АНТИНЕОПЛАСТИЧНІ ТА ІМУНОМОДУЛЮЮЧІ ЗАСОБИ L Класифікація
Антинеопластичні препарати
Протиракова терапія спрямована на стримування росту та поширення злоякісної пухлини. Існує десять основних функціональних характеристик раку, які називають відмінними рисами. Для того щоб пухлина стала злоякісною (тобто змогла проникнути в навколишні тканини і дати метастази) і могла потенційно призвести до летального наслідку, у кожній із функціональних характеристик клітини мають відбутися або генетичні, або епігенетичні зміни. З цього правила є винятки, які відмічають рідко. До летального наслідку можуть призводити й доброякісні пухлини деяких локалізацій, наприклад гліоми з внутрішньочерепною локалізацією чи інші пухлини, що порушують функціонування життєво важливих органів.
Загальні принципи лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями
Інгібування проліферації ракових клітин
У здорових тканинах зростання і поділ клітин суворо регулюються. Добре відомі регуляторні механізми включають зв'язування факторів росту з їх поверхневими клітинними (або внутрішньоклітинними) рецепторами, деякі з яких містять домени тирозинкінази. Крім того, процеси клітинного росту та поділу регулюються додатковими внутрішньоклітинними білками з ділянками фосфорилювання тирозину, серину або треоніну. Ці білки передають сигнал у ядро і цим запускають механізми підготовки до фаз поділу клітини.
Ракові клітини можуть підтримувати проліферативне передавання сигналів за рахунок власного виробництва факторів росту та подальшої аутокринної стимуляції через ліганд-специфічні рецептори або альтернативно за рахунок паракринного посилення росту навколишньої нормальної тканини. Прикладами факторів росту є сигнальні молекули — протоонкогени RAS, MYC і RAF, постійна активація яких (шляхом мутації чи епігенетичної зміни) визначає їх як онкогени чи «активовані онкогени» відповідно.
Постійно активовані мутації RAS є одними з найпоширеніших у людей та зумовлюють до 30% всіх пухлин людини і до 75% при певних типах, таких як рак підшлункової залози; часто спостерігаються у разі таких типів онкопатології, як аденокарцинома легені, підшлункової залози та колоректальна аденокарцинома.
Інгібітори RAS-асоційованого сигнального шляху досліджують, і деякі з них вже застосовуються в клінічній практиці (еверолімус, сиролімус/рапаміцин та темсіролімус як інгібітори mTOR) (Wong K.K., 2010).
Супресія росту пухлини геннотерапевтичними препаратами
При таких захворюваннях, як ретинобластома, важливу етіологічну роль відіграють генні мутації. Однак для розвитку захворювання необхідно, щоб в обох алелях гена містилася онкогенна мутація. Тож стратегія лікування при раку може полягати у забезпеченні нормальної функції цих алелей у пухлинах з нефункціональними білками ретинобластоми. Цього можна досягти за допомогою генної терапії, яка теоретично може бути неефективною в якості довгострокового лікування пацієнтів з онкопатологією, оскільки «врятована» ракова стовбурова клітина з достатньою кількістю нормальних алелей гена в кінцевому підсумку буде витіснена її власним потомством — наприклад, раковими стовбуровими клітинами, в яких введений за допомогою генної терапії нормальний функціональний алель елімінується. Отже, генетична нестабільність, характерна для раку, інактивує вбудований геннотерапевтичний алель.
Один з найновіших напрямів у лікуванні хворих на рак пов'язаний з регуляторними факторами, спрямованими на реактивацію неонкогенної алелі, такими як інгібітори циклінзалежної кінази-4 та кінази-6. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration — FDA) схвалило три низькомолекулярні інгібітори CDK4/6 – палбоцикліб, рибоцикліб та абемацикліб — разом з інгібіторами ароматази (наприклад летрозолом) для лікування пацієнтів з певними типами раку молочної залози (Dick F.A., 2018).
Пригнічення здатності пухлини чинити опір апоптозу
Здатність раку ухилятися від апоптозу відіграє важливу роль у прогресуванні пухлини та резистентності до терапії. Лейкемічні клітини пацієнтів з хронічним лімфатичним лейкозом та гострим мієлоїдним лейкозом показали підвищену експресію білка В-клітинної лімфоми-2 (Bcl-2), що дозволило уникнути апоптозу. Препарат венетоклаксу блокує антиапоптотичний білок Bcl-2, що призводить до запрограмованої загибелі клітин (Roberts A.W., 2017).
