Болезнь гамма-тяжелых цепей

Содержание

Болезнь гамма-тяжелых цепей (γ-HCD) — это редкое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, ключевым маркером которого является продукция плазматическими клетками структурно аномального иммуноглобулина класса G (IgG). Он состоит только из тяжелых цепей (без соответствующих легких цепей). Патология чаще всего проявляется системным поражением лимфатических узлов, но может затрагивать практически любые органы и системы (желудочно-кишечный тракт, костный мозг, печень, селезенку и др.).

Исторические данные

Первое описание болезни гамма-тяжелых цепей было сделано в 1964 г. Филиппом Франклином (Philip Franklin) и Эдвардом Ловенштейном (Edward Lowenstein). Исследователи выявили у пациента с лимфомой необычный парапротеин, не вступающий в реакции с антисыворотками против легких цепей иммуноглобулинов. Дальнейшие наблюдения показали, что этот белок представляет собой фрагмент тяжелой цепи иммуноглобулина G (IgG), лишенный способности связываться с легкими цепями.

В 1968 г. Жан-Пьер Селигман (Jean-Pierre Seligmann) и соавторы описали аналогичное заболевание, связанное с альфа-тяжелыми цепями, сформировав концепцию болезней тяжелых цепей как отдельной нозологической группы.

Применение методов молекулярной биологии (1980–1990-е годы) позволило установить генетические механизмы образования дефектного парапротеина. В результате исследований доказано, что в основе заболевания лежат различные типы делеций в генах тяжелых цепей иммуноглобулинов. Они становятся причиной утраты экзонов, кодирующих вариабельную и часть константной областей.

Развитие иммуногистохимических методов и современных технологий секвенирования позволило значительно расширить представления о патогенезе патологии и разработать более точные диагностические критерии. В настоящее время заболевание рассматривается как гетерогенная группа В-клеточных лимфопролиферативных расстройств с различными клиническими и морфологическими характеристиками.

Эпидемиология

Болезнь гамма-тяжелых цепей является очень редким заболеванием, точно оценить ее распространенность в популяции сложно. По некоторым данным, доля γ-HCD не превышает 1% среди всех парапротеинемий и составляет около 0,1% всех злокачественных лимфом.

Наиболее часто заболевание диагностируется у пациентов среднего и пожилого возраста (возрастной интервал 55–65 лет), при этом описаны редкие случаи патологии как у детей, так и у лиц в возрасте старше 80 лет. Половое распределение — незначительное преобладание мужчин (соотношение мужчин и женщин составляет около 1,3:1), географических закономерностей не выявлено.

Семейные случаи болезни гамма-тяжелых цепей описаны очень редко, что указывает на спорадический характер большинства случаев заболевания. Тем не менее их наличие свидетельствуют о возможной роли наследственных факторов в патогенезе патологии.

Этиология

Точные причины болезни гамма-тяжелых цепей неизвестны, однако выделяют несколько потенциальных этиологических факторов и механизмов, обусловливающих развитие заболевания:

• генетические факторы — соматические мутации в генах, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулина G (расположены на длинном плече 14-й хромосомы). Наиболее частыми являются делеции различной протяженности, затрагивающие экзоны, кодирующие вариабельную область и CH1-домен константной области тяжелой цепи;
• иммунологические нарушения — описаны случаи заболевания у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом, аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена и др.). Хроническая стимуляция иммунной системы приводит к накоплению генетических аберраций и развитию клональной экспансии В-лимфоцитов;
• инфекционные агенты — в результате персистирующей стимуляции иммунной системы человека антигенами возбудителей развивается поликлональная, а затем и моноклональная пролиферация В-клеток. Описаны случаи развития болезни гамма-тяжелых цепей на фоне хронических вирусных инфекций (основные триггеры — вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус гепатита С);
• возрастные изменения иммунной системы — снижение эффективности иммунного надзора и накопление клональных аберраций в В-лимфоцитах создают предпосылки для развития лимфопролиферативных заболеваний;
• экологические факторы (воздействие ионизирующего излучения, химических канцерогенов и некоторых лекарственных средств) — теоретически могут стать причиной генетических нарушений в В-клетках, хотя прямые доказательства их роли в этиологии заболевания отсутствуют.

