Злокачественное новообразование тела матки

Содержание

Злокачественное новообразование тела матки (ЗНТМ) — это рак эндометрия, то есть злокачественная опухоль, которая развивается из клеток слизистой оболочки матки (эндометрия). Это одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин, особенно в период постменопаузы.

В 2020 г. во всем мире зарегистрировано 417 367 новых случаев рака тела матки, при этом заболеваемость согласно стандартизированному по возрасту показателю заболеваемости (летального исхода) (аge-standardized incidence (mortality) rate — ASR) составила 8,7:100 000 человек.

В 2020 г. 5-летний показатель распространенности ЗНТМ составил 36,6:100 000 человек во всем мире, самая высокая распространенность была зафиксирована в Северной Америке (143,6:100 000), Центральной и Восточной Европе (133,6:100 000), а также Северной Европе (132,2:100 000).

В 2020 г. во всем мире было зарегистрировано 97 370 новых случаев летального исхода от ЗНТМ, при этом заболеваемость ASR составила 1,8:100 000 человек. Согласно результатам исследования, уровень летального исхода был выше в странах с высоким уровнем дохода (ASR=2,4) и уровнем дохода выше среднего (ASR=1,9) по сравнению со странами с уровнем дохода ниже среднего (ASR=1,2) и низким уровнем дохода (ASR=1,0) (Huang J. et al., 2023).

Cогласно данным Международного агентства по изучению рака, заболеваемость ЗНТМ быстро растет и, по оценкам, к 2040 г. повысится более чем на 50% во всем мире (Koskas M. et al., 2021).

Классификация и гистопатологические типы ЗНТМ

Традиционная система классификации ЗНТМ

В 1983 г. на основе эндокринных и метаболических влияний, патологических особенностей и прогноза были описаны 2 клинико-патогенетических типа ЗНТМ:

• тип I (большинство случаев) связан с воздействием эстрогенов. Эти опухоли обычно имеют эндометриоидную гистологию, низкую степень злокачественности, небольшую глубину инвазии в миометрий и, как правило, более благоприятный прогноз;
• тип II включает различные агрессивные и высокозлокачественные формы, такие как серозные и светлоклеточные опухоли. Они хуже реагируют на лечение прогестагенами и имеют менее благоприятные исходы (Huvila J. et al., 2024).

Классификация ВОЗ

В 5-м издании системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованном в 2020 г., гистологически ЗНТМ классифицируют на следующие подгруппы:

1. Эпителиальные опухоли эндометрия и предшественники:

• предшественники (гиперплазия эндометрия без атипии; атипичная гиперплазия эндометрия / эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия);
• эндометриоидные карциномы (эндометриоидная карцинома (83% случаев), серозная карцинома (4 — 6% случаев), светлоклеточный рак эндометрия (1 — 2% случаев), недифференцированная карцинома, дедифференцированная карцинома эндометрия, смешанная карцинома, другие эндометриоидные карциномы, карциносаркома) (Mahdy H. et al., 2024);
• опухолевидные поражения (полип эндометрия, метаплазия эндометрия, феномен Ариаса-Стеллы).

2. Мезенхимальные опухоли:

• гладкомышечные новообразования (лейомиома, внутривенный лейомиоматоз, метастазирующая лейомиома, лейомиосаркома);
• эндометриальные стромальные и родственные опухоли (эндометриальный стромальный узел, эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности, высокозлокачественная эндометриальная стромальная саркома, недифференцированная саркома матки);
• разные мезенхимальные опухоли (онкопатология матки, подобная новообразованию полового тяжа яичника; периваскулярная эпителиоидноклеточная, воспалительная миофибробластическая опухоли, другие мезенхимальные новообразования).

3. Смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли:

• аденомиома;
• атипичная полиповидная аденомиома;
• аденосаркома.

4. Разные опухоли:

• примитивная нейроэктодермальная опухоль;
• новообразование зародышевых клеток (Huvila J. et al., 2024).

Молекулярные подтипы ЗНТМ:

• подтип с мутацией ДНК-полимеразы эпсилон (DNA polymerase epsilon (POLE)-mutated subtype) — характеризуется повторяющимися мутациями в экзонуклеазном домене POLE, гена, участвующего в репликации и репарации ДНК;
• подтип с дефицитом репарации несоответствий (mismatch repair-deficient subtype — MMRd);
• нет специфического молекулярного профиля (no specific molecular profile –NSMP);
• аномальный p53 (p53 abnormal) (Huvila J. et al., 2024).

