ВИТРУМ^® ЦЕНТУРИ (VITRUM^® CENTURY)

фармакодинамика. Ципротерона ацетат является конкурентным антагонистом рецептора андрогенов, он ингибирует синтез андрогенов в клетках-мишенях и приводит к снижению концентрации этих гормонов в крови через антигонадотропный эффект. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также регулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в плазме крови. Несмотря на это, уровень несвязанного, биологически доступного андрогена в крови снижается.

При применении препарата (обычно после 3–4-месячной терапии) исчезает угревая сыпь. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, еще раньше. Выпадение волос, часто сопровождающееся себореей, также уменьшается. При применении препарата у женщин с легкими формами гирсутизма (прежде всего при слабовыраженной растительности на лице) результатов терапии следует ожидать только через несколько месяцев после ее начала.

Контрацептивное влияние препарата основано на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются супрессия овуляции и изменение цервикальной секреции. Кроме предохранения, комбинации эстрогена и прогестагена имеют еще ряд положительных эффектов, которые учитывают при выборе метода контрацепции. Менструальный цикл становится регулярным, менструация — менее болезненной, уменьшается кровопотеря. Последнее способствует снижению частоты железодефицитной анемии.

Фармакинетика

Ципротерона ацетат

Абсорбция

После приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его C_max в плазме крови составляет 15 нг/мл и достигается через 1,6 ч после однократного применения. Биодоступность ципротерона ацетата составляет примерно 88%.

Распределение. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином. Только 3,5–4% общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии. Индуцированный этинилэстрадиолом рост уровня ГСПС не влияет на связывание протеином ципротерона ацетата.

Метаболизм. Ципротерона ацетат практически полностью метаболизируется. Главным метаболитом в плазме крови является 15β-ОН-ЦПА. Скорость клиренса из сыворотки крови составляет примерно 3,6 мл/мин/кг.

Выведение. Концентрация ципротерона ацетата в плазме крови снижается двухфазно, с T_½ 0,8 ч и 2,3–3,3 дня. Некоторая доля стероида выводится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 1:2. T_½ метаболитов составляет 1,8 сут.

Состояние равновесия. Несмотря на длительный T_½ ципротерона ацетата из плазмы крови, его кумуляция в плазме крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови, что составляет примерно 71 пг/мл, достигается через 1,6 ч.

Распределение. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбумином (98%) и вызывает повышение концентрации в плазме крови ГСПГ.

Метаболизм. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, однако образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых есть как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидов и сульфатов. Клиренс составляет 2,3–7 мл/мин/кг массы тела.

Выведение. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы с Т_½ около 1 и 10–20 ч соответственно. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. T_½ метаболитов составляет примерно 1 день.

Состояние равновесия. Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла приема, когда уровень активного вещества в сыворотке крови на 60% выше, чем при применении однократной дозы.

лечение андрогензависимых заболеваний у женщин, нуждающихся в гормональных методах терапии: акне, особенно выраженных форм и форм, сопровождающихся себореей, воспалением или образованием узелков (папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри), когда локальное лечение оказывается неэффективным, андрогенетическое облысение и легкие формы гирсутизма (избыточное оволосение по мужскому типу).

Несмотря на то что Моделль Пьюр оказывает контрацептивное действие, его не следует принимать только с целью обеспечения контрацептивного эффекта. Препарат применяют только у женщин, нуждающихся в лечении в связи с вышеуказанными андрогензависимыми заболеваниями.

уменьшение выраженности симптомов наблюдается примерно через 3 мес. Необходимость продления лечения врач должен периодически пересматривать.

Препарат подавляет овуляцию и, таким образом, препятствует зачатию. Пациентам, принимающим этот препарат, не следует назначать дополнительные гормональные противозачаточные средства, поскольку это повышает полученную пациенткой дозу гормонов и не является необходимым для эффективной контрацепции.

Первый курс лечения. Принимать по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня, начиная с первого дня от начала менструации.

Дальнейшие курсы лечения. Каждый последующий курс начинают через 7 дней после предыдущего курса.