Патогенез болезни гамма-тяжелых цепей

Патологические изменения определяются на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях (таблица).

Классификация

Болезнь гамма-тяжелых цепей входит в категорию В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. В зависимости от морфологии клеточного субстрата выделяют 4 основные формы:

• лимфоплазмоцитарная — диффузная инфильтрация лимфатических узлов мономорфными лимфоцитами малых и средних размеров с примесью плазматических клеток. Патология может длительно оставаться стабильной, без прогрессирования;
• иммунобластная — иммунобласты (крупные трансформированные лимфоидные клетки с обильной базофильной цитоплазмой, крупными ядрами с выраженными ядрышками) формируют очаговые или диффузные инфильтраты в различных органах. Эта форма характеризуется более агрессивным течением и худшим прогнозом;
• плазмобластная — преобладают клетки плазмобластного типа с эксцентрично расположенными ядрами и интенсивно базофильной цитоплазмой. Они синтезируют большое количество аномального иммуноглобулина, что может быть подтверждено иммуногистохимическими методами;
• смешанная — включает различные комбинации описанных выше морфологических типов.

По характеру течения болезни гамма-тяжелых цепей выделяют:

• индолентную форму с медленным прогрессированием;
• агрессивную форму с быстрым развитием симптомов;
• трансформированную форму, развивающуюся из индолентной.

По распространенности процесса различают:

• локализованные формы с поражением одной анатомической области;
• генерализованные формы с множественным поражением лимфатических узлов и экстранодальных органов.

Клиническая картина болезни гамма-тяжелых цепей

Симптомы болезни гамма-тяжелых цепей отличаются выраженным полиморфизмом и часто имитируют клиническую картину других заболеваний, усложняя диагностический процесс. Течение патологии может варьировать от полностью бессимптомного до фульминантной высокоагрессивной лимфомы с быстрым летальным исходом.

Лимфопролиферативные проявления

Лимфаденопатия — одно из наиболее частых и характерных клинических проявлений заболевания. Симптом выявляется у 85–95% пациентов на различных стадиях болезни.

Локализованная лимфаденопатия чаще всего затрагивает:

• шейные лимфоузлы — от подчелюстных до надключичных групп;
• подмышечные группы (включая подлопаточные и подключичные узлы);
• паховые и подвздошные узлы;
• медиастинальные лимфоузлы — их увеличение может стать причиной компрессионного синдрома;
• парааортальные и мезентериальные узлы.

Генерализованная лимфаденопатия развивается у 40–50% пациентов и характеризуется одновременным поражением множественных групп лимфоузлов.

При пальпации и инструментальном исследовании пораженных лимфатических узлов определяются:

• размеры от 1–2 см до 15–20 см в диаметре при агрессивных формах;
• плотноэластическая или плотная консистенция;
• отсутствие субъективных ощущений во время диагностических манипуляций;
• подвижность на ранних стадиях и возможное сращение в конгломераты при прогрессировании;
• отсутствие признаков воспаления окружающих тканей.

Гепатоспленомегалия

Печень, как правило, не выступает за край реберной дуги более чем на 3–6 см, остается безболезненной при пальпации. На ранних стадиях функциональные показатели сохраняются в норме, однако при массивной инфильтрации возможно развитие портальной гипертензии.

Селезенка может достигать гигантского размера (нижний край органа определяется в левой подвздошной области), становится плотной по консистенции. При значительном увеличении развиваются явления гиперспленизма с сопутствующими цитопениями, а также существует риск спонтанного разрыва органа.

