Етіологія та патогенез

Лімфома Ходжкіна є типом лімфоми, при якій відбувається клональне розмноження певних видів клітин, відомих як клітини Березовського — Ріда — Штернберга і клітини Ходжкіна. Ці клітини утворюються з лінії лімфоцитів і зазвичай оточені реактивними клітинами. Захворювання найчастіше розвивається в лімфатичних вузлах.

Етіологія лімфоми Ходжкіна залишається не до кінця вивченою, хоча деякі дані вказують на можливість спадкової схильності. Найчастіше лімфома Ходжкіна діагностується у людей вікових груп 20–40 років і старше 50 років. Це захворювання може виявлятися в різних формах, і тому потрібне детальне вивчення для визначення найбільш ефективного лікування.

Клінічна картина

Лімфома Ходжкіна часто супроводжується низкою загальних та специфічних симптомів, які можуть значно варіювати серед пацієнтів.

1. Загальні симптоми: у близько 30% пацієнтів відмічають неспецифічні прояви. Ці прояви включають загальну слабкість та надмірну стомлюваність, що ускладнює повсякденну активність. Цікавою особливістю є біль у лімфовузлах після вживання алкоголю, а також свербіж шкіри, який може бути досить вираженим.
2. Лімфаденопатія: лімфовузли, уражені захворюванням, зазвичай безболісні. У більшості випадків (60–80%) уражуються вузли, розташовані над діафрагмою, — зокрема, шийні та медіастинальні вузли. Аксилярні вузли (пахвові) зачіпаються у 20–40% випадків. Ураження вузлів нижче діафрагми, таких як пахвові та заочеревинні вузли, фіксується значно рідше — близько 10% випадків. Цікаво, що при ураженні шийних та надключичних вузлів з одного або обох боків у 50% випадків зачіпаються також вузли нижче за діафрагму. У той час як при ураженні правих шийних вузлів ураження вузлів нижче діафрагми відмічається лише у 7% випадків.

За допомогою цих характеристик лікарі та фахівці при діагностиці та виборі відповідного лікування враховують поширеність та локалізацію уражених вузлів.

Лімфома Ходжкіна характеризується рядом специфічних симптомів, пов’язаних зі збільшенням лімфатичних вузлів та позавузловими ураженнями.

Симптоми, пов’язані зі збільшенням лімфовузлів

Середостіння: збільшення лімфовузлів у цій ділянці може викликати задишку та кашель. У більш запущених випадках можливий розвиток синдрому верхньої порожнистої вени, який проявляється набряком обличчя, шиї, рук та синюшністю шкірних покривів.

Заочеревинний простір: збільшення вузлів у цій сфері може призвести до дискомфорту в черевній порожнині, утруднення відтоку сечі, метеоризму, запорів і навіть непрохідності кишечнику у разі значного прогресування хвороби.

Позавузлові ураження

Розширення захворювання поза лімфатичною системою включає спленомегалію (збільшення селезінки) та гепатомегалію (збільшення печінки).

Ураження можуть зачіпати кістки (10–30% випадків), нирки, матку, яєчники, сечовий міхур, шкіру, центральну нервову систему та яєчка.

На відміну від неходжкінських лімфом, ураження кільця Вальдейєра, шлунково-кишкового тракту, печінки та кісткового мозку при лімфомі Ходжкіна відзначають рідше.

Типовий перебіг захворювання

Лімфома Ходжкіна зазвичай починається з поступового поширення від первинної ділянки до прилеглих лімфатичних структур, а потім, можливо, гематогенним шляхом до більш віддалених лімфоїдних вузлів та внутрішніх органів. Без адекватного лікування прогноз серйозний, з 5-річним виживанням близько 5% серед хворих. Ефективне лікування, однак, значно покращує прогноз.

Стадіювання лімфоми Ходжкіна допомагає визначити поширеність захворювання в організмі та є ключовим фактором у плануванні ефективного лікування. Ось як класифікуються стадії лімфоми Ходжкіна.

Стадія I

На цій стадії захворювання обмежено одним лімфовузлом або однією групою сусідніх лімфовузлів. Також на цю стадію може вказувати наявність одного екстранодального вогнища (за межами лімфатичних вузлів) без ураження лімфовузлів.

