Хвороба гамма-важких ланцюгів

Содержание

Хвороба гамма-важких ланцюгів (γ-HCD) — це рідкісне В-клітинне лімфопроліферативне захворювання, ключовим маркером якого є продукція плазматичними клітинами структурно-аномального імуноглобуліну класу G (IgG). Він складається лише з важких кіл (без відповідних легких ланцюгів). Патологія найчастіше проявляється системним ураженням лімфатичних вузлів, але може зачіпати практично будь-які органи та системи (шлунково-кишковий тракт, кістковий мозок, печінку, селезінку та ін.).

Історичні дані

Перший опис хвороби гамма-важких ланцюгів було зроблено в 1964 р. Філіпом Франкліном (Philip Franklin) та Едвардом Ловенштейном (Edward Lowenstein). Дослідники виявили у пацієнта з лімфомою незвичайний парапротеїн, який не вступає в реакцію з антисироватками проти легких ланцюгів імуноглобулінів. У подальших дослідженнях виявлено, що цей білок є фрагментом важкого ланцюга IgG, позбавлений здатності зв’язуватися з легкими ланцюгами.

У 1968 р. Жан-П’єр Селігман (Jean-Pierre Seligmann) та співавт. описали аналогічне захворювання, пов’язане з альфа-важкими ланцюгами, сформувавши концепцію хвороб важких ланцюгів як окремої нозологічної групи.

Застосування методів молекулярної біології (1980–1990-ті роки) дозволило встановити генетичні механізми утворення дефектного парапротеїну. У результаті досліджень доведено, що в основі захворювання лежать різні типи делецій у генах важких ланцюгів імуноглобулінів. Вони стають причиною втрати екзонів, що кодують варіабельну та частину константної ділянок.

Розвиток імуногістохімічних методів та сучасних технологій секвенування дозволив значно розширити уявлення про патогенез патології та розробити більш точні діагностичні критерії. Наразі захворювання розглядається як гетерогенна група В-клітинних лімфопроліферативних розладів з різними клінічними та морфологічними характеристиками.

Епідеміологія

Хвороба гамма-важких ланцюгів є дуже рідкісною хворобою, точно оцінити її поширеність у популяції складно. За деякими даними, частка γ-HCD не перевищує 1% серед усіх парапротеїнемій і становить близько 0,1% усіх злоякісних лімфом.

Найчастіше захворювання діагностують у пацієнтів середнього та літнього віку (віковий інтервал 55–65 років), при цьому описані рідкісні випадки патології як у дітей, так і у осіб віком від 80 років. Статевий розподіл — незначне переважання чоловіків (співвідношення чоловіків і жінок становить близько 1,3:1), географічних закономірностей не виявлено.

Сімейні випадки хвороби гамма-важких ланцюгів описані дуже рідко, що вказує на спорадичний характер більшості випадків захворювання. Проте їх наявність свідчить про можливу роль спадкових факторів у патогенезі патології.

Етіологія

Точні причини хвороби гамма-важких ланцюгів є невідомими, проте виділяють кілька потенційних етіологічних факторів та механізмів, що зумовлюють розвиток захворювання:

• генетичні фактори — соматичні мутації в генах, що кодують важкі ланцюги IgG (розташовані на довгому плечі 14 хромосоми). Найбільш частими є делеції різної протяжності, які зачіпають екзони, що кодують варіабельну зону і CH1-домен константної ділянки важкого ланцюга;
• імунологічні порушення — описані випадки хвороби у пацієнтів з первинним та вторинним імунодефіцитом, аутоімунними захворюваннями (ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком, синдромом Шегрена та ін.). Хронічна стимуляція імунної системи призводить до накопичення генетичних аберацій та розвитку клональної експансії В-лімфоцитів;
• інфекційні агенти — у результаті персистентної стимуляції імунної системи людини антигенами збудників розвивається поліклональна, а потім і моноклональна проліферація В-клітин. Описано випадки розвитку хвороби гамма-важких ланцюгів на тлі хронічних вірусних інфекцій (основні тригери: вірус Епштейна — Барр, цитомегаловірус, вірус гепатиту С);
• вікові зміни імунної системи — зниження ефективності імунного нагляду та накопичення клональних аберацій у В-лімфоцитах створюють передумови для розвитку лімфопроліферативних захворювань;
• екологічні чинники (вплив іонізуючого випромінювання, хімічних канцерогенів та деяких лікарських засобів) — теоретично можуть стати причиною генетичних порушень у В-клітинах, хоча прямих доказів їхньої ролі в етіології захворювання немає.

