ГАСТРОФИТ (GASTROPHYT)

№  UA/3565/01/01 от 29.12.2015 до 29.12.2020Без рецептаC

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Метадон — синтетический опиоидный анальгетик, действие которого во многом подобно действию морфина. Метадон действует главным образом на ЦНС и органы, содержащие гладкие мышцы. Метадон имеет анальгезирующее и седативное действие, а также проявляет детоксицирующий или поддерживающий эффект при опиоидной зависимости. Метадон вызывает абстинентный синдром, качественно подобный тому, что возникает при применении морфина, однако отличается более медленным развитием и меньшей выраженностью симптомов, чем в случае приема морфина. Фактически эффекты от применения метадона такие же, как и от других опиоидов.
Признаки анальгезии проявляются через 30–60 мин после приема. Метадон является препаратом очень длительного действия (36–48 ч).
Фармакокинетика. При пероральном применении метадон хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте, биодоступность составляет 80–95%. В плазме крови выявляют уже через 30 мин после приема. C_max достигается через 4 ч. T_½ составляет 24–36 ч (индивидуальные колебания могут составлять 10–80 ч), что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Из-за значительного индивидуального варьирования показателей T_½ равновесная концентрация метадона может достигаться через 2–9 дней. Метаболизируется в печени с участием CYP 3A4, выводится из организма в виде метаболитов с мочой и калом.

ПОКАЗАНИЯ:

для детоксикации при лечении опиоидной зависимости (зависимость от героина и других морфиноподобных наркотиков), а также для поддерживающего лечения больных опиоидной наркоманией.
Болевой синдром умеренной и выраженной интенсивности, который не купируется ненаркотическими анальгетиками (для таблеток 5 мг, 10 мг).

ПРИМЕНЕНИЕ:

пациенты, принимающие метадон, должны находиться под тщательным наблюдением врача и получать надлежащую психологическую и социальную поддержку.
Детоксикация. Детоксикацию с применением метадона проводят с постепенным снижением дозы не более 180 дней.
При применении метадона с целью купирования выраженных признаков синдрома отмены рекомендуемые схемы приема могут варьировать в зависимости от клинического состояния больного. Для уменьшения выраженности симптомов отмены достаточной будет разовая доза от 20 до 30 мг метадона. Начальная доза не должна превышать 30 мг. Если в тот же день необходимо провести коррекцию дозы, пациенту необходимо подождать 2–4 ч до следующего повышения, когда будет достигнут пиковый уровень. Если симптомы отмены не купируются или появились снова, можно принять дополнительно от 5 до 10 мг метадона.
Общая суточная доза метадона в первый день лечения, как правило, не превышает 40 мг. Коррекцию дозы в первую неделю лечения следует проводить с учетом результатов контроля симптомов отмены в пик активности средства (то есть на 2–4-й час после применения).
Для взрослых доза 40 мг/сут (в 1 прием или разделенная на несколько приемов), как правило, является адекватной стабилизирующей дозой. Стабилизация может продолжаться 2–3 дня, после чего дозу метадона постепенно снижают. На сколько снизить дозу метадона, решает врач индивидуально для каждого больного. В зависимости от реакции больного дозу следует снижать с интервалом в 1 или 2 дня. В любом случае доза всегда должна быть достаточной для того, чтобы симптомы отмены не превышали приемлемого уровня. У госпитализированных больных снижение дозы на 20% в сутки хорошо переносится и вызывает незначительный дискомфорт. Больным, которые лечатся амбулаторно, дозу можно снижать медленнее.
Если метадон применяют для лечения зависимости от героина более 180 дней, такое лечение является поддерживающей терапией, несмотря на то, что конечной целью лечения является полное излечение от наркотической зависимости.
Изменение вида терапии. При переводе пациента с левометадона на метадона гидрохлорид расчет дозы проводится с учетом соотношения 1:2 (левометадон:метадона гидрохлорид), то есть 5 мг левометадона по эффективности соответствует 10 мг метадона гидрохлорида. В некоторых случаях такая замена может потребовать дополнительной коррекции дозы последнего.
Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия направлена на устранение угнетения дыхания или других эффектов острой интоксикации. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от степени толерантности больного к опиатам.