Также существует классификация TNM (T — tumor, «опухоль»; N — nodus, «узел»; M — metastasis, «метастазы») и система стадирования Международной федерации акушерства и гинекологии (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) 2023 г., которая подразделяет ЗНТМ на 2 категории: агрессивные и менее агрессивные опухоли (Koskas M. et al., 2021).

Причины ЗНТМ

Большинство эндометриальных карцином низкой степени злокачественности развивается вследствие длительного разрастания эндометрия под влиянием эстрогенов (эндогенных или вводимых извне) без активного действия прогестерона. Этот процесс проходит через стадии простой и сложной гиперплазии эндометрия.

В такой среде могут появляться атипичные предраковые изменения, известные как эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (ЭИН) (ранее называлась атипичной гиперплазией эндометрия). Эти поражения со временем могут трансформироваться в эндометриоидный рак, который отличается:

• инвазией (прорастанием) в строму и миометрий;
• мутациями в генах PTEN и KRAS2;
• микросателлитной нестабильностью вследствие дефектов в системе репарации ДНК, что характерно для синдрома Линча (Mahdy H. et al., 2024).

Факторы риска ЗНТМ

• возраст женщины;
• терапия эстрогенами;
• терапия тамоксифеном;
• раннее менархе;
• поздняя менопауза (в возрасте старше 55 лет);
• отсутствие рождения ребенка;
• синдром поликистозных яичников (хроническая ановуляция);
• ожирение;
• сахарный диабет;
• эстроген-секретирующая опухоль;
• синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак);
• болезнь Коудена;
• семейный анамнез рака эндометрия, яичников, молочной железы или толстой кишки (Chen L. et al., 2025).

Согласно данным Группы гинекологической онкологии (Gynecologic Oncology Group — GOG), существуют следующие критерии для классификации риска заболевания:

• низкий риск заболевания: MMRd или NSMP-положительные опухоли стадии 1A без какой-либо или только очаговой лимфоваскулярной инвазии или заболевание POLE ≤II стадии;
• промежуточный риск: любые признаки инвазии миометрия, MMRd или NSMP-положительное заболевание ≤II стадии, или заболевание II или III степени;
• высокий промежуточный риск: согласно данным послеоперационной лучевой терапии, при раке эндометрия (Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Cancer — PORTEC) в эту группу относят женщин в возрасте ≥60 лет и ЗНТМ III степени, глубокой инвазией в миометрий (≥50%). Согласно данным GOG, существуют следующие подгруппы: возраст ≥70 лет как минимум с 1 фактором риска; возраст ≥50 лет с ≥2 факторами риска; возраст моложе 50 лет со всеми 3 факторами риска;
• высокий риск патологии: высоко злокачественная эндометриоидная карцинома I стадии; заболевание III стадии или светлоклеточные и серозные карциномы любой стадии; инвазивная (Mahdy H. et al., 2024).

Симптомы ЗНТМ

При ЗНТМ у пациентки могут проявляться минимальные симптомы аномального маточного кровотечения (АМК) или дискомфорт, болб в области таза и живота, асцит. АМК диагностируют в 75–90% всех случаев ЗНТМ. Около 10% всех постменопаузальных кровотечений связаны с ЗНТМ.

У женщин в возрасте старше 45 лет до менопаузы кровотечение может быть межменструальным, частым (интервал между началом эпизодов кровотечения составляет менее 21 дня), обильным (общий объем >80 мл) или продолжительным (дольше 7 дней). Кроме того, у них могут быть продолжительные периоды аменореи (≥6 мес) вследствие ановуляции.

У пациенток в возрасте моложе 45 лет АМК диагностируют на фоне анамнеза неконтролируемого воздействия эстрогена (ожирение, хроническая ановуляция), неэффективного медикаментозного лечения кровотечения или у женщин с высоким риском рака эндометрия (например синдромом Линча) (Chen et al., 2024).

Менее частые симптомы ЗНТМ включают аномальные выделения из влагалища, тазовую боль, запор или диарею. Обычно результаты физического осмотра не включают наличие патологии, хотя у женщин с запущенным заболеванием может отмечаться увеличение матки (Mahdy H. et al., 2024).