Патогенез хвороби гамма-важких ланцюгів

Патологічні зміни визначаються на молекулярному, клітинному та тканинному рівнях (таблиця).

Класифікація

Хвороба гамма-важких ланцюгів належить до категорії В-клітинних лімфопроліферативних захворювань. Залежно від морфології клітинного субстрату виділяють 4 основні форми:

• лімфоплазмоцитарна — дифузна інфільтрація лімфатичних вузлів мономорфними лімфоцитами малих та середніх розмірів з домішкою плазматичних клітин. Патологія може залишатися стабільною, без прогресування;
• імунобластна — імунобласти (великі трансформовані лімфоїдні клітини з рясною базофільною цитоплазмою, великими ядрами з вираженими ядерцями) формують осередкові або дифузні інфільтрати в різних органах. Ця форма характеризується більш агресивним перебігом та найгіршим прогнозом;
• плазмобластна — переважають клітини плазмобластного типу з ексцентрично розташованими ядрами та інтенсивно базофільною цитоплазмою. Вони синтезують велику кількість аномального Ig, що може бути підтверджено імуногістохімічними методами;
• змішана — включає різні комбінації описаних вище морфологічних типів.

За характером перебігу хвороби гамма-важких ланцюгів виділяють:

• індолентну форму з повільним прогресуванням;
• агресивну форму із швидким розвитком симптомів;
• трансформовану форму, що розвивається з індолентної.

За поширеністю процесу розрізняють:

• локалізовані форми з ураженням однієї анатомічної зони;
• генералізовані форми із множинним ураженням лімфатичних вузлів та екстранодальних органів.

Клінічна картина хвороби гамма-важких ланцюгів

Симптоми хвороби гамма-важких ланцюгів відрізняються вираженим поліморфізмом і часто імітують клінічну картину інших захворювань, ускладнюючи діагностичний процес. Перебіг патології може варіювати від повністю безсимптомного до фульмінантної високоагресивної лімфоми зі швидким летальним кінцем.

Лімфопроліферативні прояви

Лімфаденопатія — один з найчастіших і найхарактерніших клінічних проявів захворювання. Симптом виявляється у 85–95% пацієнтів на різних стадіях хвороби.

Локалізована лімфаденопатія найчастіше зачіпає:

• шийні лімфовузли — від підщелепних до надключичних груп;
• пахвові групи (включно з підлопатковими та підключичними вузлами);
• пахові та клубові вузли;
• медіастинальні лімфовузли — їх збільшення може спричинити компресійний синдром;
• парааортальні та мезентеріальні вузли.

Генералізована лімфаденопатія розвивається у 40–50% пацієнтів і характеризується одночасним ураженням множинних груп лімфовузлів.

При пальпації та інструментальному дослідженні уражених лімфатичних вузлів визначаються:

• розміри від 1–2 см до 15–20 см у діаметрі при агресивних формах;
• щільно-еластична або щільна консистенція;
• відсутність суб’єктивних відчуттів під час діагностичних маніпуляцій;
• рухливість на ранніх стадіях та можливе зрощення у конгломерати при прогресуванні;
• відсутність ознак запалення навколишніх тканин.