Стадія ІІ

Ця стадія характеризується ураженням двох чи більше груп лімфовузлів з одного боку діафрагми. Також включає ситуації, коли захворювання на стадіях І чи ІІ поширюється безпосередньо (per continuatem) на сусідній екстранодальний орган.

Стадія ІІІ

На цій стадії лімфома поширилася на лімфовузли, розташовані по обидва боки діафрагми, що може включати ураження лімфовузлів вище за діафрагму з одночасним ураженням селезінки.

Стадія IV

На цій стадії відбувається ураження одного або декількох екстранодальних органів різними шляхами, не пов’язаними з прямим розповсюдженням від уражених лімфовузлів. Це найбільш серйозна стадія, що вказує на значне поширення захворювання.

Коректне стадіювання важливе для визначення прогнозу і вибору стратегії лікування. Лікарі використовують різні методи діагностики, включаючи зображення за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) та комп’ютерної томографії (КТ), щоб точно оцінити стадію захворювання.

За допомогою гістологічної класифікації лімфоми Ходжкіна, яка прийнята ВООЗ у 2008 р., це захворювання поділяється на класичну та некласичну форми, кожна з яких має свої підтипи та особливості.

Класична лімфома Ходжкіна

Ця форма захворювання представлена кількома варіантами:

• нодулярний склероз (nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma — NSCHL): найпоширеніший підтип, що становить 70–80% усіх випадків лімфоми Ходжкіна. Характеризується наявністю потовщених лімфатичних вузлів із наявністю склеротичних смуг;
• змішана клітинність (Mixed cellularity classic Hodgkin lymphoma — MCCHL): цей варіант включає різноманітніший набір клітинних типів, зокрема еозинофіли, нейтрофіли та плазматичні клітини;
• лімфоцитарна деплеція (lymphocyte-depleted classic Hodgkin lymphoma — LDCHL): рідкісний підтип, що характеризується низьким вмістом лімфоцитів;
• збагачена лімфоцитами (lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma — LRCHL): відрізняється високим вмістом лімфоцитів у лімфатичних вузлах.

Більшість випадків класичної лімфоми Ходжкіна діагностується на ранніх стадіях, часто із ураженням верхніх шийних лімфовузлів. Зазвичай загальних симптомів немає, і захворювання поступово поширюється на сусідні групи лімфовузлів.

Некласична лімфома Ходжкіна

Нодулярна з переважанням лімфоцитів: цей тип становить лише кілька відсотків усіх випадків лімфоми Ходжкіна і найчастіше торкається периферичних лімфовузлів, зазвичай в одній лімфатичній ділянці. Перебіг захворювання в основному повільний, може тривати багато років без видимих клінічних ознак прогресування. Рецидиви цього зазвичай добре піддаються лікуванню.

Такий докладний поділ на типи та підтипи лімфоми Ходжкіна дає змогу медичним фахівцям більш точно діагностувати та обирати стратегію лікування, враховуючи індивідуальні особливості поширення та клінічні прояви хвороби.

Діагностика

Допоміжні дослідження

Для діагностики та моніторингу лімфоми Ходжкіна використовуються різні допоміжні дослідження, кожне з яких відіграє важливу роль у визначенні стадії та прогресування захворювання:

1. Загальний аналіз периферичної крові:

• • у 10–15% пацієнтів з лімфомою Ходжкіна можуть відмічати зміни в крові, такі як нейтрофілія, еозинофілія, лімфоцитопенія та тромбоцитопенія. Нормоцитарна анемія, часто пов’язана з хронічними захворюваннями, є звичайним явищем, хоча іноді фіксується й аутоімунна гемолітична анемія.

2. Трепанобіопсія кісткового мозку:

• • у кістковому мозку близько 6% пацієнтів можуть виявити лімфомні клітини, що допомагає підтвердити діагноз.

3. Гістологічне та імуногістохімічне дослідження:

• • рекомендується проведення біопсії цілого лімфовузла або іншої ураженої тканини для точної гістологічної та імуногістохімічної оцінки.

4. Інші лабораторні дослідження:

• • у крові можуть бути виявлені підвищені рівні лактатдегідрогенази (ЛДГ), лужної фосфатази, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), гіпергаммаглобулінемія, знижений рівень альбуміну та підвищений рівень β₂-мікроглобуліну.