Системные проявления

К системным проявлениям относятся:

• лихорадка — субфебрильное повышение температуры тела (около 37,1–37,9 °C) при вялом течении заболевания либо фебрильные пики до 38–39 °C, свидетельствующие об активности патологического процесса. Лихорадка сопровождается ознобом, профузной потливостью и резистентностью к антибактериальной терапии при отсутствии явных инфекционных осложнений;
• ночная потливость — профузное потоотделение во время сна, когда требуется смена постельного и нательного белья;
• уменьшение массы тела — сопровождается потерей аппетита и астенией и не корригируется полноценными диетами. Уменьшение массы тела может достигать 20–30% от первоначальной массы тела;
• астенический синдром — проявляется выраженной слабостью, повышенной утомляемостью, дневной сонливостью и расстройствами нервно-психической сферы, негативно влияя на качество жизни и трудоспособность.

Экстранодальные поражения

Возможная локализация экстранодальных поражений при инфильтрации органов плазматическими клетками:

• желудочно-кишечный тракт — в патологический процесс вовлекаются различные отделы пищеварительного тракта:
  • желудок — характерные симптомы: боль в области эпигастрия, диспептические расстройства (тошнота, рвота, изжога), чувство тяжести после приема пищи и потеря аппетита вплоть до анорексии. В ряде случаев на фоне изъязвления может развиться желудочно-кишечное кровотечение;
  • тонкая кишка — боль в околопупочной области и правом подвздошье, диарея с частотой до 10–15 раз в сутки, синдром мальабсорбции с дефицитом витаминов и других питательных веществ, стеаторея, креаторея и прогрессирующее уменьшение массы тела;
  • толстая кишка — боль в нижних отделах живота, расстройство стула (диарея, запор либо их чередование), наличие слизи и крови в кале, тенезмы (болезненные, малоэффективные позывы к дефекации);
• кожные покровы и слизистые оболочки:
  • папулезные и узловые элементы сыпи размером от нескольких мм до 2–3 см. Они локализуются преимущественно на туловище и конечностях, окраска варьирует от розового до багрово-синюшного, в большинстве случаев безболезненны и не сопровождаются зудом, хотя крупные узлы могут изъязвляться;
  • эритематозная сыпь различной локализации, уртикарные элементы при аллергических реакциях, геморрагическая сыпь при тромбоцитопении и трофические нарушения при длительном течении заболевания (неспецифические кожные проявления);
  • поражение слизистых оболочек проявляется гиперплазией десен с кровоточивостью, язвенно-некротическими изменениями в полости рта, поражением слизистой оболочки носа с носовыми кровотечениями;
• нервная система:
  • поражение центральной нервной системы:
    • головная боль различной интенсивности и характера;
    • нарушения зрения (диплопия, снижение остроты зрения);
    • очаговые неврологические симптомы при объемных процессах;
    • менингеальные симптомы при лептоменингеальном поражении;
    • когнитивные нарушения и изменения личности;
  • поражение периферической нервной системы характеризуется полинейропатиями с чувствительными и двигательными нарушениями, мононейропатиями при компрессии увеличенными лимфоузлами и корешковыми синдромами при поражении позвоночника;
• суставы:
  • артралгии крупных и мелких суставов;
  • утренняя скованность продолжительностью до 1–2 ч;
  • отечность и болезненность суставов при пальпации;
  • ограничение объема движений;
  • при длительном течении заболевания возможно развитие деформации суставов;
• мышцы — боль в мышцах различной локализации, которая усиливается при физической нагрузке. Характерна мышечная слабость проксимальных мышечных группах;
• сердечно-сосудистая система:
  • перикардит с болью в грудной клетке и одышкой;
  • нарушения ритма и проводимости;
  • сердечная недостаточность при инфильтрации миокарда;
  • тромбоэмболические осложнения;
• почки:
  • протеинурия различной степени выраженности;
  • гематурия при гломерулонефрите;
  • нарушение концентрационной функции почек;
  • почечная недостаточность при тяжелом течении заболевания.

Гематологические проявления

Поражение костного мозга может иметь бессимптомное течение на ранних стадиях, но при значительной инфильтрации проявляется цитопеническим синдромом. Типичные гематологические изменения:

• анемия — наиболее частое гематологическое нарушение. Как правило, выявляют нормохромную нормоцитарную анемию легкой и средней степени тяжести с уровнем гемоглобина 80–110 г/л. Развитие анемии обусловлено несколькими факторами:
  • инфильтрацией костного мозга;
  • хроническим воспалением;
  • аутоиммунными механизмами.