Гепатоспленомегалія

Печінка зазвичай не виступає за край реберної дуги більш ніж на 3–6 см, залишається безболісною при пальпації. На ранніх стадіях функціональні показники зберігаються в нормі, проте при масивній інфільтрації можливий розвиток портальної гіпертензії.

Селезінка може досягати гігантського розміру (нижній край органа визначається в лівій здухвинній ділянці), стає щільною за консистенцією. При значному збільшенні розвиваються явища гіперспленізму із супутніми цитопеніями, а також існує ризик спонтанного розриву органа.

Системні прояви

До системних проявів належать:

• гарячка — субфебрильне підвищення температури тіла (близько 37,1–37,9 °C) при млявому перебігу захворювання або фебрильні піки до 38–39 °C, що свідчать про активність патологічного процесу. Гарячка супроводжується ознобом, профузним потовиділенням та резистентністю до антибактеріальної терапії за відсутності явних інфекційних ускладнень;
• підвищене потовиділення в нічний час доби — профузне потовиділення під час сну, коли потрібна зміна постелі та білизни;
• зменшення маси тіла — супроводжується втратою апетиту та астенією і не коригується повноцінними дієтами. Зменшення маси тіла може досягати 20–30% від початкової маси тіла;
• астенічний синдром — проявляється вираженою слабкістю, підвищеною втомлюваністю, денною сонливістю та розладами нервово-психічної сфери, негативно впливаючи на якість життя та працездатність.

Екстранодальні ураження

Можлива локалізація екстранодальних уражень при інфільтрації органів плазматичними клітинами:

• шлунково-кишковий тракт — до патологічного процесу залучаються різні відділи травного тракту:
  • шлунок — характерні симптоми: біль в епігастрії, диспептичні розлади (нудота, блювання, печія), почуття тяжкості після прийому їжі та втрата апетиту аж до анорексії. У низці випадків на тлі виразки може розвинутися шлунково-кишкова кровотеча;
  • тонка кишка — біль у навколопупковій ділянці та правому здухвинні, діарея з частотою до 10–15 разів на добу, синдром мальабсорбції з дефіцитом вітамінів та інших поживних речовин, стеаторея, креаторея та прогресуюче зменшення маси тіла;
  • товста кишка — біль у нижніх відділах живота, розлад дефекації (діарея, запор або їх чергування), наявність слизу і крові в калі, тенезми (болісні, малоефективні позиви до дефекації);
• шкірні покриви та слизові оболонки:
  • папульозні та вузлові елементи висипу розміром від кількох мм до 2–3 см. Вони локалізуються переважно на тулубі і кінцівках, забарвлення варіює від рожевого до багряно-синюшного, у більшості випадків безболісні та не супроводжуються свербежем, хоча великі вузли можуть покриватися виразками;
  • еритематозний висип різної локалізації, уртикарні елементи при алергічних реакціях, геморагічний висип при тромбоцитопенії та трофічні порушення при тривалому перебігу захворювання (неспецифічні шкірні прояви);
  • ураження слизових оболонок проявляється гіперплазією ясен з кровоточивістю, виразково-некротичними змінами в ротовій порожнині, ураженням слизової оболонки носа з носовими кровотечами;
• нервова система:
  • ураження центральної нервової системи:
    • головний біль різної інтенсивності та характеру;
    • порушення зору (диплопія, зниження гостроти зору);
    • осередкові неврологічні симптоми при об’ємних процесах;
    • менінгеальні симптоми при лептоменінгеальному ураженні;
    • когнітивні порушення та зміни особистості;
  • ураження периферичної нервової системи характеризується полінейропатіями з чутливими та руховими порушеннями, мононейропатіями при компресії збільшеними лімфовузлами та корінцевими синдромами при ураженні хребта;
• суглоби:
  • артралгії великих та дрібних суглобів;
  • ранкова скутість тривалістю до 1–2 год;
  • набряклість та болісність суглобів при пальпації;
  • обмеження обсягу рухів;
  • при тривалому перебігу хвороби можливий розвиток деформації суглобів;
• м’язи — біль у м’язах різної локалізації, вираженість якого збільшується при фізичному навантаженні. Характерна м’язова слабкість проксимальних м’язових груп;
• серцево-судинна система:
  • перикардит з болем у грудній клітці та задишкою;
  • порушення ритму та провідності;
  • серцева недостатність при інфільтрації міокарда;
  • тромбоемболічні ускладнення;
• нирки:
  • протеїнурія різного ступеня вираженості;
  • гематурія при гломерулонефриті;
  • порушення концентраційної функції нирок;
  • ниркова недостатність при тяжкому перебігу захворювання.