Полное выздоровление от угревой болезни ожидается практически во всех случаях, часто в течение нескольких месяцев, однако в тяжелых случаях может потребоваться более длительное лечение до полного выздоровления. При исчезновении симптомов акне или гирсутизма рекомендуется прекратить. При возвращении симптомов курс лечения повторить.

При применении Моделль Пьюр как противозачаточного средства необходимо строго соблюдать вышеуказанные рекомендации. Если менструальноподобное кровотечение отсутствует на протяжении перерыва в лечении перед приемом таблетки из следующей упаковки, необходимо исключить беременность.

При переходе с метода, основанного на применении пероральных контрацептивов, на прием Моделль Пьюр, следует соблюдать нижеприведенные рекомендации.

При переходе с метода, основанного на применении комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) в течение 21 дня

Первую таблетку Моделль Пьюр следует принять в первый день сразу после окончания предыдущего курса пероральных контрацептивов. Нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства.

При переходе с метода, основанного на ежедневном применении таблеток (в течение 28 дней)

Первую таблетку Моделль Пьюр следует принять в первый день после приема последней активной таблетки из упаковки для ежедневного применения. Нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства.

При переходе с метода, основанного на применении только прогестагена — мини-пили

Первую таблетку Моделль Пьюр следует принять в первый день менструальноподобного кровотечения, даже если мини-пили в этот день уже принимали. Нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Оставшиеся мини-пили следует утилизировать.

Применение после родов и аборта. После беременности Моделль Пьюр можно принимать через 21 день после рождения ребенка через естественные родовые пути, при условии полной мобильности женщины и отсутствии у нее послеродовых осложнений. В течение первых 7 дней приема таблеток следует применять дополнительные методы контрацепции. Поскольку первому кровотечению предшествует первая овуляция после родов, в период между рождением ребенка и первым курсом приема таблеток следует применять дополнительные методы контрацепции. После аборта в I триместр беременности прием Моделль Пьюр можно начать сразу. Необходимости в дополнительных методах контрацепции нет.

Дополнительная контрацепция в особых случаях

Неправильное применение препарата. Если пропущен прием таблетки, ее надо принять как можно быстрее. Если опоздание не превышает 12 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. В противном случае следует применять дополнительную контрацепцию. Тогда принимают только последнюю пропущенную таблетку, ранее пропущенные таблетки принимать не следует. Дополнительные негормональные методы контрацепции (за исключением календарного метода по Кнаус — Огино или температурного метода) необходимо применять в течение следующих 7 дней, когда применяют следующие 7 таблеток. В случае если в течение последних 7 дней таблетки не принимали, прием таблеток из новой упаковки следует начинать без перерыва. Скорее всего, в такой ситуации кровотечения отмены не будет до конца приема таблетки из второй упаковки. В дни приема таблеток могут возникать прорывные кровотечения, однако это не имеет клинического значения. Если после окончания приема таблеток из второй упаковки кровотечения отмены нет, то, прежде чем продолжить применение из следующей упаковки контрацептива, необходимо исключить наличие беременности.

Желудочно-кишечные нарушения. Появление рвоты или диареи после приема пероральных противозачаточных средств может снизить их эффективность вследствие неполноценной абсорбции. При нарушении функции ЖКТ и в течение 7 дней после возобновления его функции следует продолжить прием таблеток из текущей упаковки и применять дополнительные негормональные методы контрацепции (за исключением календарного метода по Кнаус — Огино или температурного метода). В случае если барьерный метод еще требуется использовать, а таблетки в текущей упаковке уже закончились, следует начать следующую упаковку без перерыва в приеме препарата. Скорее всего, в такой ситуации кровотечения отмены не будет до конца приема таблеток из второй упаковки. Если после окончания приема таблеток из второй упаковки кровотечения отмены нет, то, прежде чем продолжить прием следующей упаковки контрацептива, необходимо исключить наличие беременности. При тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ следует применять дополнительные средства контрацепции.