Анемия сопровождается слабостью, одышкой и сердцебиением. При агрессивных формах патологии анемия может достигать тяжелой степени (уровень гемоглобина менее 70 г/л);

• лейкопения — абсолютное количество лейкоцитов снижается менее 4,0·10⁹/л преимущественно за счет нейтрофилов, может сочетаться с относительным лимфоцитозом;
• тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов менее 150·10⁹/л, а при тяжелых формах — менее 50·10⁹/л. Проявляется петехиальной сыпью, экхимозами и повышенным риском кровотечений различной локализации.

Диагностика болезни гамма-тяжелых цепей

Первичное обследование включает:

• детальный сбор анамнеза с акцентом на наличие рецидивирующих инфекций, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалию и системные проявления заболевания;
• физикальное обследование — направлено на выявление лимфаденопатии различных групп лимфатических узлов, оценку размеров печени и селезенки, а также поиск признаков поражения других органов и систем.

Лабораторная диагностика:

• характерные признаки болезни гамма-тяжелых цепей в общем анализе крови с развернутой лейкоцитарной формулой:
  • нормоцитарная анемия различной степени выраженности;
  • количество лейкоцитов может варьировать от лейкопении до умеренного лейкоцитоза с преобладанием лимфоцитов;
  • тромбоцитопения, которая связана как с основным заболеванием, так и с гиперспленизмом;
• биохимическое исследование крови:
  • общий белок в плазме крови может быть повышен за счет патологических фракций, однако уровень альбумина часто снижен;
  • активность лактатдегидрогеназы повышается в большинстве случаев, что отражает активность опухолевого процесса;
  • уровень мочевой кислоты повышен вследствие повышенного распада клеток;
  • функциональные пробы печени изменяются при вовлечении печени в патологический процесс;
• электрофорез белков в плазме крови — результаты этого лабораторного анализа имеют ключевое значение при установлении диагноза. При болезни гамма-тяжелых цепей выявляют аномальный белковый пик в гамма-зоне или между бета- и гамма-зонами;
• иммунофиксация — более чувствительный метод, с помощью которого врач может точно идентифицировать тип лимфопролиферативного заболевания. Иммунофиксация способна выявлять даже небольшое количество аномальных белков и определять их моноклональную природу. Количественное определение иммуноглобулинов классов A, G и M часто показывает снижение уровня нормальных иммуноглобулинов при повышении или нормальном содержании IgG за счет патологических фрагментов;
• исследование мочи:
  • общий анализ с обязательным определением белка Бенс-Джонса методом термопреципитации или иммуноэлектрофореза. У части пациентов может выявляться протеинурия;
  • электрофорез белков в моче;
• морфологическое исследование костного мозга — биологический материал забирают с помощью стернальной пункции, трепанобиопсии подвздошной кости. Морфологическая картина костного мозга:
  • инфильтрация плазматическими клетками различной степени зрелости;
  • плазматические клетки атипичные (крупные размеры, множественные ядрышки, базофильная цитоплазма с вакуолями);
• иммунофенотипирование клеток костного мозга методом проточной цитометрии — позволяет уточнить характер клеточной популяции и выявить моноклональные плазматические клетки. Характерными являются экспрессия CD138, CD38 и отсутствие CD19 на поверхности патологических плазматических клеток;
• цитогенетическое исследование костного мозга — определяются хромосомные аберрации, характерные для плазмоклеточных неоплазм:
  • делеции хромосомы 13;
  • транслокации с участием локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов на хромосоме 14;
  • другие структурные перестройки;
• гистологическое исследование лимфатических узлов при их увеличении — характерная гистология:
  • инфильтрация плазматическими клетками с различной степенью атипии;
  • стертость архитектуры лимфатического узла;
• иммунофлуоресцентное исследование биоптата — моноклональная пролиферация клеток с накоплением гамма-тяжелых цепей.