Диагностика ЗНТМ

Для диагностики ЗНТМ рекомендованы:

• лабораторные анализы — общий анализ крови, анализ на выявление гормона хорионического гонадотропина человека (ХГЧ);
• трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) — рекомендовано у женщин в период постменопаузы. У пациенток в период пременопаузы трансвагинальное УЗИ не рекомендовано для выявления ЗНТМ, поскольку у них нет четких значений толщины эндометрия, при которых риск развития рака был бы повышенным, как у женщин в период постменопаузы. У пациенток с эндометриальным слоем <4 мм при постоянном постменопаузальном кровотечении необходима дальнейшая гистологическая оценка. Другие результаты УЗИ, указывающие на ЗНТМ, включают очаговое утолщение эндометрия или его неровность, неоднородность, скопление жидкости в полости эндометрия (особенно у женщин в период постменопаузы) и инвазию миометрия эндометриальным поражением;
• гистероскопия и биопсия эндометрия (аспирация эндометрия с помощью пипетки или шприца, или процедура расширения и выскабливания с гистероскопией или без нее) — биопсия эндометрия показана у женщин в период постменопаузы с утолщенным эндометрием, ≥4 мм при трансвагинальном УЗИ; у пациенток в период пременопаузы — при очаговом утолщеними эндометрия;
• магнитно-резонансная томография (МРТ);
• компьютерная томография (КТ);
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — для оценивания поражения лимфатических узлов (Mahdy H. et al., 2024).

Цитологическое исследование эндометрия рекомендовано женщинам в возрасте ≥35 лет с выявлением атипичных железистых клеток или аденокарциномы in situ, или женщинам в возрасте ≥35 лет с атипичными железистыми клетками или аденокарциномой in situ и факторами риска гиперплазии эндометрия.

Пациенты с ЗНМТ могут иметь аномальные цитологические результаты скрининга рака шейки матки. Эти результаты могут включать эндометриальные, атипичные железистые клетки или аденокарциному (которая может быть эндоцервикальной или эндометриальной). Чувствительность обычного мазка Папаниколау для эндометриальной карциномы составляет 40—55% (Chen et al., 2024).

Лечение ЗНТМ

Лечение ЗНТМ должно быть индивидуальным, исходя из конкретных характеристик пациента и эндометриального новообразования, включая стадию рака, гистологический подтип, возраст пациентки, сопутствующие заболевания и желание будущей фертильности.

Хирургическое лечение

Первичным лечением ЗНТМ является хирургическое вмешательство, которое часто включает полную экстрафасциальную гистерэктомию с двусторонней сальпингоофорэктомией, предпочтительно с использованием минимально инвазивного подхода.

Для определения необходимости адъювантной терапии рекомендовано хирургическое стадирование. Согласно FIGO, рекомендована биопсия сторожевого лимфатического узла у всех пациентов для оценки метастазов в лимфатические узлы.

Врачи в США часто выбирают выполнение лимфодиссекции, если опухоль размером >2 см и имеет эндометриоидную, серозную или светлоклеточную гистологию III степени или выявлена инвазия миометрия более чем на 50% в глубину матки. Согласно данным европейской консенсусной конференции, при хирургическом лечении эндометриальной серозной карциномы I стадии — рекомендована резекция большого сальника вследствие частой перитонеальной диссеминации и метастазов в сальник.

У женщин, желающих сохранить фертильность, у которых эндометриоидный рак I степени I стадии, возможно сохранение яичников. Однако это не рекомендуется лицам с наследственным риском рака яичников (например BRCA-положительной мутацией или синдромом Линча) (Mahdy H. et al., 2024).

Адъювантная терапия

Дополнительные методы лечения ЗНТМ после первичной терапии включают:

• лучевую терапию (ЛТ) — внешняя ЛТ и брахитерапия (внутреннее облучение) могут быть рекомендованы после операции, особенно при опухолях на ранней стадии или с высоким риском;
• химиотерапию — показана при запущенных или высокорисковых формах рака эндометрия, включая рак с распространением за пределы матки или гистологией высокой степени злокачественности. Наиболее часто применют схему с карбоплатином и паклитакселом, одновременно или последовательно с ЛТ.