При проведении поддерживающего лечения препарат следует титровать до дозы, при которой опиоидные симптомы не проявляются в течение 24 ч, снижается потребность в наркотике, блокируются или ослабляются эйфорические эффекты опиоидов при самовведении, а также когда пациент нечувствителен к седативному действию метадона.
Если взрослый больной употреблял героин в высоких дозах до дня попадания в лечебное учреждение, начальная доза может составлять 20 мг и через 4 или 8 ч — еще 20 или 40 мг метадона однократно. Если же до начала лечения степень толерантности к опиатам невысокая, начальная доза может быть наполовину ниже. При возникновении каких-либо сомнений начальную дозу лучше снизить. Больной должен находиться под наблюдением, и при появлении симптомов абстиненции больному можно дать еще 10 мг. Впоследствии дозу следует подбирать индивидуально в пределах до 80 мг/сут с учетом переносимости и необходимости. В большинстве случаев для взрослых достаточной является доза <80 мг/сут.
Максимальная суточная доза для взрослых составляет 120 мг.
Для беременных с опиатной зависимостью поддерживающие дозы должны быть максимально низкими для предотвращения развития синдрома отмены (обычно <80 мг/сут). На более поздних сроках беременности может понадобиться повышение дозы на 10–20 мг или дозу делят на 2 приема.
Отмена терапии после периода поддерживающего лечения. Отмену заместительной терапии следует проводить медленно, с постепенным снижением суточной дозы в течение нескольких недель или месяцев. Существуют значимые различия в схемах снижения дозы метадона для пациентов, которые выбрали отмену терапии метадоном под контролем. В общем подтверждено, что снижать дозу следует менее чем на 10% от установленной поддерживающей дозы и снижать дозу нужно через 10–14 дней. Пациента необходимо проинформировать о высоком риске проявлений наркозависимости после прекращения поддерживающего лечения метадоном.
Болевой синдром. Дозу препарата необходимо тщательно подбирать в зависимости от выраженности болевых ощущений и реакции пациента на препарат. Начинать лечение и титрование дозы метадона безопасно с низкой начальной дозы с постепенной коррекцией дозы.
Как правило, для купирования сильной боли метадон не следует применять у пациентов, которые не принимали других опиоидных препаратов.
Обычно взрослым назначают внутрь в дозе 2,5–10 мг каждые 4 ч в течение первых 3–5 дней. Дозу медленно титруют до достижения соответствующего эффекта, далее применяют фиксированную дозу препарата каждые 8–12 ч в зависимости от состояния пациента и его ответа на лечение.
У пациентов пожилого возраста препарат следует применять 1 раз в сутки.
Для применения дозы 2,5 мг следует назначать метадона гидрохлорид в лекарственной форме с соответствующим дозированием.
Способ применения и длительность терапии. Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды).
Следует сообщить пациенту, что пероральный прием препарата является единственным эффективным и безопасным способом его применения.
Длительность терапии зависит от успешности заместительной терапии и субъективного самочувствия пациента с учетом общих принципов заместительной терапии. Целью терапии является отказ пациента от применения наркотиков. Продолжительность терапии может колебаться от кратковременного курса (например, как замена наркотических веществ на период пребывания зависимого от наркотиков лица в стационаре) до долгосрочной терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к метадона гидрохлориду или любому другому компоненту препарата. Угнетение дыхания (при отсутствии необходимого реанимационного оборудования). Период обострения БА. Накопление в крови избытка углекислоты. Диарея, ассоциированная с псевдомембранозным колитом, вызванным цефалоспоринами, линкомицином, клиндамицином, пенициллинами. Диарея, вызванная отравлением. Кишечная непроходимость. Повышенное внутричерепное давление, травмы головы. Одновременное применение с ингибиторами МАО, а также в течение 2 нед после их отмены. Пациенты, зависимые от легких наркотических средств (кодеин, петидин и подобные агонисты опиоидных рецепторов).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Отмена героина. В начале заместительной терапии часто возникают симптомы синдрома отмены: повышенное слезоотделение, ринорея, чихание, зевота, чрезмерное потоотделение, лихорадка, гусиная кожа, смена озноба на приливы жара, беспокойство, раздражительность, тревожность, головокружение, тошнота, рвота, желудочные колики, кишечные спазмы, диарея, тахикардия, расширение зрачков, тремор, непроизвольные подергивания мышц, спонтанные судорожные навязчивые движения, физическая боль, уменьшение массы тела, анорексия, депрессия.