Инструментальная диагностика:

• рентгенография органов грудной клетки для выявления увеличения внутригрудных лимфатических узлов, плеврального выпота, легочной инфильтрации;
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволяет оценить размеры печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов;
• компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастным усилением — позволяет точно определить размеры и локализацию увеличенных лимфатических узлов, оценить состояние паренхиматозных органов и выявить экстранодальные очаги поражения;
• магнитно-резонансная томография — используют для детальной визуализации поражений костного мозга и мягких тканей. Особенно информативно исследование при подозрении на очаговые поражения позвоночника или других костей скелета;
• позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой — с помощью метода выявляют метаболически активные очаги опухолевого поражения и оценивают распространенность процесса.

Дифференциальная диагностика

Основные заболевания, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику при подозрении на болезнь гамма-тяжелых цепей:

• множественная миелома — наиболее частое плазмоклеточное новообразование. Ключевыми отличительными признаками являются результаты электрофореза и иммуногистохимии (выявляется моноклональный иммуноглобулин с интактными тяжелыми и легкими цепями);
• лимфоплазмоцитарная лимфома — характеризуется пролиферацией лимфоцитов и плазматических клеток с секрецией моноклонального IgM. Морфологическая картина костного мозга — преобладание лимфоидных элементов с меньшей долей плазматических клеток. Иммунофенотипирование выявляет экспрессию В-клеточных маркеров (CD19 и CD20);
• хронический лимфолейкоз — проявляется лимфоцитозом в периферической крови и инфильтрацией костного мозга зрелыми лимфоцитами. Отличительными признаками являются характерная морфология лимфоцитов, экспрессия CD5 и CD23, а также отсутствие парапротеинемии в большинстве случаев;
• реактивная плазмоцитарная гиперплазия — развивается при хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях и других патологических состояниях. Ключевым отличием являются поликлональный характер пролиферации плазматических клеток и отсутствие моноклонального белка в плазме крови;
• болезни альфа— и мю-тяжелых цепей — имеют сходные патогенетические механизмы, но отличаются типом продуцируемых патологических белков. Иммунохимические методы позволяют точно идентифицировать тип лимфопролиферативного заболевания.

Лечение болезни гамма-тяжелых цепей

При выборе терапии следует учитывать стадию болезни гамма-тяжелых цепей, общее состояние пациента, сопутствующую патологию и биологические характеристики опухоли.

Химиотерапия

Химиотерапия остается основным методом лечения заболевания. Наиболее часто используют комбинированные режимы, которые включают алкилирующие агенты, кортикостероиды и современные таргетные препараты:

• стандартная схема химиотерапии (мелфалан-преднизолон) — мелфалан применяют перорально в дозе 0,15–0,25 мг/кг/сут в течение 4 дней каждые 4–6 нед, преднизолон — в дозе 1–2 мг/кг/сут в первые 4 дня каждого цикла. Продолжительность лечения составляет 6–12 циклов в зависимости от ответа на терапию;
• интенсивные режимы химиотерапии — часто используются у молодых пациентов с хорошим соматическим статусом. Протокол VAD (винкристин, адриамицин и дексаметазон) показывает высокую эффективность при плазмоклеточных новообразованиях:
  • винкристин вводится внутривенно в дозе 0,4 мг в дни 1–4-й;
  • адриамицин в дозе 9 мг/м² в дни 1–4-й;
  • дексаметазон перорально 40 мг в дни 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й каждого 28-дневного цикла;
• таргетная терапия (бортезомиб) — вводится подкожно или внутривенно в дозе 1,3 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 нед с последующим 10-дневным перерывом;
• иммуномодулирующие препараты:
  • леналидомид — перорально в дозе 25 мг в сутки в дни 1–21-й каждого 28-дневного цикла в комбинации с дексаметазоном;
  • помалидомид — применяется при рецидивах заболевания, резистентных к другим видам терапии. Помалидомид назначается в дозе 4 мг/сут в дни 1–21-й каждого 28-дневного цикла;
• моноклональные антитела — даратумумаб (моноклональное антитело против CD38) вводится внутривенно согласно стандартному протоколу с еженедельными инфузиями в первые 8 нед, затем каждые 2 нед до прогрессирования заболевания.

