Аденокарцинома легких

Определение

Аденокарцинома легких (АЛ) — это наиболее распространенный тип немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), который составляет около 40% всех случаев онкопатологии легких.

Хотя АЛ традиционно ассоциируется с курением, особенно в анамнезе, она также является наиболее частым типом рака легких у никогда не куривших пациентов. Среди всех подтипов новообразований легких именно АЛ чаще всего диагностируют у женщин и молодых пациентов, особенно среди некурящих.

Несмотря на фиксируемое снижение общей заболеваемости и летального исхода от рака легких в последние годы, АЛ остается ведущей причиной летального исхода от онкологических заболеваний в США.

Несмотря на снижение показателей заболеваемости и смертности с 1980-х годов, в 2015 г. в США зарегистрировано 221 200 новых случаев опухолей легких и бронхов, а число летальных исходов превысило 158 тыс. Таким образом, рак легких занимает 1-е место среди всех онкологических причин летального исхода.

Средний возраст диагностики АЛ составляет около 71 года, при этом заболевание очень редко выявляют у лиц в возрасте младше 20 лет (Myers D.J. et al., 2023).

Причины АЛ

Легкие представляют собой высокоспециализированный орган, основная функция которого — обеспечение эффективного газообмена между окружающей средой и кровотоком. В нормальных условиях легочная ткань находится в состоянии относительного покоя, при этом полный цикл обновления клеточного состава может занимать до 7 лет. Однако, несмотря на низкий базовый уровень пролиферации, легкие обладают значительным регенеративным потенциалом в ответ на повреждающие воздействия.

Поскольку эпителий легких регулярно контактирует с агрессивными внешними агентами, включая патогены, компоненты табачного дыма, загрязнители воздуха и мелкие частицы, — в органе активируются репаративные механизмы, обеспечивающие восстановление гомеостаза. Эти процессы зависят от наличия стволовых и прогениторных клеток, обладающих мультипотентностью и способных дифференцироваться в различные типы эпителиальных клеток в зависимости от локализации и степени тяжести повреждения.

Регенеративные пути, участвующие в восстановлении легочной ткани, во многом пересекаются с механизмами, активируемыми при канцерогенезе, включая пролиферацию, ангиогенез и ремоделирование матрикса. Следовательно, детальное понимание процессов восстановления легочной архитектуры может пролить свет на патогенез новообразований легких (Seguin L. et al., 2022).

АЛ развивается из слизистых (муцинпродуцирующих) желез бронхиального эпителия и, как правило, локализуется в периферических отделах легких. Часто опухоль диагностируют в зонах хронического воспаления, фиброза или рубцовых изменений. Это отличает ее от других подтипов НМРЛ, таких как плоскоклеточная карцинома, которая чаще возникает в центральных бронхах.

Ключевым фактором риска развития АЛ, как и других форм рака легких, остается курение. Сигаретный дым содержит более 7000 химических веществ, включая канцерогены и частицы, вызывающие хроническое раздражение дыхательных путей, что вызывает формирование опухолевой микросреды.

Первичным ответом на ингаляционные раздражители является приток нейтрофилов и макрофагов, что инициирует локальный воспалительный процесс. Эти клетки выделяют широкий спектр провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), интерлейкины (IL)-6, -8 и -1β. Эти медиаторы активируют ключевые сигнальные каскады, в частности, путь NF-κB, а также сигнальные оси, связанные с мутациями RAS и ERK. В результате происходит:

• повышение клеточной пролиферации;
• снижение апоптоза;
• активация ангиогенеза;
• повышение геномной нестабильности;
• секреция иммуносупрессивных факторов, обусловливающих злокачественную трансформацию эпителиальных клеток легких.

Различия воспалительного ответа у курящих и некурящих

Интересно, что воспалительный профиль опухолей у курильщиков и некурящих различается. Установлено, что в новообразованиях курящих лиц фиксируется более выраженная инфильтрация тучных клеток и CD4+ T-лимфоцитов по сравнению с некурящими пациентами. Эти различия могут быть связаны как с типом иммунного ответа, так и характером опухолевых мутаций.

Кроме роли в поддержании опухолевого роста, хроническое воспаление может выступать в качестве инициатора или промотора канцерогенеза. Активированные нейтрофилы способны повышать геномную нестабильность, индуцированную канцерогенами табачного дыма, что делает воспаление неотъемлемым звеном в патогенезе АЛ (Spella M. et al., 2021).