Гематологічні прояви

Ураження кісткового мозку може мати безсимптомний перебіг на ранніх стадіях, але за значної інфільтрації проявляється цитопенічним синдромом. Типові гематологічні зміни:

• анемія — найчастіше гематологічне порушення. Як правило, виявляють нормохромну нормоцитарну анемію легкого та середнього ступеня тяжкості з рівнем гемоглобіну 80–110 г/л. Розвиток анемії зумовлений кількома факторами:
  • інфільтрацією кісткового мозку;
  • хронічним запаленням;
  • аутоімунними механізмами.

Анемія супроводжується слабкістю, задишкою та серцебиттям. При агресивних формах патології анемія може досягати тяжкого ступеня (рівень гемоглобіну <70 г/л);

• лейкопенія — абсолютна кількість лейкоцитів знижується до <4,0•10⁹/л переважно за рахунок нейтрофілів, може поєднуватися з відносним лімфоцитозом;
• тромбоцитопенія — зниження числа тромбоцитів до <150•10⁹/л, а при тяжких формах — до <50•10⁹/л. Виявляється петехіальним висипом, екхімозами та підвищеним ризиком кровотеч різної локалізації.

Діагностика хвороби гамма-важких ланцюгів

Первинне обстеження включає:

• детальний збір анамнезу з акцентом на наявність рецидивних інфекцій, збільшення лімфатичних вузлів, гепатоспленомегалію та системні прояви захворювання;
• фізикальне обстеження — спрямоване на виявлення лімфаденопатії різних груп лімфатичних вузлів, оцінку розмірів печінки та селезінки, а також пошук ознак ураження інших органів та систем.

Лабораторна діагностика:

• характерні ознаки хвороби гамма-важких ланцюгів у загальному аналізі крові з розгорнутою лейкоцитарною формулою:
  • нормоцитарна анемія різного ступеня тяжкості;
  • кількість лейкоцитів може варіювати від лейкопенії до помірного лейкоцитозу з переважанням лімфоцитів;
  • тромбоцитопенія, яка пов’язана як із основним захворюванням, так і з гіперспленізмом;
• біохімічне дослідження крові:
  • загальний білок у плазмі крові може бути підвищений через патологічні фракції, однак рівень альбуміну часто знижений;
  • активність лактатдегідрогенази підвищується в більшості випадків, що відображає активність пухлинного процесу;
  • рівень сечової кислоти підвищений через підвищений розпад клітин;
  • функціональні проби печінки змінюються при залученні печінки до патологічного процесу;
• електрофорез білків у плазмі крові — результати цього лабораторного аналізу мають ключове значення при встановленні діагнозу. При хворобі гамма-важких ланцюгів виявляють аномальний білковий пік у гамма-зоні або між бета- та гамма-зонами;
• імунофіксація — чутливіший метод, за допомогою якого лікар може точно ідентифікувати тип лімфопроліферативного захворювання. Імунофіксація здатна виявляти навіть невелику кількість аномальних білків та визначати їх моноклональну природу. Кількісне визначення імуноглобулінів класів A, G та M часто свідчить про зниження рівня нормальних імуноглобулінів при підвищенні або нормальному вмісті IgG унаслідок патологічних фрагментів;
• дослідження сечі:
  • загальний аналіз з обов’язковим визначенням білка Бенс — Джонса методом термопреципітації або імуноелектрофорезу. Частина пацієнтів може виявляти протеїнурію;
  • електрофорез білків у сечі;
• морфологічне дослідження кісткового мозку — біологічний матеріал забирають за допомогою стернальної пункції, трепанобіопсії клубової кістки. Морфологічна картина кісткового мозку:
  • інфільтрація плазматичними клітинами різного ступеня зрілості;
  • атипові плазматичні клітини (великі розміри, множинні ядерця, базофільна цитоплазма з вакуолями);
• імунофенотипування клітин кісткового мозку методом проточної цитометрії — дозволяє уточнити характер клітинної популяції та виявити моноклональні плазматичні клітини. Характерними є експресія CD138, CD38 та відсутність CD19 на поверхні патологічних плазматичних клітин;
• цитогенетичне дослідження кісткового мозку — визначаються хромосомні аберації, характерні для плазмоклітинних неоплазм:
  • делеції хромосоми 13;
  • транслокації за участю локусу важких ланцюгів імуноглобулінів на хромосомі 14;
  • інші структурні перебудови;
• гістологічне дослідження лімфатичних вузлів — при їх збільшенні характерна гістологія:
  • інфільтрація плазматичними клітинами з різним ступенем тяжкості атипії;
  • стертість архітектури лімфатичного вузла;
• імунофлуоресцентне дослідження біоптату — моноклональна проліферація клітин з накопиченням гамма-важких ланцюгів.