Подолання здатності пухлинних клітин до необмеженого поділу
Теломери — це кінцеві ділянки хромосом, що складаються з повторюваних елементів ДНК TTAGGG, які додаються специфічним ферментом — теломеразою. Теломераза є рибонуклеопротеїновим комплексом, який підтримує довжину теломер у стовбурових клітинах людини і приблизно у 85% ракових клітин. Укорочення теломер, яке регулярно відбувається при кожному клітинному поділі в нормальних соматичних клітинах, призводить до зупинки зростання, відомої як старіння клітин. Активація теломерази дозволяє пухлинним клітинам ділитися необмежено. Інгібування теломерази є перспективним напрямком у терапії пацієнтів з онкологічними захворюваннями. До препаратів, що застосовуються на сьогодні, належить антагоніст теломерази іметелстат (проте цей лікарський засіб поки що не зареєстрований в Україні). Теломеразні терапевтичні вакцини (з більш ніж 30 різними пептидами, які на цей час проходять клінічні дослідження) також можуть стимулювати знищення ракових клітин за рахунок підвищення активності теломеразоспецифічних цитотоксичних (CD8) та хелперних (CD4) Т-клітин (Harley C.B, 2008).
Інгібування пухлинного ангіогенезу
Метастазування та ангіогенез безпосередньо залежать від активності ферментів, що відіграють роль у тканинному гомеостазі, зокрема матриксних металопротеїназ (ММП), що беруть участь у деградації позаклітинного матриксу. ММП модулюють такі фізіологічні процеси, як, наприклад, загоєння ран. Однак вони також можуть обумовлювати зростання пухлини, інвазію, ангіогенез та метастазування. Надекспресія ММП пухлинами асоційована з більш високим ризиком прогресування при деяких формах раку.
Для втручання в процеси пухлинно-індукованого ангіогенезу застосовують ряд інгібіторів ММП, таких як батимастат та марімастат, які є низькомолекулярними інгібіторами пептидоміметиків (Zucker S., 2002) та не зареєстровані в Україні.
Судинні ендотеліальні фактори росту (vessel endothelial growth factors — VEGF) є групою цитокінів (А-Е), що виявляють здатність індукувати формування нових кровоносних (або лімфатичних) судин в ембріональних тканинах через тирозинкіназні рецептори VEG. Кожен етап приросту тканини діаметром понад 2–3 мм потребує кисневої підтримки. Таким чином, гіпоксична пухлина/ракова тканина, що росте, стимулює вростання кровоносних судин за допомогою VEGF.
Такі препарати, як афліберцепт, бевацизумаб, ранібізумаб та пегаптаніб, можуть пригнічувати дію VEGF і таким чином організовувати пухлинний ангіогенез кровоносних судин. Моноклональне антитіло бевацизумаб є прикладом інгібітора ангіогенезу, який пригнічує дію VEGF-A. До цього часу його призначають для лікування хворих на рак товстої кишки, рак легені, нирково-клітинний рак та гліобластому (Zucker S., 2002).
Імунотерапевтичні препарати
Імунологічні реакції — один з визначальних факторів у розвитку пухлини і, можливо, метастазування.
Існує кілька механізмів ухилення пухлинних клітин від імунної відповіді:
- ракові клітини можуть прямо (або опосередковано, шляхом секреції передбачуваного фактора) знижувати функцію або активувальних або ефекторних Т- (або В-) клітин опосередковано через одну з наступних молекул: CTLA-4, PD1, VISTA, BTLA, CD160, CD244, ЛАГ-3 та ТІМ-3;
- делеція клонів Т-клітин (потенційно протипухлинних) у тимусі (мігруючі пухлинні клітини);
- делеція клонів В-клітин (потенційно протипухлинних) у кістковому мозку (шляхом презентації пухлинних антигенів В-клітинам, що розвиваються);
- активація або індукування Т-клітин-супресорів, які пригнічують протипухлинні Т-, В- та NK-клітини (Dembic Z., 2013).