Дополнительные, менее распространенные факторы риска включают:

• профессиональные вредности — воздействие асбеста, диоксида кремния, радонового газа, тяжелых металлов (например хрома, никеля, кадмия), выхлопных газов дизельных двигателей;
• генетическая предрасположенность — наличие семейного анамнеза рака легких может указывать на унаследованные мутации в онкогенах или генах репарации ДНК. Мутации в tumor suppressor gene p53 диагностируют в около 52% случаев НМРЛ, включая АЛ, и играют ключевую роль в нарушении контроля клеточного цикла и апоптоза (Myers D.J. et al., 2023).

В классической онкологической парадигме развитие онкопатологии обусловлено генетическими и эпигенетическими аберрациями, сопровождающимися сложным взаимодействием биологических процессов. Ключевыми событиями являются активирующие мутации в протоонкогенах и/или инактивация опухолевых супрессорных генов, что приводит к неконтролируемой пролиферации и нарушению регуляции клеточного цикла.

Благодаря достижениям молекулярной биологии и секвенирования нового поколения (Next-Generation Sequencing — NGS), молекулярная характеристика опухоли становится краеугольным камнем персонализированного подхода к терапии. Идентификация ключевых мутаций у пациентов с АЛ открыла возможности для таргетного лечения с использованием ингибиторов тирозинкиназ и других маломолекулярных препаратов (табл. 1) (Spella M. et al., 2021).

АЛ подразделяется на 4 основные формы:

• аденокарцинома in situ — неоплазия без инвазии, ограниченная альвеолярными структурами (lepidic pattern). Характеризуется отличным прогнозом при своевременной резекции;
• минимально инвазивная аденокарцинома — опухоль ≤3 см с инвазивным компонентом ≤5 мм. Также ассоциируется с благоприятным исходом при хирургическом лечении;
• инвазивная аденокарцинома — характеризуется инфильтрацией стромы, кровеносных сосудов или плевры;
• редкие варианты аденокарциномы — включают муцинозную, коллоидную, фетальную и энтеричную формы.

Пути локального и системного распространения АЛ:

• местная инвазия — опухоль может распространяться на висцеральную плевру, перикард, диафрагму, бронхи. В случаях распространенного процесса — опухоль может распространяться на средостение, крупные сосуды, трахею, пищевод, позвоночник или соседнюю долю легкого;
• метастазирование в лимфатические узлы (ЛУ) — начинается с перибронхиальных и гилярных лимфоузлов, далее распространяется на средостенные, бифуркационные и контралатеральные ЛУ;
• отдаленные метастазы — могут поражать контралатеральное легкое, вызывать злокачественные выпоты (плевральный, перикардиальный) и вовлекать головной мозг, кости, печень, надпочечники и другие органы (Myers D.J. et al., 2023).

Симптомы АЛ

Клинические проявления АЛ во многом зависят от стадии заболевания и локализации опухоли. На ранних стадиях болезнь часто протекает бессимптомно. Опухолевые узелки, как правило, диагностируют случайно при рентгенологическом или КТ-обследовании, проводимом по поводу других патологических состояний.

Симптомы, развивающиеся на поздних стадиях, являются неспецифичными и включают:

• упорный или прогрессирующий кашель;
• кровохарканье;
• одышку;
• непреднамеренное уменьшение массы тела;
• общую слабость.

При наличии плеврального выпота может фиксироваться одышка, уменьшение дыхательных шумов при аускультации и притупление перкуторного звука.

У большинства пациентов с АЛ в анамнезе отмечается активное курение, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), семейный анамнез злокачественных новообразований легких.

По мере прогрессирования опухоль может вовлекать соседние анатомические структуры, вызывая:

• синдром верхней полой вены — отек лица и шеи, набухание яремных вен, диспноэ;
• парез диафрагмального нерва — повышение купола диафрагмы на рентгенограмме, одышка;
• синдром Горнера (при поражении симпатической цепочки) — миоз, птоз, энофтальм;
• сдавление плечевого сплетения — боль в плече, парестезии, мышечная слабость;
• перикардиальный выпот — кардиомегалия, снижение сердечных тонов, признаки тампонады сердца.

Паранеопластические синдромы при АЛ:

• синдром неадекватной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ);
• гиперкальциемия;
• гипертрофическая остеоартропатия (периостоз, болевые ощущения в костях, утолщение пальцев);
• синдром Ламберта — Итона (аутоиммунная миастения, поражающая пресинаптические кальциевые каналы);
• синдром Кушинга (эктопическая продукция АКТГ) (Myers D.J. et al., 2023).

Диагностика АЛ

Согласно рекомендациям Рабочей группы профилактических служб США (US Preventative Services Task Forc — USPSTF), пациентам из группы высокого риска, включая активных и бывших заядлых курильщиков, рекомендован скрининг низкодозной компьютерной томографии (КТ).