Інструментальна діагностика:

• рентгенографія органів грудної клітки для виявлення збільшення внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, плеврального випоту, легеневої інфільтрації;
• ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та заочеревинного простору дозволяє оцінити розміри печінки, селезінки та внутрішньочеревних лімфатичних вузлів;
• комп’ютерна томографія грудної клітки, черевної порожнини та малого таза з контрастним посиленням — дозволяє точно визначити розміри та локалізацію збільшених лімфатичних вузлів, оцінити стан паренхіматозних органів та виявити екстранодальні осередки ураження;
• магнітно-резонансна томографія — використовують для детальної візуалізації уражень кісткового мозку та м’яких тканин. Особливо інформативним є дослідження за підозри на осередкові ураження хребта або інших кісток скелета;
• позитронно-емісійна томографія з фтордезоксиглюкозою — за допомогою методу виявляють метаболічно активні осередки пухлинного ураження та оцінюють поширеність процесу.

Диференційна діагностика

Основні захворювання, з якими необхідно проводити диференційну діагностику за підозри на хворобу гамма-важких ланцюгів:

• множинна мієлома — найчастіше плазмоклітинне новоутворення. Ключовими відмітними ознаками є результати електрофорезу та імуногістохімії (виявляється моноклональний Ig з інтактними важкими та легкими ланцюгами);
• лімфоплазмоцитарна лімфома — характеризується проліферацією лімфоцитів та плазматичних клітин із секрецією моноклонального IgM. Морфологічна картина кісткового мозку — переважання лімфоїдних елементів із меншою часткою плазматичних клітин. Імунофенотипування допомагає виявити експресію В-клітинних маркерів (CD19 та CD20);
• хронічний лімфолейкоз — проявляється лімфоцитозом у периферичній крові та інфільтрацією кісткового мозку зрілими лімфоцитами. Відмітними ознаками є характерна морфологія лімфоцитів, експресія CD5 та CD23, а також відсутність парапротеїнемії у більшості випадків;
• реактивна плазмоцитарна гіперплазія — розвивається при хронічних інфекціях, аутоімунних захворюваннях та інших патологічних станах. Ключовою відмінністю є поліклональний характер проліферації плазматичних клітин та відсутність моноклонального білка у плазмі крові;
• хвороби альфа- і мю-важких ланцюгів — мають подібні патогенетичні механізми, але відрізняються типом патологічних білків, що продукуються. Імунохімічні методи дозволяють точно ідентифікувати тип лімфопроліферативного захворювання.