5. Візуалізаційні дослідження:

• • для оцінки поширеності захворювання використовуються методи візуалізації, такі як ПЕТ-КТ та КТ з контрастуванням різних частин тіла, включаючи шию, грудну клітку, черевну порожнину та малий таз, а також рентген грудної клітки.

6. Функціональні дослідження:

• перед початком лікування важливо провести функціональні дослідження серця та легень, щоб оцінити їх стан та потенційний вплив майбутньої терапії на ці органи.

Комбінування всіх цих досліджень дозволяє медичній команді скласти повну картину захворювання, що є критично важливим для вибору найбільш ефективної стратегії лікування.

Діагностичні критерії

Діагностика лімфоми Ходжкіна спирається переважно на гістологічний та імуногістохімічний аналіз. Ці дослідження проводяться на зразках тканин, отриманих внаслідок біопсії лімфатичного вузла або інших уражених тканин. Важливість такого підходу полягає в можливості точно визначити тип клітин та характер їх змін, що необхідно для підтвердження наявності лімфоми та визначення її конкретного типу.

У процесі гістологічного дослідження аналізується мікроскопічна структура тканини, що дозволяє виявити наявність специфічних для лімфоми Ходжкіна клітин, таких як клітини Березовського — Ріда — Штернберга. При імуногістохімічному дослідженні додатково використовують антитіла для визначення білків, пов’язаних із певними типами клітин, що допомагає уточнити тип лімфоми та відрізнити її від інших форм лімфопроліферативних захворювань.

Такі методи є ключовими у встановленні діагнозу та виборі найбільш адекватної терапії, враховуючи різноманітність форм лімфоми Ходжкіна та їхню різну реакцію на лікування.

Оцінка прогнозу

Оцінка прогнозу при лімфомі Ходжкіна включає аналіз низки факторів, які можуть вказувати на більш тяжкий перебіг захворювання та найгірші результати лікування. Прогностичні чинники відрізняються залежно від стадії захворювання.

Несприятливі прогностичні фактори на стадіях І та ІІ:

• об’ємне утворення в середостінні, що перевищує ¹/₃ поперечного розміру грудної клітки, що вказує на значне збільшення лімфовузлів;
• висока ШОЕ >50 мм/год, і >30 мм/год за наявності симптомів, що може свідчити про активніший запальний процес.

Вік пацієнта 50 років та старше:

• ураження 3 та більше груп лімфатичних вузлів;
• ураження екстранодулярних органів, що вказує на поширення захворювання за межі лімфатичної системи.

Несприятливі прогностичні фактори на стадіях ІІІ та ІV:

• низький рівень альбуміну (<4,0 г/дл), що відображає поганий загальний стан харчування та можливе порушення функції печінки;
• низький рівень гемоглобіну (<10,5 г/дл), що вказує на анемію;
• чоловіча стать — статистично чоловіки мають найгірший прогноз порівняно з жінками;
• вік 45 років та старше;
• виявлення на IV клінічній стадії, яка свідчить про найбільш значне поширення захворювання;
• лейкоцитоз (≥15 000/мкл) може вказувати на більш високий рівень запальної активності;
• лімфоцитопенія (<600/мкл або <8% від загальної кількості лейкоцитів), що свідчить про зниження імунного захисту організму.

За допомогою цих факторів лікарі мають змогу оцінити ступінь агресивності захворювання та потенційно адаптувати стратегії лікування, щоб досягти найкращих можливих результатів для кожного пацієнта.

Лікування

Лікування класичної форми лімфоми Ходжкіна включає комплексні підходи, що залежать від стадії захворювання, загального стану пацієнта і реакції на попередні методи лікування.

Лікування першої лінії

Основою лікування є хіміотерапія, що застосовується в комбінації з локальною радіаційною терапією залежно від локалізації та обсягу ураження. Стандартні режими хіміотерапії включають такі:

• ABVD (доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин) — широко застосовувана комбінація для більшості стадій лімфоми;
• BEACOPPesc (блеоміцин, етопозид, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, прокарбазин, преднізон) — більш інтенсивний режим, призначений для випадків з високим ризиком або більш агресивним перебігом хвороби.