Імунні контрольні точки визначаються як регуляторні процеси під час адаптивної імунної відповіді на імуногенні білки (антигени), які були експресовані (як модифіковані нормальні антигени, які називаються неоантигенами) раковими клітинами як спосіб ухилення від розпізнавання імунокомпетентними клітинами. Перша контрольна точка регулює фазу презентації антигену під час ініціації відповіді. Існує подвійна молекулярна взаємодія між антигенпрезентувальною клітиною та Т-клітиною, що викликає активацію останньої. Перший тип взаємодії називається стимуляцією, оскільки визначає специфічність взаємодії щодо імуногенного пухлинного антигену. Другий тип взаємодії, званий костимуляцією, відбувається між молекулами B7 (CD80 або CD86) і CD28 і є необхідною умовою для активації Т-хелперів (CD4) клітин – протипухлинних ефекторів (здатних знищувати ракові клітини, що несуть певний пухлинний антиген, або самостійно, або опосередковано через цитотоксичний CD8). Друга контрольна точка знаходиться в ефекторній фазі імунної відповіді.
Молекула запрограмованої загибелі клітини 1 (programmed death-1 — PD1) експресується на ефекторних (активованих) цитотоксичних Т-клітинах (спроможних руйнувати клітини пухлини) і може взаємодіяти зі своїми лігандами PD-L1 або PD1-L2. Ця взаємодія призводить до того, що протипухлинні Т-клітини деактивуються і втрачають здатність розпізнавати та атакувати ракові клітини. Таким чином, експресія лігандів PD1 є способом ухилення від знищення імунною системою (Freeman G.J., 2000).
Біологічні препарати — антагоністи ліганду PD1 — успішно застосовуються в терапії пацієнтів з різними онкологічними захворюваннями за умови підтвердженої експресії ліганду PD1 пухлинними клітинами. Однак існують недоліки, пов'язані з терапією імунних контрольних точок: недостатня індивідуальна сприйнятливість до імунотерапії, побічні ефекти тощо (Postow M.A., 2015).
Історична довідка
Хірургія є найстарішим методом лікування при онкопатології, що застосовувався протягом останніх трьох тисячоліть, хоч і з різними результатами (Falzone L., 2018). У другій половині ХІХ ст. було зафіксовано, що оваріектомія знижує ймовірність розвитку раку молочної залози у жінок, що свідчить про вплив статевих гормонів на розвиток онкопатології. Незабаром, у 1895 р., після відкриття Вільгельмом К. Рентгеном (Wilhelm C. Röntgen) рентгенівських променів лікарі почали використовувати їх для лікування пацієнтів з різними ураженнями шкіри, у тому числі вовчаком, базально-клітинним раком та епітеліомою. У 1896 р. Еміль Х. Груббе (Emil H. Grubbe) вперше використав рентгенівські промені в терапії хворих на рак молочної залози, а в 1899 р. їх було використано Антоном У. Шегреном (Anton U. Sjøgren) при епітеліомі рота. Через десятиліття, у 1922 р., на Міжнародному онкологічному конгресі в Парижі французький радіолог Анрі Кутар (Henry Coutard) представив дані зі своєї практики про те, що променеву терапію можна використовувати без тяжких побічних ефектів для успішного лікування хворих на рак з локалізацією в ротовій порожнині, гортані та глотці. У 1940-х роках розпочалася розробка та застосування хіміотерапевтичних препаратів для лікування пацієнтів з онкопатологією. У 1942 р. Густав Ліндског (Gustav Lindskog) провів успішне лікування хворого на лімфосаркому (резистентну до рентгенівських променів) азотистим іпритом. Це був перший доказ того, що хіміотерапія може сприяти регресії раку. У 1953 р. два препарати, метотрексат і 6-меркаптопурин, було схвалено для лікування пацієнтів з онкопатологією у зв'язку з підтвердженням їх антиметаболічної активності.
У 1997 р. перший біологічний лікарський засіб було схвалено як протираковий препарат для лікування пацієнтів з неходжкінською лімфомою. Це було моноклональне антитіло анти-CD20, відоме як ритуксимаб. У наступні роки в онкології почав активно розвиватися такий напрямок, як біологічна терапія.
У 2009 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration – FDA), схвалило церварікс, профілактичну вакцину проти двох типів вірусу папіломи людини — 16 та 18, які визнані етіологічним фактором переважної кількості (близько 70%) випадків раку шийки матки у всьому світі У 2010 р. FDA схвалило першу протиракову вакцину для лікування пацієнтів з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (Dembic Z., 2020).