Длительность применения. Длительность применения определяется в зависимости от степени тяжести симптомов андрогенизации и ответа на лечение. Обычно препарат следует применять в течение нескольких месяцев. Акне и себорея, как правило, исчезают раньше, чем гирсутизм или алопеция.

Рекомендуется принимать Моделль Пьюр не менее 3–4 циклов после исчезновения симптомов. В случае возникновения рецидивов через несколько недель или месяцев после отмены препарата можно провести повторную терапию препаратом Моделль Пьюр. В случае возобновления приема Моделль Пьюр (через ≥4 нед после отмены препарата) необходимо учесть, что риск развития ВТЭ провышается.

Пациенты пожилого возраста. Препарат Моделль Пьюр не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Моделль Пьюр противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени, пока показатели функции печени не нормализуются.

Пациенты с почечной недостаточностью. Применение препарата Моделль Пьюр специально не изучали у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения препарата у этих пациентов.

нельзя начинать принимать препарат или необходимо сразу же прекратить его применение при таких состояниях:

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• тяжелые заболевания печени (такие как синдром Дубина — Джонсона, синдром Ротора), в том числе в анамнезе, пока показатели функции печени не нормализуются;
• идиопатическая венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в личном или семейном анамнезе (случай ВТЭ у близкого родственника или родителей в относительно раннем возрасте);
• артериальная или ВТЭ, в том числе в анамнезе;
• венозные или артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или инсульт, в том числе в анамнезе;
• наличие продромальных симптомов тромбоза (например транзиторной ишемической атаки, стенокардии), в том числе в анамнезе;
• состояния, которые способствуют возникновению тромботических/тромбоэмболических явлений (например нарушение процессов свертывания крови со склонностью к образованию тромбозов, определенные заболевания сердца);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• тяжелая АГ;
• панкреатит, гипертриглицеридемия;
• курение;
• идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе;
• серповидно-клеточная анемия;
• чувствительные к гормонам опухоли, такие как опухоли молочной железы или матки, имеющиеся или в анамнезе;
• тяжелый сахарный диабет с поражением сосудов;
• гестационный герпес в анамнезе;
• обострение отосклероза в период предыдущих беременностей;
• недиагностированное вагинальное кровотечение;
• одновременное применение других гормональных контрацептивов;
• высокий риск венозного или артериального тромбоза из-за наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), таких как:
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелая АГ;
• тяжелая дислипопротеинемия;
• наследственная или приобретенная склонность к венозному или артериальному тромбозу, например резистентность к активированному протеину С (APC), включая фактор Лейдена V), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);
• наличие в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.

Комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол, противопоказаны для сочетанного применения с лекарственными средствами, которые содержат омбитасвир/ритонавир и дасабувир.

для всех женщин, принимающих Моделль Пьюр, существует повышенный риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии (например тромбоз вен, легочная эмболия, апоплексия, инфаркт миокарда) (подробнее см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Дополнительные факторы (курение, гипертензия, нарушения свертывания крови или жирового обмена, избыточная масса тела, варикозное расширение вен, флебит и тромбоз в анамнезе) могут способствовать повышению этого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Информацию о других тяжелых побочных реакций, например опухоли печени, рака шейки матки и молочной железы, предоставлено в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие на фоне применения КПК, однако их связь с приемом препарата не была ни доказана, ни опровергнута:

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, боль в животе, рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Данные обследований: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Обмен веществ: задержка жидкости.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень.

Психические расстройства: подавленное настроение, изменение настроения, влияние на либидо.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: болезненность молочных желез, ощущение их напряженности, межменструальные кровотечения, увеличение молочных желез, вагинальная секреция, появление секреции из молочных желез.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, крапивница, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны сосудов: повышение АД, тромбоэмболия.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Воздействие на ткань молочной железы

Половые гормоны влияют на ткань молочной железы, при этом ее чувствительность к другим факторам, обусловливающим развитие рака, может повышаться. Однако половые гормоны являются лишь одним из многих факторов риска, связанных с приемом гормональных средств контрацепции.

