КЕТОПРОФЕН (KETOPROFENUM) Діюча речовина
фармакодинаміка.
Кетопрофен — НПЗП, чинить аналгезивну, протизапальну та жарознижувальну дію.
При запаленні кетопрофен інгібує синтез простагландинів і лейкотрієнів, гальмуючи активність ЦОГ та частково ліпооксигенази, також він інгібує синтез брадикініну і стабілізує лізосомальні мембрани.
Чинить центральний та периферичний знеболювальний ефект та усуває прояви симптомів запально-дегенеративних захворювань опорно-рухового апарату.
Фармакокінетика. Абсорбція. Після перорального введення швидко всмоктується у ШКТ. Після прийому дози 100 мг Cmax кетопрофену у плазмі крові (10,4 мкг/мл) відтворюється приблизно через 1,5 год. Прийом їжі не впливає на загальну біодоступність кетопрофену, але зменшує швидкість всмоктування. Жирна їжа збільшує час досягнення Cmax, але не зменшує біодоступність і Cmax кетопрофену у плазмі крові. Одночасний прийом препаратів, що зменшують кислотність шлункового соку, не впливає на швидкість і об’єм всмоктування кетопрофену.
Середня концентрація кетопрофену в плазмі крові становить 26,4±5,4 мкг/мл через 4–5 хв після в/в інфузії або в/м введення. Біодоступність кетопрофену становить 90%.
У більшості пацієнтів після в/м введення кетопрофен виявляється у крові через 15 хв, а Cmax у плазмі крові досягається через 2 год. Біодоступність кетопрофену у вигляді р-ну для ін’єкцій знаходиться у лінійній залежності від величини дози препарату.
При місцевому застосуванні гелю кетопрофен абсорбується через шкіру, досягає зони запалення і таким чином забезпечує можливість лікування уражень суглобів, сухожиль, зв’язок та м’язів, що супроводжуються больовим синдромом. Абсорбція до системної циркуляції є дуже незначною (лише 5% застосованої дози).
При триразовому нанесенні 70–80 мг кетопрофену у формі крему на поверхню коліна Cmax у плазмі крові (0,0182 ± 0,118 мкг/мл) відзначається через 6 год після застосування препарату. Через 12 год після останнього нанесення крему на шкіру коліна у суглобових тканинах відтворюються такі концентрації кетопрофену: жирова тканина — 4,7±3,87 мкг/г, оболонка суглоба — 2,35±2,41 мкг/г, синовіальна рідина — 1,31±0,89 мкг/г.
Розподіл. Ступінь зв’язування з білками — 99%. Об’єм розподілення — 0,1–0,2 л/кг. Кетопрофен проникає у синовіальну рідину. Через 3 год після введення 100 мг кетопрофену його концентрація у плазмі крові становить приблизно 3 мкг/мл, а концентрація у синовіальній рідині — 1,5 мкг/мл. Через 9 год концентрація кетопрофену в плазмі крові становить 0,3 мкг/мл, а в синовіальній рідині — 0,8 мкг/мл. Стабільна концентрація кетопрофену в плазмі крові досягається протягом 24 год після введення. У пацієнтів літнього віку стабільна концентрація кетопрофену в плазмі крові досягається через 8,7 год і становить 6,3 мкг/мл. Кумуляція кетопрофену в тканинах не спостерігається.
Метаболізм і виведення. Кетопрофен інтенсивно метаболізується у печінці за допомогою мікросомальних ферментів. З організму виводиться у вигляді кон’югата з глюкуроновою кислотою. Т½ становить 2 год. До 80% введеної дози кетопрофену виводиться із сечею, як правило (понад 90%) у вигляді глюкуроніду, приблизно 10% — з калом.
У пацієнтів із порушенням функції нирок виведення кетопрофену уповільнено, Т½ подовжується на 1 год. У пацієнтів із порушенням функції печінки кетопрофен може накопичуватися у тканинах. У пацієнтів літнього віку метаболізм і виведення кетопрофену уповільнюються, однак це має клінічне значення тільки при порушенні функції нирок.
