некроз та виразкування ураженої тканини;
рубцеві контрактури, що обмежують рухливість суглобів та є причиною інвалідизації пацієнта;
малігнізація з розвитком плоскоклітинного раку на тлі хронічного лобомікозу (описані поодинокі випадки);
вкрай рідкісні системні ускладнення у пацієнтів із вираженим імунодефіцитом.

Профілактика

Основу профілактики складають заходи, спрямовані на запобігання або зниження частоти контакту зі збудником, запобігання його проникненню в організм людини:

для осіб, які проживають або працюють в ендемічних районах, особливо в умовах вологого тропічного клімату з болотистими ґрунтами, рекомендують носіння захисного одягу (сорочки з довгими рукавами, довгих штанів, міцного взуття);
ретельна санітарна обробка навіть незначних пошкоджень шкірного покриву антисептиками;
при виявленні підозрілих змін на шкірі — їх своєчасне обстеження та верифікація діагнозу.

Прогноз

Прогноз лобомікозу сприятливий: у 40–60% пацієнтів з локалізованими формами інфекції при своєчасній діагностиці та адекватній комбінованій терапії можливе досягнення повної клінічної ремісії. Проте слід враховувати, що навіть за явного клінічного поліпшення стану ймовірність рецидиву залишається значною. Описано випадки рецидиву захворювання через 1–2 роки після закінчення лікування, що наголошує на необхідності тривалого спостереження пацієнтів та підтримувальної протигрибкової терапії не менше ніж упродовж 12–24 міс після досягнення клінічного поліпшення.

При поширених дисемінованих формах грибкової інфекції ймовірність повного лікування знижується до 20–30%. Патологія часто набуває хвилеподібного перебігу з періодами загострення та відносного поліпшення.

Летальність при лобомікозі завдяки локальному характеру уражень вкрай низька і становить <1% при адекватній терапії.

Чинники, що погіршують прогноз:

пізнє виявлення;
поширене ураження;
неможливість хірургічного лікування;
незадовільна переносимість протигрибкових препаратів;
імунодефіцитні стани (ВІЛ-інфекція з кількістю CD4⁺-лімфоцитів <200 клітин/мкл).