Лікування при прогресії чи рецидиві

Якщо захворювання прогресує або рецидивує після початкового лікування, варіанти включають наступне:

• хіміотерапія другої лінії: вибір препаратів залежить від попередньої відповіді на лікування та поточного стану здоров’я пацієнта;
• високодозна хіміотерапія з аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (аутоТГСК): зазвичай застосовується при рецидивах або якщо захворювання не відповідає на стандартне лікування;
• променева терапія: може застосовуватися як у комбінованому лікуванні, так і окремо для локального контролю захворювання.

Для пацієнтів, яким не підходить інтенсивна хіміотерапія або аутоТГСК, а також при пізніх рецидивах можуть бути розглянуті альтернативні варіанти:

• комбіноване лікування: хіміотерапія поєднано з радіаційною терапією;
• паліативна терапія: спрямована на зменшення вираженості симптомів та підтримання якості життя;
• брентуксимаб ведотин: антитіло проти CD30 застосовується після двох ліній хіміотерапії або при прогресуванні захворювання після аутоТГСК;
• алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК): може бути варіантом для деяких пацієнтів із особливо стійкими формами захворювання.

Лікування в рамках клінічних досліджень також може бути розглянуте як опція для доступу до найновіших терапій, які ще не стали частиною стандартного лікування.

Лікування некласичної форми лімфоми Ходжкіна варіює залежно від стадії захворювання, наявності прогностичних факторів та клінічних особливостей захворювання.

Ось огляд підходів до лікування на різних стадіях:

1. Ранні стадії (ІА або ІІА) без несприятливих прогностичних факторів:

• • для пацієнтів на початкових стадіях захворювання без серйозних прогностичних факторів, крім ураження двох груп лімфатичних вузлів або значних патологічних змін нижче діафрагми, може бути рекомендоване хірургічне втручання для видалення уражених лімфовузлів. Після операції зазвичай слідує променева терапія для знищення ракових клітин, що залишилися, і запобігання рецидиву.

2. Більш просунуті стадії або ранні стадії з несприятливими факторами:

• • на більш розвинених стадіях або при ранньому захворюванні з наявністю несприятливих прогностичних факторів лікування зазвичай включає хіміотерапію. Застосовувані схеми можуть включати ABVD (доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин), CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон) або CVP (циклофосфамід, вінкристин, преднізон). У деяких випадках може бути доданий ритуксимаб для посилення ефекту лікування. Променева терапія також може бути застосована як додаток до хіміотерапії для місцевого контролю за хворобою.

3. Рецидив захворювання. Стратегія лікування рецидивів залежить від характеру рецидиву:

• місцевий рецидив: променева терапія часто застосовується для локалізованого контролю захворювання;
• запущений симптоматичний рецидив: комбінована хіміотерапія може бути ефективною для контролю симптомів та зупинки прогресування хвороби;
• запущений безсимптомний рецидив: у деяких випадках може бути розглянута можливість спостереження, особливо якщо рецидив не викликає клінічних симптомів та не прогресує.

Ці підходи до лікування дозволяють адаптувати стратегію залежно від індивідуальних особливостей кожного випадку, що сприяє покращенню результатів лікування та якості життя пацієнтів.

Прогноз

Із застосуванням сучасних методик лікування лімфоми Ходжкіна значна кількість пацієнтів досягає стійкого одужання. Статистика показує, що у 80–90% хворих відзначається стійка ремісія, що свідчить про високу ефективність сучасних протоколів лікування.

Однак незважаючи на успіхи в терапії, у близько 10% пацієнтів на ранніх стадіях і у 25–30% на пізніших стадіях захворювання розвиваються рецидиви або формується резистентність до лікування. У цих випадках потрібні додаткові заходи та можливе застосування альтернативних методів терапії, включаючи аутоТГСК.

Багаторічна загальна виживаність серед хворих, які пройшли аутоТГСК, становить близько 50%. Цей показник відображає як успіхи в лікуванні цього захворювання, так і складнощі, пов’язані з управлінням тяжкими випадками і рецидивами. Результати також наголошують на необхідності постійного моніторингу та підтримки пацієнтів навіть після завершення активного лікування для ранньої діагностики та лікування рецидивів.