Частота и степень тяжести побочных явлений постепенно снижаются в течение нескольких недель.
Начальная доза. Необходимо уделить особое внимание индивидуальному подбору начальной дозы. Слишком высокие дозы в начальный период могут вызвать побочные явления.
Наиболее опасными побочными реакциями при применении метадона являются угнетение дыхания и артериальная гипотензия. При применении метадона возможны остановка сердца, остановка дыхания, шок.
Зарегистрирован летальный исход.
Чаще всего отмечают такие побочные реакции, как головокружение, седативный эффект, тошнота, рвота, усиленное потоотделение. В таких случаях можно снизить дозу метадона.
Применение у лиц с нарушением функции печени. При длительной поддерживающей метадоновой терапии отмечают постепенное ослабление побочных явлений в течение нескольких недель, хотя при этом остаются такие побочные явления, как повышенное потоотделение и запор.
Другие побочные реакции, которые регистрируются при применении метадона.
Со стороны психики: эйфория, дисфория, состояние угнетения, галлюцинации, судорожные припадки.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, усталость, седативный эффект, бессонница, спутанность сознания, обморок, нарушение ориентации, возбуждение.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения (дизопия).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, экстрасистолия, бигеминия, тахикардия, трепетание и фибрилляция желудочков, удлинение интервала Q–T, инверсия зубца Т, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия), флебит, нарушение кровообращения, обмороки, отеки, усиленное сердцебиение, шок, остановка сердца.
Со стороны крови: кровотечение, эозинофилия, обратимая тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту, глоссит, тошнота, рвота, боль в животе, спазмы желчных путей, запор, анорексия.
Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, остановка дыхания, отек легких, ухудшение течения БА.
Со стороны кожи: повышенное потоотделение, крапивница, кожная сыпь, зуд, покраснение, приливы.
Со стороны мочеполовой системы: задержка и нарушение мочеиспускания, аменорея, снижение либидо и/или потенции.
Другие: гипокалиемия, гипомагниемия, уменьшение или увеличение массы тела, астения, слабость, развитие толерантности.
Метадон является агонистом опиоидных μ-рецепторов, поэтому при применении метадона может развиться зависимость такого же типа, как и при применении морфина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

если после отмены препарата необходимо снова возобновить его применение, то начальная доза должна быть низкой, ее повышение следует проводить медленно, чтобы избежать серьезных токсических явлений и угнетения дыхания.
Метафин ІС предназначен только для перорального применения. Препарат нельзя применять инъекционным путем.
При применении метадона возможно развитие зависимости по морфиновому типу. Многократное применение метадона может привести к психологической и физической зависимости, а также развитию толерантности. Поэтому при назначении и применении метадона следует проявлять такую же осторожность, как и при назначении и применении морфина.
При резком переходе с других опиоидов на метадон существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на применение метадона следует проводить с осторожностью.
Неполная перекрестная толерантность между метадоном и другими опиоидами. При толерантности к другим опиоидам возможна частичная толерантность к метадону, особенно у пациентов, чувствительных к другим агонистам μ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности сложно определить дозу метадона. Известны летальные случаи при переходе на метадон после длительного применения других опиоидных агонистов.
Высокая степень опиоидной толерантности не снимает вопрос о возможности токсических явлений при применении метадона.
Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. Метадон оказывает аддитивное действие при одновременном применении с алкоголем, другими опиоидными наркотиками, имеющими депрессивное действие на ЦНС. Известны летальные случаи при применении метадона у лиц, злоупотребляющих бензодиазепинами.
Тревожные состояния. Поскольку Метафин ІС, который применяется у лиц с толерантностью к нему в постоянных поддерживающих дозах, не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию с применением этого препарата, в ответ на жизненные проблемы и стресс развиваются тревожные состояния с обычной симптоматикой. Врач не должен путать эти симптомы с абстинентным симптомом и не должен пытаться лечить такие состояния путем повышения дозы метадона. Действие метадона при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на устранение тревожных состояний.
Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления СМЖ, вызванные применением метадона, могут проявляться гораздо сильнее. Такая же опасность существует и в случае других внутричерепных патологий или при повышении внутричерепного давления, которое наблюдалось у пациентов ранее. Побочные эффекты опиоидов могут маскировать настоящее клиническое состояние пациентов с травмами головы.
БА и другие нарушения дыхания. Главная опасность при применении метадона заключается в возможном подавлении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пациентов пожилого возраста, ослабленных лиц, а также при гипоксии или гиперкапнии, когда даже умеренные терапевтические дозы метадона могут значительно уменьшить легочную вентиляцию. Поэтому метадон следует назначать с особой осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией, гиперкапнией или пониженным дыхательным резервом, как при БА, хронических обструктивных заболеваниях легких, при выраженной избыточной массе тела, при синдроме апноэ во сне, микседеме, кифосколиозе, угнетении деятельности ЦНС. У этих пациентов даже обычные терапевтические дозы метадона могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В таких случаях рекомендуется применять неопиоидные анальгетики, а при их недостаточной эффективности применение метадона возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за пациентом.
Гипотензивный эффект. Применение метадона может привести к выраженной артериальной гипотензии у лиц, у которых нарушена способность к поддержанию АД из-за уменьшения объема крови, или при одновременном применении фенотиазинов или некоторых анестетиков.
Применение в амбулаторных условиях. Применение метадона может нарушать умственную и физическую способность работать с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон, как и другие опиоиды, может вызвать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.
Применение при острой боли. У пациентов, которые получают поддерживающие дозы метадона, в случае физической травмы, при послеоперационной боли или в других случаях острой боли эти дозы метадона не будут обеспечивать эффективную анальгезию. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиоиды, которые показаны для купирования аналогичного болевого синдрома у других больных. Поскольку метадон индуцирует толерантность к опиоидам, могут потребоваться более высокие дозы этих лекарственных средств.
Риск рецидива у наркозависимых пациентов, которые получают поддерживающую терапию метадоном. Резкое прекращение применения опиоидов может привести к развитию синдрома отмены. При этом возникает риск возврата к нелегальному приему наркотиков пациентом, что следует иметь в виду при оценке соотношения риск/польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.
Толерантность и физическая зависимость. Толерантность проявляется в том, что для поддержания определенного эффекта, например анальгезирующего, необходимы возрастающие дозы опиоидов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после резкого прекращения приема опиоидов или при применении их антагонистов. И толерантность, и физическая зависимость возможны при длительной терапии опиоидными лекарственными средствами.
При резком прекращении терапии метадоном у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. Синдром отмены характеризуется следующими признаками: беспокойство, повышенное слезоотделение, ринорея, повышенное потоотделение, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиться и другие симптомы: раздражительность, бессонница, боль в спине, боль в суставах, слабость, анорексия, тошнота, рвота, желудочные колики, диарея, повышение АД, повышение ЧСС, повышение частоты дыхания. Таким образом, при длительном применении метадона резкое прекращение его приема не рекомендуется.
Особенности применения у пациентов отдельных категорий. Некоторым категориям пациентов метадон следует назначать с осторожностью и в низкой начальной дозе (пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты, пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или почек, при гипотиреозе, аддисоновой болезни, гипертрофии предстательной железы, стриктурах уретры). Следует также иметь в виду, что применение метадона может привести к угнетению дыхания.
Метадон следует назначать, прежде всего, тем пациентам, у которых польза опиоидной анальгезии превышает известный риск, связанный с его применением (нарушение сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).
С особой осторожностью метадон применяют у больных острым алкоголизмом, с судорожными расстройствами; с осторожностью применяют у пациентов с недостаточностью адренокортикоидов, с гиперплазией предстательной железы, артериальной гипотензией, воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника, миастенией гравис.
Также следует с осторожностью применять метадон у пациентов с ИБС; при наличии мгновенной сердечной смерти в семейном анамнезе; при одновременном применении лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T.