Алгоритм диагностики при выявлении увеличенного ЛУ в области легких:

• оценка визуализационных характеристик ЛУ (размера, плотности, краевых особенностей);
• при подозрении на злокачественную природу — рекомендована позитронно-эмиссионная томография с КТ (ПЭТ-КТ) для оценки метаболической активности и биопсия ЛУ (через бронхоскопию, трансторакальную иглу или хирургическое удаление).

Согласно рекомендациям Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), дальнейшие обследования включают:

• КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастированием, включая надпочечники;
• бронхоскопию (особенно при подозрении на центральный компонент опухоли);
• оценка ЛУ средостения (посредством эндобронхиального ультразвукового исследования (УЗИ), медиастиноскопии или видеоторакоскопии);
• общий и биохимический анализ крови.

Дополнительные методы диагностики при АЛ:

• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга — показана пациентам с II, III или IV стадией заболевания для исключения внутричерепных метастазов;
• сцинтиграфия костей — при подозрении на метастазы в костную ткань (боль в костях, повышенный уровень щелочной фосфатазы);
• ПЭТ-КТ — для оценки рецидива или скрытых метастазов при планировании лечения.

Инвазивные методы диагностики АЛ:

• цитологическое исследование мокроты — как правило, малоинформативно при аденокарциномах, поскольку они часто локализуются периферически;
• торакоцентез (плевроцентез) — при наличии плеврального выпота, с диагностической и/или лечебной целью;
• медиастиноскопия или видеоассистированная торакоскопия — при диагностике увеличенных средостенных ЛУ на КТ, для подтверждения стадии заболевания.

Дифференциальную диагностику АЛ следует проводить с доброкачественными новообразованиями легких, гранулемами, гамартомой, метастатическим поражением и пневмонией.

Перед планированием хирургического вмешательства при АЛ — обязательна оценка функции легких, включая спирометрию, диффузионную способность легких, расчет прогнозируемой послеоперационной функции легких, что позволяет определить возможность резекции.

На основании собранных данных формируется клиническая стадия заболевания (по системе TNM (T — tumor, «опухоль»; N — nodus, «узел»; M — metastasis, «метастазы»), что позволяет определить оптимальную тактику лечения — хирургическое вмешательство, химио- или лучевую, таргетную терапию или комбинированные подходы (Myers D.J. et al., 2023).

Стадии АЛ

Стадии АЛ определяются по международной системе TNM, которая учитывает размер и распространение опухоли (T), поражение ЛУ (N) и наличие отдаленных метастазов (M). АЛ, как подтип НМРЛ, классифицируется по системе TNM 8-й редакции (на 2025 г. — это стандарт) (табл. 2) (Myers D.J. et al., 2023).

Лечение АЛ

На I, II и IIIA стадиях — заболевание считается локализованным или с ограниченным вовлечением регионарных ЛУ. Первичный метод лечения — хирургическая резекция опухоли с системной биопсией ЛУ средостения для уточнения стадии.

При нераспространенных и операбельных формах показана лобэктомия или пневмонэктомия в зависимости от локализации и объема поражения. У пациентов, неподходящих для хирургического вмешательства (по функциональным или медицинским показателям), проводится радикальная лучевая терапия.

В случае поражения ЛУ или при высоком риске рецидива может быть показана адъювантная химиотерапия. Некоторые пациенты со стадией IIIA и местно-распространенными опухолями получают неоадъювантную химио- или химиолучевую терапию с последующим хирургическим лечением.

На IIIB и IV стадиях характерно нерезектабельное поражение, которое включает:

• метастазы в контралатеральные или субкаринальные ЛУ;
• поражение средостенных ЛУ;
• отдаленные метастазы (чаще всего в головной мозг, печень, кости, надпочечники, плевру).

Стратегия лечения АЛ на IIIB и IV стадиях:

• основным методом лечения на стадии IIIB является химиолучевая терапия;
• при IV стадии показана системная терапия (включая таргетную и иммунотерапию);
• в паллиативных целях могут назначать симптоматическую лучевую терапию, направленную на контроль боли, кровохарканья, сдавления структур.

Молекулярно-генетическое профилирование АЛ

Для определения наилучшей стратегии системного лечения АЛ — проводят поиск молекулярных мишеней:

• EGFR-мутированные опухоли — назначают ингибиторы тирозинкиназы (эрлотиниб, осимертиниб);
• ALK-позитивные опухоли — назначают ингибиторы ALK (кризотиниб, алектиниб);
• при отрицательном статусе рецептора эпидермального фактора роста/киназа анапластической лимфомы (Epidermal Growth Factor Receptor / Anaplastic Lymphoma Kinase — EGFR / ALK) и отсутствии других таргетных мутаций — назначают платиновый дуплет (цисплатин + пеметрексед / паклитаксел). Некоторым пациентам могут дополнительно назначать бевацизумаб.