ревматоїдний артрит; серонегативні спондилоартрити (анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит); подагра, псевдоподагра; остеоартрит; позасуглобовий ревматизм (тендиніт, бурсит, капсуліт плечового суглоба).
Люмбаго, посттравматичний біль у суглобах, м’язах; післяопераційний біль; болі при метастазах пухлин у кістки; альгодисменорея.
реакції гіперчутливості до кетопрофену або до допоміжних речовин.
Протипоказаний пацієнтам, у яких застосування кетопрофену, ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП провокує бронхоспазм, напади БА, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, гострий риніт або інші алергічні реакції.
Тяжка серцева недостатність.
Лікування періопераційного болю при проведенні операції щодо аортокоронарного шунтування.
Хронічна диспепсія в анамнезі; виразка шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення або шлунково-кишкові кровотечі, виразкові хвороби або перфорації в анамнезі.
Цереброваскулярні або інші кровотечі.
Схильність пацієнта до геморагії; геморагічний діатез.
Тяжкі порушення функцій печінки або нирок.
БА та риніт в анамнезі.
Протипоказаний пацієнтам із гемостатичними порушеннями або тим, які отримують терапію антикоагулянтами.
Місцеве застосування протипоказане за наявності в анамнезі шкірних проявів алергії, що виникли при застосуванні кетопрофену, інших допоміжних речовин препарату, фенофібрату, тіапрофенової кислоти, блокаторів УФ-променів або парфумерних засобів. Пошкодження шкіри, висипання, травми шкіри, подразнення, свербіж, шкірні інфекції, акне, опіки. Вплив сонячного світла (навіть у туманний день), зокрема непрямі сонячні промені та УФ-опромінення у солярії, протягом усього періоду лікування і ще протягом 2 тиж після припинення лікування препаратом.
Не можна наносити на уражену шкіру (екзема, дерматози, відкриті та інфіковані рани). Не застосовувати герметичні пов’язки. Будь-які реакції фотосенсибілізації в анамнезі.
побічні ефекти зазвичай транзиторні. Найчастіше виникають розлади з боку травного тракту.
З боку системи крові: геморагічна анемія, гемоліз, пурпура, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія; гемолітична анемія.
Високі дози кетопрофену можуть інгібувати агрегацію тромбоцитів, пролонгуючи час кровотечі, і спричинити носову кровотечу та утворення гематом.
З боку імунної системи: загострення БА; бронхоспазм або задишка (особливо у пацієнтів з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП), ангіоневротичний набряк і анафілаксія, анафілактичні реакції, включаючи шок.
Психічні розлади: депресія, нервозність, жахливі сновидіння, сонливість; делірій з візуальними і слуховими галюцинаціями, дезорієнтація, порушення мовлення, зміна настрою.
З боку нервової системи: головний біль, астенія, дискомфорт, підвищена втомлюваність, слабкість, сонливість; парестезії; асептичний менінгіт, судоми, запаморочення; були окремі повідомлення про випадки псевдопухлини головного мозку.
З боку органів зору: порушення зору; розмитий зір, кон’юнктивіт.
З боку органів слуху: шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи: набряки; серцева недостатність, АГ; васкуліт (включаючи лейкоцитопластичний васкуліт).
З боку дихальної системи: кровохаркання, задишка, фарингіт, риніт, бронхоспазм (особливо у пацієнтів із гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти або до інших НПЗП), набряк гортані (ознаки анафілактичної реакції); напади БА.
З боку травної системи: диспепсія; нудота, абдомінальний біль, діарея, запор, метеоризм, анорексія, блювання, стоматит, гастрити; коліт, перфорація кишечнику (як ускладнення дивертикули), мелена, гематемезис, стоматит, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, загострення виразкового коліту або хвороби Крона, ентеропатія з перфорацією, стеноз, панкреатит. Можуть виникати пептичні виразки, перфорація або шлунково-кишкові кровотечі. Ентеропатія може супроводжуватися слабкою кровотечею із втратою білка. Спостерігалися відчуття дискомфорту в ШКТ, біль у шлунку, в рідкісних випадках — коліт.
Були повідомлення про випадок перфорації прямої кишки у жінки літнього віку.
