Дифлюзол^® раствор для инфузий (Difluzol^® solution for infusion)

Флуконазол - 2 мг/мл

фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол является противогрибковым препаратом класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что считается неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с феназоном продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола одно- или многократно не влияет на метаболизм феназона.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто отмечаемых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентна.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также отмечена прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МПК, менее удовлетворительное.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую МПК против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличными от C. albicans видами, которые часто нечувствительны к флуконазолу (например Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.
Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам). Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клиническом ответе, определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависели от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный; R = резистентный; ^а — контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых нет специфической контрольной точки;
— исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку этот вид не является целью лекарственной терапии;
IE — доказательств того, является ли этот вид целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном применении.
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% содержания флуконазола в плазме крови, что достигается при в/в введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4–5-е сутки лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составила 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP 2C19.
Экскреция. T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.
Длительный T_½ препарата из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому у данной категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.
Период кормления грудью. Известно, что в материнском молоке флуконазол выявляется в средней концентрации около 98% таковой, которая отмечается в плазме крови матери. Через 5,2 ч после приема дозы средняя C_max в материнском молоке составляет 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе средней C_max в молоке — 0,39 мг/кг/сут, составляет около 40% дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом <2 нед), или 13% дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.
Дети. Известно, что после введения 2–8 мг/кг массы тела флуконазола детям в возрасте от 9 мес до 15 лет AUC составляет около 38 мкг·ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний Т_½ флуконазола из плазмы крови варьирует в диапазоне 15–18 ч; объем распределения составляет 880 мл/кг. Более длительный Т_½ из плазмы крови, составлявший около 24 ч, отмечен после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с Т_½ флуконазола из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг массы тела в/в у детей в возрасте от 11 дней до 11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.
Данные клинических исследований применения препарата у новорожденных недоношенных детей свидетельствуют, что средний Т_½ составляет 74 ч (44–185) в 1-й день, затем уменьшается до 53 ч (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг·ч/мл) составляет 271 (173–385) в 1-й день, увеличивается до 490 (292–734) в 7-й день, затем уменьшается до 360 (167–566) в 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составляет 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивается до 1184 (510–2130) в 7-й день и до 1328 (1040–1680) в 13-й день.
Пациенты пожилого возраста. Известно, что у пожилых пациентов при применении 50 мг флуконазола перорально C_max составляет 1,54 мкг/мл и достигается в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляет 76,4±20,3 мкг·ч/мл. Средний Т_½ — 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывает значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), доля флуконазола, экскретируемая с мочой в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов этой возрастной группы ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

лечение таких заболеваний у взрослых, как:
— криптококковый менингит;
— кокцидиоидоз;
— инвазивные кандидозы;
— кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
— хронический атрофический кандидоз ротовой полости (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены ротовой полости или местной терапии.
Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:
— рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
— рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
— профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дифлюзол можно применять у детей от рождения для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию препаратом Дифлюзол можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.
При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Препарат применять в зависимости от лекарственной формы перорально или в/в путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его введения с перорального на в/в и наоборот.
Р-р для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл/мин.
Совместимость препарата. Препарат совместим с такими р-рами: 5% и 20% р-р декстрозы; р-р Рингера; р-р Хартмана; р-р калия хлорида в декстрозе; 4,2% и 5% р-р натрия бикарбоната; 3,5% р-р аминозина; 0,9% р-р натрия хлорида; диалафлекс (6,36% р-р для интраперитонеального диализа).
Флуконазол можно вводить в систему для инфузий вместе с одним из перечисленных выше р-ров. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать флуконазол с другими препаратами перед инфузией. Р-р для в/в инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует проводить в асептических условиях. Р-р необходимо проверять на наличие инородных частиц и изменение окрашивания. Р-р следует использовать только тогда, когда он прозрачный и не содержит инородных частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо утилизировать.
Взрослые. Криптококкоз. Лечение криптококкового менингита: рекомендуемая нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 нед. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.
Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 нед после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек. Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития. Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения количества нейтрофилов >1000/мм³.
Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью. Флуконазол выводится из организма в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении препарата коррекции дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Дети. Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Дифлюзол применяют 1 раз в сутки.
Доза препарата для детей с нарушением функции почек приведена выше. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию относительно применения у новорожденных, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).
Дети в возрасте старше 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100; 200 и 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг/кг массы тела у детей способствует достижению сопоставимой системной экспозиции.
Дети в возрасте от 28 дней до 11 лет. Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).
Дети в возрасте от рождения и до 27 дней. У новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Данные по фармакокинетике, на которых базируются дозы для доношенных новорожденных, представлены в разделе «Фармакокинетика».
Доношенные новорожденные в возрасте 0–14 дней: дозы, аналогичные представленным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 ч. Не следует превышать максимальную дозу, что составляет 12 мг/кг массы тела каждые 72 ч.
Доношенные новорожденные в возрасте 15–27 дней: дозы, аналогичные представленным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 ч. Не следует превышать максимальную дозу, что составляет 12 мг/кг массы тела каждые 48 ч.
Дети. Препарат применяют у детей от рождения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любым вспомогательным веществам препарата. Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше. Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