Эпидемиологические исследования, изучавшие возможную связь между гормональными противозачаточными средствами и раком молочной железы, оставили открытым вопрос о том, возникает ли это заболевание у женщин молодого возраста чаще при длительном или заблаговременно начатом приеме пероральных контрацептивов.

Женщины с гипертриглицеридемией или с этим нарушением в семейном анамнезе составляют группу риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД является редким явлением. Только в таких случаях необходимо немедленно прекратить прием КПК. Систематической связи между применением КПК и клинически выраженной гипертензией не установлено. Однако если продолжительная клинически выраженная гипертензия возникает во время приема КПК, то следует отменить КПК и направить лечение на гипертензию. Если это целесообразно, применение КПК может быть восстановлено после нормализации показателей АД.

Сообщалось о возникновении или обострении нижеуказанных заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их связь с КПК окончательно не выяснена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственной формой ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КПК, пока показатели функции печени не нормализуются. При рецидиве холестатической желтухи и/или обусловленного холестазом зуда, впервые возникших в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять дозировку женщинам с диабетом, принимающим КПК. Однако женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение периода приема КПК.

При применении КПК сообщалось об ухудшении эндогенного депрессивного состояния, об эпилепсии, болезни Крона и язвенном колите.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период приема КПК.

Если у женщин, с гирсутизмом значительно усилились симптомы заболевания, причины этого (опухоль, которая производит андрогены, нарушения ферментов коры надпочечников) необходимо выяснить с помощью дифференциальной диагностики.

Влияние на лабораторные показатели

СОЭ может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описаны случаи повышения уровней меди и железа в плазме крови, а также ЩФ, лейкоцитов.

Другие показатели

В редких случаях возможны нарушения обмена фолиевой кислоты и триптофана.

При регулярном приеме Моделль Пьюр имеет противозачаточное действие. Нерегулярный прием Моделль Пьюр может приводить к нарушению цикла. Регулярный прием Моделль Пьюр очень важен, поскольку предотвращает нерегулярность цикла, а также наступление беременности.

Влияние на менструацию

Уменьшение интенсивности менструации не является патологией и возможно у некоторых пациентов.

В некоторых случаях кровотечение отмены может не возникать. При правильном приеме таблеток беременность маловероятна. Если менструальноподобное кровотечение отсутствует в течение перерыва в лечении, перед приемом таблеток из следующей упаковки необходимо исключить беременность.

При применении пероральных контрацептивов возможны незначительные кровянистые выделения или прорывные кровотечения, которые обычно внезапно исчезают, особенно в течение первых нескольких циклов. Следует продолжить прием Моделль Пьюр даже в условиях возникновения менструальноподобного кровотечения.

Если сильное кровотечение сохраняется, следует принять адекватные диагностические меры, чтобы исключить органическое заболевание. Это может включать кюретаж (выскабливание). Возможны также кровянистые выделения, возникающие с одинаковыми интервалами в течение нескольких последовательных циклов или впервые после длительного применения препарата Моделль Пьюр.

облегчение симптомов наблюдается примерно через 3 мес. Необходимость продления лечения врач должен периодически пересматривать.

Клинический и эпидемиологический опыт применения комбинаций эстрогена/прогестагена, таких как препарат Моделль Пьюр, главным образом основывается на применении КПК. Несмотря на это, следующие предостережения относительно приема КПК также касаются препарата Моделль Пьюр.

При наличии любого из нижеуказанных состояний/факторов риска польза от применения препарата Моделль Пьюр следует сопоставить с риском, учитывая индивидуальные особенности каждой пациентки, и обсудить это с ней до того, как она решит принимать препарат. При возникновении, обострении или ухудшении любого из нижеуказанных состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение, стоит ли продолжать применение препарата Моделль Пьюр.

Циркуляторные нарушения

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается существование связи между применением КПК и повышением риска возникновения венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и цереброваскулярные явления. Приведенные состояния возникают редко.

Риск возникновения ВТЭ высокий в течение первого года применения КПК. Такой повышенный риск существует в начале применения КПК после восстановления применения (после ≥4-недельного перерыва в приеме таблеток) того же или другого перорального контрацептива. Данные большого проспективного исследования показывают, что этот повышенный риск сохраняется преимущественно в течение первых 3 мес.