Лікування хвороби гамма-важких ланцюгів

При виборі терапії слід враховувати стадію хвороби гамма-важких ланцюгів, загальний стан пацієнта, супутню патологію та біологічні характеристики пухлини.

Хімієтерапія

Хімієтерапія залишається основним методом лікування захворювання. Найчастіше використовують комбіновані режими, які включають алкілувальні агенти, кортикостероїди та сучасні таргетні препарати:

• стандартна схема хімієтерапії (мелфалан + преднізолон), мелфалан застосовують перорально в дозі 0,15–0,25 мг/кг маси тіла/добу протягом 4 днів кожні 4–6 тиж, преднізолон — у дозі 1–2 мг/кг маси тіла/добу в перші 4 дні кожного циклу. Тривалість лікування становить 6–12 циклів залежно від відповіді на терапію;
• інтенсивні режими хімієтерапії — часто використовуються у молодих пацієнтів із належним соматичним статусом. Протокол VAD (вінкристин, адріаміцин та дексаметазон) проявляє високу ефективність при плазмоклітинних новоутвореннях:
  • вінкристин вводиться внутрішньовенно в дозі 0,4 мг у 1–4-й дні;
  • адріаміцин у дозі 9 мг/м² у 1–4-й дні;
  • дексаметазон перорально 40 мг на дні 1–4-й, 9–12-й та 17–20-й кожного 28-денного циклу;
• таргетна терапія (бортезоміб) — вводиться підшкірно або внутрішньовенно в дозі 1,3 мг/м² 2 рази на тиждень протягом 2 тиж з наступною 10-денною перервою;
• імуномодулювальні препарати:
  • леналідомід перорально в дозі 25 мг на добу в дні 1–21-го кожного 28-денного циклу в комбінації з дексаметазоном;
  • помалідомід — застосовується при рецидивах захворювання, резистентних до інших видів терапії. Помалідомід призначається в дозі 4 мг на добу в 1–21-й дні  кожного 28-денного циклу;
• моноклональні антитіла — даратумумаб (моноклональне антитіло проти CD38) вводиться внутрішньовенно згідно із стандартним протоколом з щотижневими інфузіями в перші 8 тиж, потім кожні 2 тиж до прогресування захворювання.

Трансплантація стовбурових клітин

Одним із методів лікування хвороби гамма-важких ланцюгів є трансплантація стовбурових клітин:

• аутологічна — високодозова хімієтерапія з трансплантацією аутологічних стовбурових клітин розглядається у молодих пацієнтів з належною відповіддю на індукційну терапію. Процедура включає мобілізацію та збирання стовбурових клітин, виконання кондиціонувальної терапії високими дозами мелфалану і наступну реінфузію власних стовбурових клітин;
• алогенна — процедура асоційована з високою ймовірністю розвитку ускладнень, тому виконується у виняткових випадках у молодих пацієнтів з високим ризиком прогресування хвороби та наявністю HLA-сумісного донора.

Променева терапія

Променева терапія проводиться для локального контролю екстрамедулярних вогнищ ураження або солітарних плазмоцитів. Опромінення проводиться в дозі 20–30 Гр на зоні ураження з використанням сучасних методів планування та підведення дози.

Супровідна терапія

Профілактика та лікування інфекцій

Для профілактики інфекційних ускладнень при нейтропенії застосовують антибактеріальні, противірусні і протигрибкові препарати. Внутрішньовенне введення імуноглобулінів може знадобитися при вираженій гіпогаммаглобулінемії та рецидивних інфекціях.

Корекція гематологічних порушень

Корекція анемії здійснюється шляхом трансфузій еритроцитарної маси при зниженні гемоглобіну нижче за критичні показники. Препарати заліза, фолієвої кислоти і вітаміну В₁₂ призначають за відповідних дефіцитних станів. Еритропоетинстимулювальні препарати можуть застосовуватися для корекції анемії хронічних захворювань.