После завершения лечения рекомендуется:

• КТ грудной клетки каждые 6–12 мес в течение первых 2 лет;
• в дальнейшем — ежегодная низкодозная КТ;
• при остаточной опухоли или высоком риске рецидива АЛ КТ проводят чаще;
• в случае локорегионального рецидива могут рассматриваться повторная резекция, лучевая, химио-, фотодинамическая терапия — в зависимости от локализации рецидива и симптоматики (Myers D.J. et al., 2023).

У пациентов с активирующими мутациями в гене EGFR стандартом лечения является применение низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI), таких как гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и осимертиниб, обусловливающих высокий уровень ответа и длительный период выживаемости без прогрессирования. Подобным образом у пациентов с перестройками ALK отмечаются значимые клинические эффекты при применении ингибитора тирозинкиназы анапластической лимфомы (киназа-тирозинкиназа) — кризотиниб, церитиниб, алектиниб.

Тем не менее у 4–10% пациентов с АЛ характерно отсутствие ответа на терапию уже на начальном этапе лечения — так называемая первичная резистентность. Основные механизмы включают:

• наличие несенсибилизирующих мутаций — EGFR-T790M (в 10–65% случаев);
• коактивация альтернативных онкогенов — мутации BCL2L11;
• активация сигнального пути NF-κB.

Эти данные подчеркивают важность молекулярного профилирования опухоли и потенциальной целесообразности комбинированной терапии, направленной на несколько мишеней одновременно.

Даже при первоначальном хорошем ответе на лечение у большинства пациентов в течение времени развивается вторичная резистентность, приводящая к прогрессированию заболевания. Наиболее частыми механизмами являются:

• вторичные мутации в генах-мишенях, препятствующие связыванию препарата;
• геномная амплификация EGFR или ALK, либо изолированно, либо в сочетании с мутациями;
• активация обходных сигнальных путей, таких как PI3K / AKT, RAF / MEK / ERK;
• фенотипическая трансформация в мелкоклеточный рак легких, сопровождающаяся сохранением мутаций EGFR или ALK;
• наличие клеточной субпопуляции с лекарственной толерантностью, способной сохраняться в состоянии покоя под давлением терапии и становиться источником устойчивых к лечению клонов. Эпигенетические изменения предполагаются как один из ключевых факторов этой толерантности (Spella M. et al., 2021).

Профилактика АЛ

Профилактика АЛ, как и других форм НМРЛ, включает многоуровневый подход, направленный на устранение факторов риска и раннее выявление заболевания.

Первичная профилактика АЛ (предотвращение развития болезни):

• отказ от курения;
• избегание пассивного курения;
• контроль профессиональных рисков — избегание / контроль воздействия канцерогенов (асбеста, радона, диоксида кремния, выхлопов дизеля, тяжелых металлов), использование средств индивидуальной защиты (масок, вентиляции);
• проверка на радон в жилых помещениях;
• здоровый образ жизни — диета, богатая овощами и фруктами, регулярная физическая активность, контроль массы тела — могут уменьшать выраженность воспаления и онкогенное воздействие;
• вакцинация (вспомогательная мера) — прямой вакцины от онкопатологии легких нет, но вакцинация против гриппа, пневмококка и COVID-19 способствует снижению риска осложнений при новообразовании легких, особенно у курильщиков.

Вторичная профилактика АЛ (раннее выявление):

• низкодозная КТ — рекомендована группам высокого риска в возрасте 50–80 лет, курильщикам с ≥20 пачко-лет, лицам, которые продолжают курить или бросили <15 лет назад;
• регулярное медицинское наблюдение, особенно при наличии факторов риска — ХОБЛ, профессиональных вредностей, семейного анамнеза;
• генетическое консультирование и молекулярный скрининг — пока не входит в рутинную практику, но при наличии семейных случаев или у молодых пациентов — может быть полезно.

Третичная профилактика АЛ (предотвращение рецидивов):

• диспансерное наблюдение — КТ грудной клетки каждые 6–12 мес после лечения (первые 2 года), затем ежегодно;
• молекулярный мониторинг — для пациентов с мутациями EGFR, ALK рекомендован контроль возможного рецидива и развития резистентности;
• реабилитация и здоровый образ жизни — отказ от курения, восстановление функции дыхания, физическая активность.

Прогноз АЛ

Несмотря на достижения в области диагностики и лечения, 5-летняя выживаемость при раке легких, включая АЛ, остается низкой — <12–15%. Это подчеркивает необходимость ранней диагностики, а также разработки более эффективных терапевтических подходов и стратегий профилактики (Myers D.J. et al., 2023).