Общий риск развития ВТЭ у женщин, применяющих низкодозированные контрацептивы (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2–3 раза выше, чем у тех, которые их никогда не применяли, но ниже, чем риск, ассоциированный с беременностью и родами.

ВТЭ может приводить к летальному исходу (в 1–2% случаев ВТЭ).

Эпидемиологические исследования показали, что количество случаев ВТЭ в 1,5–2 раза выше у пациентов, применяющих ципротерона ацетат + этинилэстрадиол, по сравнению с пациентами, принимавшими левоноргестрелсодержащие КПК, и может быть сходным с таковым для дезогестрел/гестоден/дроспиренонсодержащих КПК.

К категории пациентов, применяющих ципротерона ацетат + этинилэстрадиол, вероятно, относятся больные, которые могут иметь повышенный сердечно-сосудистый риск как таковой, связанный с синдромом поликистозных яичников.

ВТЭ, которая проявляется в виде венозного тромбоза и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КПК.

Неизвестно, каков риск возникновения ВТЭ должен применять Моделль Пьюр по сравнению с другими КПК.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что частота возникновения ВТЭ в случае применения препарата Моделль Пьюр выше, чем в случае применения КПК с низкой дозой эстрогенов (<50 мкг этинилэстрадиола).

Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КПК.

Симптомами тромбоза глубоких вен могут быть: односторонний отек ноги или участков вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами эмболии легочной артерии могут быть: внезапная одышка невыясненной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, который возможен с кровью, внезапная боль в груди, которая может усиливаться при глубоком дыхании; тревожное состояние; головокружение, быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжкие явления (например инфекции дыхательных путей).

Артериальное тромбоэмболическое явление может включать цереброваскулярные нарушения, окклюзии сосудов или инфаркт миокарда. Симптомами инсульта могут быть: внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно одностороннее; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз, диплопия; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них. Другие симптомы окклюзии сосудов могут включать: внезапную боль, отек или легкое посинение конечностей; «острый» живот.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в груди, руке или ниже грудины; дискомфортное ощущение, отдающее в спину, челюсть, горло, руки, желудок, ощущение переполнения желудка, несварения или удушья; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение, чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка, быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Артериальные тромбоэмболические явления могут приводить к летальному исходу.

Факторы, повышающие риск возникновения венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или инсульта:

• возраст (риск повышается с возрастом);
• ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²);
• отягощенный семейный анамнез (например случаи ВТЭ или артериальной тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). В таком случае рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого КПК;
• длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение КПК (при плановых операциях — не менее чем за 4 нед до проведения). Восстановить его прием можно не ранее чем через 2 нед после полного восстановления подвижности. Следует принимать профилактические меры относительно тромбоза, если прием препарата не был прекращен своевременно;
• курение (при интенсивном курении риск возрастает). При применении КПК следует прекратить курение, особенно если возраст превышает 35 лет;
• дислипопротеинемия;
• АГ;
• мигрень;
• заболевания клапанов сердца;
• диабет;
• фибрилляция предсердий;
• системная красная волчанка;
• гемолитико-уремический синдром;
• хронические воспалительные заболевания кишечника (например болезнь Крона или неспецифический язвенный колит);
• серповидно-клеточная анемия.

Следует особо отметить, что женщины, применяющие ципротерона ацетат + этинилэстрадиол, должны обязательно связаться со своим врачом в случае возможных симптомов тромбоза. При подозрении или подтверждении тромбоза применение ципротерона ацетата + этинилэстрадиол следует прекратить. Необходима адекватная контрацепция из-за тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

Нет единого мнения о роли варикозных вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ.

Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовой период (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Причины для немедленного прекращения применения препарата Моделль Пьюр:

• мигренеподобная головная боль, появившаяся впервые или обострившаяся, необычно сильная или длительная головная боль;
• острые нарушения зрения или слуха или другие нарушения восприятия;
• нарушение моторики, особенно паралич (могут быть первые признаки апоплексии), первые признаки тромбофлебита, тромбоэмболических явлений (например необычная боль в нижних конечностях или их отек, колющая боль при дыхании или кашель невыясненной этиологии), боль или ощущение сжатия в груди;
• большое оперативное вмешательство (например на органах брюшной полости, ортопедические вмешательства), хирургические операции на нижних конечностях, лечение расширенных вен или длительная иммобилизация, например после несчастного случая или операции. Прекратить прием препарата следует за 6 нед до запланированной операции. Нельзя восстанавливать прием препарата ранее чем через 2 нед после полной мобилизации. В случае проведения экстренных оперативных вмешательств показаны меры профилактики тромбоза, например п/к введение гепарина;
• появление желтухи, гепатита или генерализованного зуда;
• повышение частоты эпилептических приступов;
• повышение АД;
• появление тяжелых депрессий;
• сильная боль в эпигастральной области или увеличение печени;
• значительное обострение заболеваний, которые, как известно, обостряются при применении гормональных противозачаточных средств или в период беременности;
• беременность.

Некоторые исследования показывают, что пероральные контрацептивы, которые применяли в начале беременности, повышают риск возникновения пороков развития плода. Другие исследования, наоборот, не подтверждают этого. Однако такую возможность не следует полностью исключать. Если такой риск и существует, то он незначителен.

Вероятно, что женщины, применяющие препарат Моделль Пьюр для лечения тяжелых форм акне, легких форм гирсутизма или андрогенетической алопеции, имеют повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, например в сочетании с синдромом поликистозных яичников.

Заболевания/факторы риска, требующие особого медицинского контроля: сахарный диабет, гипертензия, варикозное расширение вен, флебит, отосклероз, хорея Сиденгама, эпилепсия, порфирия, доброкачественные опухоли матки.

В особом медицинском контроле нуждаются женщины в возрасте от 40 лет и женщины с воспалением вен в анамнезе или склонностью к диабету.

К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными нарушениями, относятся: сахарный диабет синдром поликистозных яичников, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.

Биохимические показатели, которые могут свидетельствовать о наследственной или приобретенной склонности к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к АРС, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела), волчаночный антикоагулянт.

При анализе соотношения риск/польза рекомендуется учитывать то, что адекватное лечение при вышеуказанных состояниях снижает связанный с ними риск возникновения тромбоза, а также и то, что риск возникновения тромбоза, ассоциированного с беременностью, выше, чем при применении КПК в (<0,05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК, однако неясно, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая использование барьерных методов контрацепции.

Метаанализ результатов 54 эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот риск постепенно снижается в течение 10 лет после окончания приема КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет диагностируют редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КПК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты исследований не предоставляют доказательств наличия причинной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях приводившие к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможное наличие опухоли печени.

Злокачественные новообразования могут приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией, в том числе в семейном анамнезе, составляют группу риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД является редким явлением. Однако если продолжительная клинически выраженная АГ возникает при применении КПК, то следует отменить КПК и направить лечение на АГ. Если это целесообразно, применение КПК можно восстановить после достижения нормализации АД.

Сообщалось о возникновении или обострении нижеуказанных заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их связь с применением КПК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КПК, пока показатели функции печени не нормализуются. При рецидиве холестатической желтухи, впервые возникшей в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, применение КПК следует прекратить.

После исчезновения признаков вирусного гепатита (нормализация показателей печени) до начала применения препарата должно пройти примерно 6 мес.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, принимающим КПК. Однако женщины с сахарным диабетом должны тщательно обследоваться в течение приема КПК.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с применением КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период применения КПК.

У женщин с гирсутизмом, симптомы которого развились недавно или значительно усилились, необходимо выяснить причины этого явления (андрогенпродукуюча опухоль, дефицит фермента коры надпочечников) путем дифференциальной диагностики.

Женщины должны быть проинформированы, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Моделль Пьюр необходимо собрать полный медицинский анамнез и сделать полное медицинское обследование. При применении КПК следует проходить периодические обследования. Проведение таких периодических обследований является важным, поскольку состояния, указанные в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ (например транзиторная ишемическая атака и т.п.), или факторы риска (например относительный венозный или артериальный тромбоз в семейном анамнезе) могут впервые возникнуть во время применения препарата.