Лікування тромбоцитопенії включає трансфузії тромбоцитарного концентрату при критичному зниженні кількості тромбоцитів та високому ризику кровотеч. Тромбопоетинстимулювальні препарати можуть розглядатися в окремих випадках.

Корекція метаболічних порушень

З метою корекції метаболічних порушень рекомендують адекватну гідратацію, бісфосфонати — для профілактики та лікування кісткових ускладнень.

Паліативна терапія

Паліативна терапія спрямована на підвищення якості життя пацієнтів із поширеною формою захворювання. Адекватне знеболення виконують за допомогою нестероїдних протизапальних препаратів, опіоїдних анальгетиків та ад’ювантних засобів.

Ускладнення

У пацієнтів з хворобою гамма-важких ланцюгів можливі множинні ускладнення, пов’язані як з основним захворюванням, так і з терапією, що проводиться:

• інфекційні ускладнення — імунодефіцит розвивається внаслідок заміщення нормальних імуноглобулінів патологічними фрагментами важких ланцюгів, порушення функції В-лімфоцитів та Т-клітинного імунітету. Хімієтерапія додатково пригнічує імунну систему. Особливістю інфекційного процесу при хворобі гамма-важких ланцюгів є схильність до генералізації та септичного перебігу:
  • бактеріальні інфекції найчастіше уражують дихальну та сечовидільну системи (ускладнюються пієлонефритом та уросепсисом);
  • вірусні інфекції — реактивація вірусу герпесу проявляється тяжкими формами герпетичної інфекції з ураженням шкіри, слизових оболонок та внутрішніх органів. Цитомегаловірусна інфекція може стати причиною пневмонії, гепатиту, енцефаліту та інших уражень органів. Вірус Епштейна — Барр здатний викликати лімфопроліферативні захворювання у пацієнтів із імуносупресією;
  • грибкові інфекції — розвиваються переважно на тлі тривалої нейтропенії та застосування антибактеріальних препаратів широкого спектра дії. Гриби роду Candida уражують слизові оболонки порожнини рота, стравоходу, шлунково-кишкового тракту та сечостатевих органів, гриби роду Aspergillus уражують дихальну систему з високим ризиком смерті;
• гематологічні ускладнення:
  • анемія хронічного захворювання зумовлена порушенням утилізації заліза та зниженням продукції еритропоетину;
  • гемолітична анемія розвивається внаслідок утворення аутоантитіл чи механічного пошкодження еритроцитів;
  • геморагічний синдром проявляється петехіальним висипом, екхімозами, носовими та шлунково-кишковими кровотечами;
  • нейтропенія підвищує ризик розвитку інфекційних ускладнень;
• гостра ниркова недостатність внаслідок прямого токсичного впливу патологічних білків на ниркову тканину, відкладення амілоїду, пухлинної інфільтрації — розвивається швидко та потребує проведення замісної терапії;
• амілоїдоз — відкладення фібрилярного білка в різних органах та тканинах:
  • амілоїдна кардіоміопатія — проявляється прогресуючою серцевою недостатністю, порушеннями ритму та провідності. Діагноз встановлюють за допомогою ехокардіографії, магнітно-резонансної томографії серця та сцинтиграфії з пірофосфатом технеція;
  • амілоїдна нефропатія — нефротичний синдром з масивною протеїнурією, гіпоальбумінемією та набряковим синдромом. Прогресування захворювання супроводжується хронічною нирковою недостатністю та може потребувати проведення діалізу або трансплантації нирки;
  • ураження шлунково-кишкового тракту при амілоїдозі проявляється діареєю, мальабсорбцією, шлунково-кишковими кровотечами та непрохідністю кишечнику;
  • амілоїдоз печінки викликає портальну гіпертензію та печінкову недостатність;
• неврологічні ускладнення:
  • периферична нейропатія проявляється сенсорними та моторними порушеннями в дистальних відділах кінцівок;
  • автономна нейропатія може викликати порушення серцевого ритму, ортостатичну гіпотензію та дисфункцію шлунково-кишкового тракту;
• кісткові ускладнення — остеолітичні ураження розвиваються внаслідок активації остеокластів та пригнічення остеобластів під впливом цитокінів, що продукуються пухлинними клітинами. Компресійні переломи хребців викликають хронічний больовий синдром та неврологічні порушення;
• гіперкальціємія розвивається у частини пацієнтів. Її прояви:
  • поліурія;
  • полідипсія;
  • нудота, блювання;
  • сплутаність свідомості;
  • серцева аритмія;
• синдром підвищеної в’язкості відзначається при високих концентраціях патологічних білків у плазмі крові. Клінічні прояви:
  • головний біль;
  • порушення зору;
  • кровотечі;
  • неврологічні симптоми;
• вторинні злоякісні новоутворення — ризик розвитку гострого лейкозу підвищується при застосуванні алкілувальних агентів та інгібіторів топоізомерази II. Солідні пухлини можуть розвиватися у віддалені терміни після проведеного лікування.