Применение у пациентов пожилого возраста. Как правило, необходимо тщательно подбирать дозу метадона, начиная со сравнительно низких доз с учетом того, что у многих лиц пожилого возраста есть те или иные нарушения функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Данные о безопасности применения препарата при наличии почечной недостаточности отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Данных о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно. Однако следует иметь в виду, что метадон метаболизируется в печени, поэтому при нарушениях функции печени появляется риск накопления метадона.
Влияние на сердечную проводимость. Метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и увеличивает интервал Q–T. При применении метадона отмечали случаи серьезной аритмии (трепетание и фибрилляция желудочков). Чаще всего эти случаи отмечали при применении метадона в высоких дозах (>200 мг/сут). В большинстве случаев такие осложнения наступали при многократном применении метадона в высоких суточных дозах для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии у зависимых от опиоидов лиц.
В случае повышенного риска увеличения продолжительности интервала Q–T метадон следует применять с осторожностью (при гипертрофии миокарда, одновременном применении диуретиков, гипокалиемии и гипомагниемии). Применение метадона у пациентов с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно лишь при тщательном мониторинге состояния таких пациентов. В некоторых случаях увеличение продолжительности интервала Q–T при применении метадона регистрировали и у пациентов, у которых в анамнезе нарушений функции сердца не отмечено, особенно при применении метадона в высоких дозах. При увеличении продолжительности интервала Q–T в процессе применения метадона необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности обратить внимание на сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также на лекарственные средства, которые могут ингибировать метаболизм метадона.
При назначении метадона для купирования боли необходимо учитывать риск удлинения интервала Q–T и нарушения сердечного ритма. Такой риск необходимо сравнить с возможными преимуществами лечения болевого синдрома, а также принять во внимание наличие альтернативных средств терапии. Применение метадона с целью анальгезии при острой или хронической боли стоит начинать только тогда, когда потенциальный благоприятный анальгезирующий или паллиативный эффект превышает риск опасных для жизни осложнений, возможных при применении метадона в высоких дозах.
При применении метадона необходим индивидуальный подход к сопоставлению возможной пользы от лечения и потенциального риска с учетом как анамнеза, так и данных клинического обследования пациента. При выявлении факторов риска необходим тщательный мониторинг статуса сердечно-сосудистой системы, включая анализ продолжительности интервала Q–T и возникновения аритмий.
Из-за содержания лактозы лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Метадон проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.
Беременность. Метадон можно применять в период беременности только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
У беременных значительно ниже концентрации метадона в плазме крови, уменьшен T_½ и повышен клиренс метадона по сравнению с состоянием после родов, поэтому применение препарата в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. Может потребоваться повышение дозы или сокращение времени между приемами доз, или разделение дозы на несколько приемов.
При назначении метадона беременную необходимо проинформировать о возможных последствиях применения метадона как для нее самой, так и для ребенка. Применение метадона у беременных следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Младенцы, родившиеся у женщин, которые применяли опиоиды за 4 нед до родов, могут быть зависимыми от опиоидов. Поэтому необходимо внимательно наблюдать за такими детьми как минимум 2 нед для выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).
Роды и рождение. Как и в случае применения других опиоидов, прием метадона незадолго до родов может привести к угнетению дыхания младенца, особенно при применении высоких доз, таким образом, Метафин ІС не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. Наркотические лекарственные средства со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах у пациенток, которые длительное время применяли метадон, поскольку применение этих препаратов может спровоцировать острый синдром отмены.
Кормление грудью. Метадон проникает в грудное молоко, поэтому его не рекомендуется назначать женщинам, которые кормят грудью. Из-за возможности развития серьезных побочных эффектов у младенцев следует прекратить кормление грудью или применение препарата, учитывая пользу лечения для матери. Матерям, которые принимают метадон, рекомендуется отлучать ребенка от кормления грудью постепенно для предотвращения развития абстинентного синдрома у новорожденных.