Ульцерація, геморагія або перфорація можуть розвиватися в 1% пацієнтів через 3–6 міс лікування або у 2–4% пацієнтів через 1 рік лікування із застосуванням НПЗП.
З боку гепатобіліарної системи: тяжкі порушення функції печінки, що супроводжуються жовтяницею і гепатитом.
З боку шкіри: шкірні висипи, свербіж; алопеція, екзема, пурпуроподобні висипи, підвищене потовиділення, кропив’янка, загострення хронічної кропив’янки, ексфоліативний дерматит; фоточутливість, фотодерматит; ульозні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.
З боку сечовидільної системи: ГНН, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гострий пієлонефрит, органічні ураження нирок, гострий тубулярний некроз, гострий папілярний некроз; затримка рідини/натрію, гіперкаліємія.
З боку репродуктивної системи: менометрорагія.
Метаболічні розлади: гіпонатріємія, гіперкаліємія.
Лабораторні показники: відхилення від норми рівнів печінкових трансаміназ, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.
Реакції у місці введення: відчуття печіння та/або біль у місці введення, набряк; реакція у місці введення, відома як синдром Ніколау.
небажаних ефектів (особливо з боку травного тракту і серцево-судинної системи) можна уникнути, застосовуючи мінімальну ефективну дозу при найкоротшій тривалості застосування.
Кетопрофен слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки може загостритися їх стан.
Ризик шлунково-кишкових кровотеч, ульцерації або перфорації вищий при підвищенні доз НПЗП, у пацієнтів із виразкою в анамнезі, особливо при ускладненнях типу геморагії або перфорації, та в осіб літнього віку. Ці пацієнти мають розпочинати лікування з найменшої дози. Таким пацієнтам слід застосовувати комбіновану терапію протекторними препаратами.
Можливе підвищення ризику шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів з низькою масою тіла.
Прийом кетопрофену хворим із неконтрольованою АГ, хронічною серцевою недостатністю, встановленою ІХС, захворюваннями периферичних артерій та/або захворюваннями судин головного мозку; тривале застосування кетопрофену пацієнтам, які палять, або за наявності гіперліпідемії, цукрового діабету, можливе тільки після ретельного обстеження.
Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями гемостазу, гемофілією, захворюванням Віллебранда, тяжкою тромбоцитопенією, нирковою або печінковою недостатністю, а також особам, які приймають антикоагулянти (похідні кумарину і гепарину, головним чином, низькомолекулярні гепарини).
Необхідний ретельний контроль діурезу і функції нирок у пацієнтів із печінковими порушеннями, у пацієнтів, які отримують діуретики, при гіповолемії внаслідок великого хірургічного втручання, особливо у пацієнтів літнього віку.
З обережністю застосовувати особам, які страждають на алкоголізм.
При тривалому лікуванні кетопрофеном, особливо пацієнтів літнього віку, необхідно контролювати формулу крові, а також функції печінки та нирок. При кліренсі креатиніну <20 мл/хв слід відкоригувати дозу кетопрофену.
Кетопрофен може маскувати ознаки і симптоми інфекційних захворювань.
Застосування препарату необхідно припинити перед великими хірургічними втручаннями.
Застосування кетопрофену може порушувати жіночу фертильність і не рекомендується жінкам, які бажають завагітніти.
На початку лікування слід провести ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів із серцевою недостатністю, цирозом та нефрозом, ХНН, особливо у пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів, які отримують терапію діуретиками. У цих пацієнтів застосування кетопрофену може спричинити зниження ниркового кровотоку, спричиненого пригніченням простагландинів, та призвести до декомпенсації функції нирок.
У пацієнтів із порушеннями з боку функціональних показників печінки або із захворюваннями печінки в анамнезі, необхідно періодично вимірювати рівень трансаміназ, особливо при довготривалому лікуванні.
Під час лікування кетопрофеном може виникнути гіперкаліємія, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, нирковою недостатністю та/або при супутній терапії лікарськими засобами, що сприяють гіперкаліємії.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Застосування кетопрофену у І–ІІ триместр вагітності можливе лише у разі крайньої необхідності тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Застосування кетопрофену у ІІІ триместрі вагітності протипоказане.