самыми частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лекопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко — тремор.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция; неизвестно — медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных исследований в ходе клинических исследований флуконазола при участии детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском, связанными с применением этого препарата. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу режима дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу режима дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Мочевыделительная система. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Надпочечниковая недостаточность. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя отмечается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с редкими случаями развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при применении флуконазола регистрируют отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать касательно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Флуконазол удлиняет интервал Q–T путем угнетения калиевого канала Ikr. Удлинение интервала Q–T вследствие действия других лекарственных средств (например амиодарона) может усиливаться путем угнетения фермента CYP 3A4 цитохрома P450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал Q–T. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт.
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3A4 и пролонгирует интервал Q–Tс при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром P450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP 2C9 и CYP 3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Вспомогательные вещества. Препарат содержит 0,9% р-р хлорида натрия. Каждые 200 мг (флакон по 100 мл) содержат 15 ммоль ионов натрия (0,154 ммоль натрия в 1 мл) и хлора, которые следует принимать во внимание при назначении пациентам, которым необходимо ограничить употребление натрия и жидкости.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Данные, полученные при применении флуконазола в кумулятивных дозах ≤150 мг нескольким сотням беременных в I триместр беременности, не продемонстрировали повышения общего риска пороков у плода.
В одном крупном обсервационном когортном исследовании влияния в I триместр перорального флуконазола было связано с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, применявших кумулятивную дозу ≤450 мг по сравнению с женщинами, которые получали местные азолы и около 4 дополнительных случая на 1000 женщин, применявших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ 1,05–1,58) для 150 мг перорального флуконазола и 1,98 (95% ДИ 1,23–1,58) для доз более 450 мг флуконазола.
По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в I триместр беременности. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400–800 мг/сут) в течение по меньшей мере трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни.
Кормление грудью. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. Фармакокинетика). Кормление грудью можно продолжать после разового применения дозы флуконазола, составляющей 150 мг.
Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость матери в лекарственном средстве Дифлюзол и любые потенциальные побочные эффекты лекарственного средства Дифлюзол или основного заболевания матери для ребенка, получающего грудное вскармливание.
Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемые исследования продемонстрировали, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tс у пациентов, которые принимали азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного из них при применении флуконазола в дозах 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tс. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин. Сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редких случаях — привести к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной остановке сердца. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной остановке сердца. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности
Амиодарон: сочетанное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала Q–T. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).
Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы
Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало T_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP 2C19. В придачу к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, описанным ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T_½ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Альфентанил. Во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечали двукратное увеличение AUC₁₀, возможно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечено двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты или инданедион. Может быть необходима коррекция дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально вызывало увеличение AUC и T_½ мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и T_½ риазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечены потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимо снижение дозы целекоксиба в 2 раза.
Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Сочетанное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациентов относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Олапариб: умеренные ингибиторы CYP 3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают 200 мг дозами 2 раза в сутки.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3А4.
Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3А4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3А4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не зафиксировано значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.
НПВП. При одновременном применении с флуконазолом С_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) С_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию НПВП, которые метаболизируются CYP 2С9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может быть необходима коррекция дозы НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_min — на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые длительно одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и С_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3А4 и из-за ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходима коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответственным образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин. Применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP 3A4 и мощному ингибированию CYP 2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.
Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования СУР ЗА4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, возникали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9, 2С19 и ЗА4). Одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 ч на протяжении 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 ч на протяжении 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению С_max и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ 20–107%) и 79% (90% ДИ 40–128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по поводу развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. T_½ зидовудина был также продлен приблизительно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных явлений, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. Проведено 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Ивакафтор. Сочетанное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP 3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.
Несовместимость. Особенностей относительно несовместимости препарата не отмечено. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одном объеме, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

сообщалось о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости — промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.