Дети. Безопасность и эффективность применения метадона у детей не изучали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение метадона может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

антагонисты опиоидов, смешанные агонисты/антагонисты, частичные агонисты. Пациенты с героиновой наркоманией или больные, которые получают поддерживающую метадоновую терапию, могут почувствовать появление синдрома отмены при приеме антагонистов опиоидов или лекарственных средств, относящихся к смешанным агонистам/антагонистам. Интервал между применением бупренорфина и метадона должен составлять не менее 20 ч.
Антигипертензивные средства, в частности клонидин, празозин, резерпин и урапидил, могут усиливать эффект метадона.
Антагонисты Н₂-рецепторов гистамина, такие как циметидин, могут снижать уровень белка, который связывается с метадоном, вследствие чего повышается уровень метадона в крови.
Антиретровирусные препараты. Невирапин может снижать концентрацию метадона за счет повышения метаболизма последнего в печени. При одновременном применении метадона и невирапина отмечали развитие синдрома отмены. Если невирапин назначен пациентам, которые получают метадон, необходимо тщательное наблюдение для выявления синдрома отмены и при необходимости следует корректировать дозу метадона.
Одновременное применение эфавиренза и метадона у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к снижению концентрации метадона в плазме крови и к появлению признаков синдрома отмены. Может потребоваться повышение дозы метадона.
При применении ритонавира и ритонавира/лопинавира одновременно с метадоном отмечается снижение концентрации метадона в плазме крови. Синдром отмены, однако при этом не всегда развивается. Тем не менее применение этих препаратов в сочетании с метадоном требует осторожности.
Применение метадона приводит к увеличению площади под кривой концентрация — время AUC зидовудина, что может приводить к токсическим эффектам.
Применение метадона приводит к уменьшению площади под кривой концентрация — время AUC диданозина и ставудина. Для диданозина этот эффект более выражен. При этом распределение метадона существенно не меняется.
Препараты, которые индуцируют метаболизирующие ферменты системы цитохрома Р450. Применение рифампина (рифампицина) у пациентов, которые достигли стабилизации при поддерживающей терапии метадоном, приводит к значительному снижению содержания метадона в плазме крови с появлением признаков синдрома отмены.
Применение фенитоина (250 мг 2 раза в сутки в 1-й день, а потом 300 мг 1 раз в сутки в течение 3–4 дней) у пациентов, у которых проводится метадоновая терапия, приводит к снижению концентрации метадона и развитию синдрома отмены. Эти явления проходят после отмены фенитоина. Параметры фармакокинетики метадона после отмены фенитоина практически полностью возвращаются к исходному уровню.
Назначение метадона вместе с другими индукторами CYP 3A4 (зверобой, фенобарбитал, карбамазепин) может приводить к появлению симптомов отмены.
Ингибиторы цитохрома Р450. Применение препаратов, ингибирующих активность изоэнзима 3А4 цитохрома Р450, может привести к снижению клиренса метадона. В результате отмечают усиление или пролонгирование его эффектов. При назначении препаратов, являющихся ингибиторами CYP 3A4, таких как азольные противогрибковые агенты (в том числе кетоконазол), макролидные антибиотики (в том числе эритромицин), может возникнуть необходимость в коррекции дозы метадона. Применение некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин, флувоксамин) вместе с метадоном может привести к повышению содержания метадона в плазме крови и появлению токсических явлений.
Повторное пероральное применение вориконазола приводит к повышению C_max в плазме крови и AUC для фармакологически активного энантиомера метадона (R-метадон) у пациентов, которые получают поддерживающие дозы метадона (30–100 мг 1 раз в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови может приводить к развитию токсических явлений, связанных с увеличением продолжительности интервала Q–T. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Другие препараты. Применение меперидина в терапевтических дозах у пациентов, принимающих ингибиторы МАО или принимавших ингибиторы МАО в течение последних 14 дней, может приводить к тяжелым побочным реакциям. Хотя для метадона такие реакции не описаны, при необходимости применения метадона у пациентов, которые принимали ингибиторы МАО в течение последних 14 дней, необходимо сделать пробу на чувствительность, при которой в течение нескольких часов пациенту дают низкие дозы, постепенно их повышая и регистрируя при этом состояние пациента. Применение ингибиторов МАО необходимо прекратить не менее чем за 14 дней до начала заместительной терапии. Иначе это может привести к развитию угрожающего жизни угнетающего или возбуждающего эффекта на ЦНС, дыхание и кровообращение.