Профілактика

Профілактичні заходи при хворобі гамма-важких ланцюгів спрямовані на запобігання розвитку ускладнень, раннє виявлення рецидивів захворювання та підтримання якості життя пацієнтів:

• первинна профілактика — нині неможлива у зв’язку з невстановленою етіологією захворювання. Теоретично знизити ймовірність розвитку цієї патології можна, уникаючи:
  • іонізуючого випромінювання;
  • дії хімічних канцерогенів;
  • хронічних інфекційних захворювань та імуносупресивних станів;
• вторинна профілактика (регулярні медичні огляди з проведенням лабораторних досліджень) спрямована на запобігання прогресу хвороби гамма-важких ланцюгів. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із сімейним анамнезом гематологічних захворювань, наявністю моноклональної гаммапатії невизначеного значення та іншими факторами;
• третинна профілактика — запобігання ускладненням у пацієнтів із уже встановленим діагнозом. Профілактика інфекційних ускладнень є пріоритетним напрямом ведення цієї категорії хворих. Вакцинація проти пневмококової інфекції, гемофільної палички типу b та щорічна вакцинація проти грипу рекомендується всім пацієнтам за відсутності протипоказань.

Прогноз

За даними різних досліджень, загальна виживаність пацієнтів із хворобою гамма-важких ланцюгів значно варіює. Медіана загального виживання становить 2–5 років, проте в окремих хворих відзначається триваліший період виживання (≥10 років).

На прогноз впливають:

• вік пацієнтів — особи молодого та середнього віку мають більш сприятливий прогноз порівняно з хворими літнього віку. У осіб віком від 65 років захворювання, як правило, має більш агресивний перебіг, інтенсивна хімієтерапія гірше переноситься, існує підвищений ризик розвитку ускладнень;
• стадія захворювання на момент встановлення діагнозу;
• лабораторні показники — високий рівень лактатдегідрогенази відображає активність пухлинного процесу та корелює з несприятливим прогнозом. Виражена анемія, тромбоцитопенія та ниркова недостатність також асоційовані з найгіршими наслідками патології;
• висока концентрація патологічних гамма-важких ланцюгів — вказує на велику пухлинну масу та більш агресивний перебіг захворювання. Динаміка зміни рівня аномальних білків у процесі лікування є важливим показником ефективності терапії;
• особливості цитології та цитогенетики пухлинних клітин — наявність делецій хромосоми 17p, ампліфікації 1q21 та транслокацій t(4;14) або t(14;16) асоційовано з несприятливим прогнозом. Гіпердиплоїдний каріотип, навпаки, пов’язаний з більш сприятливим перебігом захворювання;
• відповідь на індукційну терапію — пацієнти з первинною резистентністю до терапії мають дуже несприятливий прогноз, і тому потрібний альтернативний підхід до лікування.