Частоту и характер этих обследований определяют по существующим нормам медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины, и вообще они включают измерения АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и таза, включая цитологическое исследование шейки матки.

Снижение эффективности

Контрацептивный эффект Моделль Пьюр может снижаться в случае пропуска приема таблетки, нарушений ЖКТ или при применении лекарственных средств.

Контроль цикла

При приеме препаратов, содержащих комбинацию эстрогена/прогестагена, возможны незначительные кровянистые выделения или прорывные кровотечения, особенно в течение первых нескольких месяцев. Оценку нерегулярных влагалищных кровянистых выделений можно проводить только после периода адаптации организма к препарату (обычно после трех циклов приема таблеток).

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и необходимость соответствующих диагностических мероприятий, в том числе обследования с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструальноподобное кровотечение во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КПК в соответствии с указаниями беременность маловероятна. Однако если прием контрацептива проходил нерегулярно или если менструальноподобное кровотечение отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.

Вспомогательные вещества.

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахараз-изомальтазы не следует принимать препарат Моделль Пьюр.

Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. В случае возникновения беременности при применении модели Пьюр прием препарата необходимо прекратить и сообщить врачу о наступлении беременности.

До начала лечения следует исключить беременность.

Препарат противопоказан в период кормления грудью. Ципротерона ацетат проникает в грудное молоко.

Дети. Препарат не показан к применению у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не было проведено никаких исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. У пациентов, применявших препарат Моделль Пьюр, не отмечали влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

взаимодействие Моделль Пьюр с индукторами ферментов, некоторыми антибиотиками может приводить к возникновению прорывного кровотечения и/или потери контрацептивной эффективности. При лечении любым из этих препаратов следует временно использовать барьерный метод дополнительно к приему Моделль Пьюр или другой метод контрацепции. При лечении препаратами, которые индуцируют микросомальные ферменты, барьерный метод следует применять в течение всего периода лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.

При лечении антибиотиком (за исключением рифампицина и гризеофульвина) барьерный метод следует использовать в течение 7 дней после его отмены. В случае если барьерный метод все еще необходимо использовать, а таблетки в упаковке уже закончились, следует начать принимать таблетки из новой упаковки и не делать перерыв в приеме препарата.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты, увеличивая клиренс половых гормонов (например фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин, ритонавир).

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например невирапин) и их комбинации также могут влиять на метаболизм в печени.

Результаты некоторых клинических исследований дают возможность предположить, что энтерогепатическая циркуляция эстрогенов может снижаться при приеме определенных антибиотиков, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола (например антибиотики пенициллинового и тетрациклинового ряда).

Моделль Пьюр может влиять на метаболизм других лекарственных средств. Концентрация в плазме крови и тканях может повышаться (например циклоспорина) или снижаться (ламотриджина).

Применение таких препаратов, как Моделль Пьюр, может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы.

Влияние на переносимость глюкозы может вызвать необходимость в применении пероральных противодиабетических средств или инсулина.

Не следует одновременно применять растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) из-за возможного снижения контрацептивного действия Моделль Пьюр.

Фармакодинамические взаимодействия

При одновременном приеме лекарственных средств, которые содержат омбатасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с ритонавиром или без него, может наблюдаться повышение уровня АлАТ. Поэтому до назначения вышеуказанных режимов терпии женщины, принимающие ципротерона ацетат + этинилэстрадиол, должны перейти на другой метод контрацепции (например только прогестагенсодержащие контрацептивы или негормональная контрацепция). Прием ципротерона ацетата + этинилэстрадиол можно восстановить через 2 нед после прекращения терапии вышеуказанными комбинированными режимами.

может вызвать тошноту, рвоту и кровотечение после отмены препарата (у женщин молодого возраста). Специфических антидотов нет. Дальнейшее лечение симптоматическое.

при температуре не выше 30 °С.