Для пациентов с новообразованиями с дефицитом репарации несоответствий (mismatch repair-deficient subtype — MMRd) рекомендована комбинированная терапия: химиотерапия + иммунотерапия, затем поддерживающая иммунотерапия. Выбор препарата зависит от его доступности в клинике: достарлимаб, пембролизумаб, дурвалумаб. Продолжительность терапии: достарлимаб — 3 года, пембролизумаб — 2 года, дурвалумаб — до прогрессирования заболевания (Campos S. et al., 2025).

Адъювантная терапия не показана при ЗНТМ с низким риском.

Гормональная терапия

Гормональная терапия (например назначение высоких доз прогестерона) может рассматриваться для женщин с ранней стадией рака эндометрия низкой степени злокачественности, которые хотят сохранить фертильность или не являются кандидатами на хирургическое вмешательство. Однако частота рецидивов высока. Наиболее эффективная доза прогестерона не определена. Побочные эффекты перорального прогестерона включают увеличение массы тела, отек, тромбофлебит, депрессию и артериальную гипертензию. Также сообщалось о незначительно повышенном риске венозной тромбоэмболии.

Таргетная терапия

В качестве монотерапии или комбинированных агентов для рецидивирующей или запущенной формы рака эндометрия со специфическими молекулярными аномалиями могут назначать таргетную терапию, включая:

• ингибиторы контрольных точек иммунной системы — например, пембролизумаб и атезолизумаб, они эффективны при лечении опухолей с MMRd;
• ингибиторы репарации ДНК (например олапариб);
• ингибиторы клеточного пути (для блокировки цикла деления клеток), например, пембролизумаб, эверолимус (Mahdy H. et al., 2024).

Профилактика ЗНТМ

Профилактические стратегии для пациентов с самым высоким риском развития ЗНТМ:

• лица с синдромом Линча — профилактические стратегии включают химиопрофилактику с помощью оральных контрацептивов; контрацептивы, содержащие только прогестин (включая внутриматочные системы). После завершения деторождения рекомендуется полная гистерэктомия;
• пациенты, принимающие тамоксифен, — рекомендовано использовать внутриматочную систему, высвобождающую левоноргестрел. Однако безопасность этого лечения у пациенток с раком молочной железы с положительными рецепторами прогестерона не установлена;
• больные с синдромом поликистозных яичников — комбинированные эстроген-прогестиновые оральные контрацептивы;
• пациенты с ожирением — уменьшение массы тела за счет изменения образа жизни (диета и физическая активность) или бариатрической хирургии.

Пациенты со средним риском развития ЗНТМ могут минимизировать этот риск, достигнув и поддерживая нормальный индекс массы тела, занимаясь регулярной физической активностью, если кормить грудью ребенка вместо искусственного вскармливания и применять гормональные, а не негормональные контрацептивы (Chen L. et al., 2025).

Прогноз ЗНТМ

Риск ЗНТМ ниже у пациенток в период пременопаузы с АМК, хотя женщины в возрасте 45–54 лет составляют 17% всех случаев онкопатологии эндометрия, а пациентки в возрасте 35–44 лет составляют 5% всех случаев рака эндометрия (Chen et al., 2024).

Женщины с эндометриоидной карциномой низкой степени злокачественности (I тип, с инвазией в миометрий <50%) имеют благоприятный прогноз, и 5-летняя выживаемость при таких опухолях приближается к 100%. Пациентки с высокозлокачественной серозной и светлоклеточной карциномами (II тип) имеют значительно менее благоприятный прогноз, чем при высокозлокачественной эндометриоидной карциноме. В целом серозные и светлоклеточные карциномы (II тип) сложнее поддаются лечению.

Пациентки с раком эндометрия молекулярных подтипов POLE имеют 5-летнюю безрецидивную выживаемость на уровне 98%, в то время как у лиц с молекулярными подтипами рака эндометрия (подтипами p53abn), которые связаны с самым высоким риском метастазирования, этот показатель составляет 46,6%. 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток с подтипами MMRd и NSMP ЗНТМ составляет 77,1 и 74,4% соответственно. Однако результаты для женщин с метастатическим или рецидивирующим заболеванием, как правило, не благоприятные, с общей выживаемостью около 15 мес после химиотерапии. Согласно результатам исследования, с помощью гистерэктомии можно предотвратить ЗНТМ у женщин с эндометриальной интраэпителиальной неоплазией, и это обеспечивает 95% вероятность безрецидивной 5-летней выживаемости при лечении рака эндометрия I стадии с низким риском (Mahdy H. et al., 2024).