Кетопрофен не рекомендується призначати у період годування грудьми, оскільки його безпека під час лактації не доведена.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. До з’ясування індивідуальної реакції на лікарський засіб рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або роботи зі складними механізмами.
одночасне застосування не рекомендоване з іншими НПЗП і саліцилатами, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, антикоагулянтами (гепарин та варфарин), інгібіторами агрегації тромбоцитів (тиклопідин, клопідогрель), інгібіторами тромбіну (дабігатран), прямими інгібіторами фактора Ха (апіксабан, ривароксабан, едоксабан), препаратами літію, метотрексатом у дозах вище 15 мг/тиж — підвищується ризик шлунково-кишкових кровотеч/ульцерації.
При одночасному застосуванні кетопрофену з препаратами, які зв’язуються з білками плазми крові (зокрема антикоагулянти, сульфонаміди, гідантоїн), для запобігання підвищення їх рівня може знадобитися корекція доз таких препаратів.
Одночасне застосування із кортикостероїдами підвищує ризик шлунково-кишкового виразкоутворення або кровотечі.
При одночасному застосуванні з препаратами літію знижується його виведення.
Після застосування кетопрофену разом із метотрексатом (у дозі вище 15 мг/тиж) виникала тяжка, іноді летальна токсичність. Токсичність зумовлена підвищенням і пролонгуванням концентрації метотрексату в крові. Слід робити 12-годинну перерву між прийомом кетопрофену та метотрексату.
Одночасне застосування вимагає заходів безпеки
Можливе зниження ефектів антигіпертензивних засобів та діуретиків.
У пацієнтів, які приймають НПЗП разом з діуретиками або інгібіторами АПФ, підвищується ризик ниркових порушень.
При одночасному застосуванні кетопрофену з метотрексатом (у дозі нижче 15 мг/тиж) слід щотижня проводити моніторинг формених елементів крові.
При одночасному застосуванні кетопрофену з пентоксифіліном збільшується ризик кровотечі. Необхідно проводити контроль стану системи згортання крові.
Одночасне застосування потребує обережності
Внаслідок пригнічення синтезу простагландинів можливе зниження ефектів антигіпертензивних засобів (блокаторів β-адренорецепторів, інгібіторів АПФ) та діуретиків.
Ризик шлунково-кишкових кровотеч підвищується у разі застосування з тромболітиками або селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.
Одночасне застосування пробенециду може призвести до значного зменшення кліренсу кетопрофену з плазми крові.
Можливий розвиток гіперкаліємії при застосуванні разом із солямі калію, калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП, гепаринами, циклоспоринами, такролімусом і триметопримом.
Ризик ниркової недостатності підвищується при одночасному застосуванні з тенофовіром.
Ризик серйозних ускладнень, таких як виразки ШКТ, перфорація та кровотеча підвищується при одночасному застосуванні з нікорандилом.
Кетопрофен посилює ефекти пероральних антидіабетичних і антиепілептичних засобів (фенітоїн).
Несумісність. Не змішувати в одному флаконі трамадол і кетопрофен через утворення осаду.
симптоми: головний біль, сонливість, нудота, блювання, епігастральний біль, криваве блювання, діарея, випорожнення чорного кольору, порушення свідомості, пригнічення дихання, ядуха, судоми, запаморочення, артеріальна гіпотензія, зниження функції нирок і ниркова недостатність, шлунково-кишкові кровотечі.
При місцевому застосуванні: подразнення, еритема, свербіж або посилення проявів інших побічних реакцій. Оскільки рівень кетопрофену, що проникає через шкіру, у плазмі крові низький, то передозування малоймовірне. Розвиток системних побічних реакцій можливий при застосуванні препарату тривалий час, у високих дозах або на великі ділянки шкіри.
Лікування: слід негайно застосувати симптоматичну терапію в умовах стаціонару: промивання шлунка і застосування активованого вугілля. Терапія симптоматична. Антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи і простагландини полегшують небезпечні ефекти кетопрофену щодо травного тракту. Специфічний антидот відсутній.