Ингибиторы протеаз. Применение метадона вместе с ампренавиром приводит к снижению C_max в плазме крови и AUC для R-метадона соответственно на 25 и 13%. При одновременном применении метадона и ампренавира необходимо тщательное наблюдение пациентов для того, чтобы не допустить снижения фактической дозы метадона, особенно если при этом применяют еще и ритонавир. Применение метадона и ампренавира приводит к снижению показателей AUC, C_max и минимальной концентрации для ампренавира на 30; 27 и 25% соответственно.
При одновременном применении нелфинавира с метадоном отмечены изменения содержания метадона в плазме крови. Может потребоваться повышение дозы метадона.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременном применении метадона с делавирдином может потребоваться снижение дозы метадона.
Дезипрамин. При одновременном применении с метадоном повышается содержание дезипрамина в плазме крови.
Потенциально аритмогенные агенты. Особую осторожность следует проявлять при применении агентов, которые могут увеличивать продолжительность интервала Q–T, при сочетанном применении с метадоном. Такими агентами могут быть антиаритмические препараты классов I и III, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов. Осторожность следует проявлять также при сочетанном с метадоном применении препаратов, нарушающих электролитный баланс, что также может способствовать удлинению интервала Q–T (гипомагниемия, гипокалиемия). К таким агентам относятся диуретики, слабительные средства и изредка минералокортикоиды.
Взаимодействие с другими агентами, подавляющими деятельность ЦНС. Метадон следует применять с осторожностью у пациентов, которым назначены одновременно другие наркотические анальгетики, средства общей анестезии, фенотиазины, другие транквилизаторы, седативные и снотворные препараты, трициклические антидепрессанты и другие препараты, которые подавляют деятельность ЦНС, включая алкоголь, так как такое сочетание может привести к угнетению дыхания, артериальной гипотензии, глубокому седативному эффекту и даже коме.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клинические проявления. При значительной передозировке метадона происходит угнетение дыхания (снижение частоты дыхания и/или уменьшение дыхательного объема, дыхание Чейна — Стокса, цианоз), развивается ступорозное или коматозное состояние, зрачки сужаются, развивается мышечная слабость, кожа становится холодной и липкой, иногда развивается брадикардия и артериальная гипотензия.
Лечение. Особое внимание стоит уделить восстановлению адекватного дыхания, при необходимости применяют управляемое дыхание. В случае передозировки у лиц, не имеющим толерантности к метадону, можно применять эффективные антагонисты для противодействия потенциально летальному подавлению дыхательного центра.
Следует иметь в виду, что метадон является опиоидом длительного действия (36–48 ч), тогда как антагонисты метадона действуют только в течение 1–3 ч. Таким образом, требуется тщательное наблюдение за пациентом. В случае необходимости применение антагонистов следует повторить.
Если врач уверен, что угнетение дыхания действительно является следствием только передозировки метадона, применение стимуляторов дыхания не показано.
Не следует применять антагонисты опиоидов при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания и сердечной деятельности.
При наличии физической зависимости от опиоидов применение опиоидных антагонистов может приводить к развитию острого синдрома отмены. Выраженность синдрома зависит от степени физической зависимости и дозы применяемого антагониста. В случае выраженного угнетения дыхания у физически зависимых пациентов применение таких антагонистов следует проводить крайне осторожно, причем при титровании применяют дозы антагониста ниже, чем обычно (10–20% рекомендуемой дозы).
При признаках интоксикации можно применять в/в инъекции налоксона или налмефен. Поскольку T_½ налоксона в организме меньше, чем у метадона, может потребоваться несколько инъекций налоксона, пока состояние пациента не стабилизируется. Можно применять также в/в инфузии налоксона.
Кислород, инфузионное введение р-ров, сосудосуживающие лекарственные средства и другие средства терапии можно применять по показаниям.
Внимание. Применение опиоидных антагонистов в обычных дозах у лиц с физической зависимостью от опиоидов может спровоцировать острый синдром отмены. Без особой необходимости следует избегать приема опиоидных антагонистов физически зависимыми лицами.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.