Трансплантация стволовых клеток

Одним из методов лечения болезни гамма-тяжелых цепей является трансплантация стволовых клеток:

• аутологичная — высокодозовая химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток рассматривается у молодых пациентов с хорошим ответом на индукционную терапию. Процедура включает мобилизацию и сбор стволовых клеток, выполнение кондиционирующей терапии высокими дозами мелфалана и последующую реинфузию собственных стволовых клеток;
• аллогенная — процедура ассоциирована с высокой вероятностью развития осложнений, поэтому выполняется в исключительных случаях у молодых пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания и наличием HLA-совместимого донора.

Лучевая терапия

Лучевая терапия применяется для локального контроля экстрамедуллярных очагов поражения или солитарных плазмоцитом. Облучение проводится в дозе 20–30 Гр на область поражения с использованием современных методов планирования и подведения дозы.

Сопроводительная терапия

Профилактика и лечение инфекций

Для профилактики инфекционных осложнений при нейтропении применяют антибактериальные, противовирусные и противогрибковые препараты. Внутривенное введение иммуноглобулинов может потребоваться при выраженной гипогаммаглобулинемии и рецидивирующих инфекциях.

Коррекция гематологических нарушений

Коррекция анемии осуществляется путем трансфузий эритроцитарной массы при снижении гемоглобина ниже критических значений. Препараты железа, фолиевой кислоты и витамина В₁₂ назначают при соответствующих дефицитных состояниях. Эритропоэтинстимулирующие препараты могут применяться для коррекции анемии хронических заболеваний.

Лечение тромбоцитопении включает трансфузии тромбоцитного концентрата при критическом снижении количества тромбоцитов и высоком риске кровотечений. Тромбопоэтинстимулирующие препараты могут рассматриваться в отдельных случаях.

Коррекция метаболических нарушений

С целью коррекции метаболических нарушений рекомендуют адекватную гидратацию, бисфосфонаты — для профилактики и лечения костных осложнений.

Паллиативная терапия

Паллиативная терапия направлена на улучшение качества жизни пациентов с распространенной формой заболевания. Адекватное обезболивание выполняют с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, опиоидных анальгетиков и адъювантных средств.

Осложнения

У пациентов с болезнью гамма-тяжелых цепей возможны множественные осложнения, связанные как с основным заболеванием, так и с проводимой терапией:

• инфекционные осложнения — иммунодефицит развивается вследствие замещения нормальных иммуноглобулинов патологическими фрагментами тяжелых цепей, нарушения функции В-лимфоцитов и Т-клеточного иммунитета. Химиотерапия дополнительно угнетает иммунную систему. Особенностью инфекционного процесса при болезни гамма-тяжелых цепей является склонность к генерализации и септическому течению:
  • бактериальные инфекции чаще всего поражают дыхательную и мочевыделительную системы (осложняются пиелонефритом и уросепсисом);
  • вирусные инфекции — реактивация вируса герпеса проявляется тяжелыми формами герпетической инфекции с поражением кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Цитомегаловирусная инфекция может стать причиной пневмонии, гепатита, энцефалита и других органных поражений. Вирус Эпштейна — Барр способен вызывать лимфопролиферативные заболевания у пациентов с иммуносупрессией;
  • грибковые инфекции — развиваются преимущественно на фоне длительной нейтропении и применения антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Грибы рода Candida поражают слизистые оболочки полости рта, пищевода, желудочно-кишечного тракта и мочеполовых органов, грибы рода Aspergillus поражают дыхательную систему с высоким риском летального исхода;
• гематологические осложнения:
  • анемия хронического заболевания обусловлена нарушением утилизации железа и снижением продукции эритропоэтина;
  • гемолитическая анемия развивается вследствие образования аутоантител или механического повреждения эритроцитов;
  • геморрагический синдром проявляется петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми кровотечениями и желудочно-кишечными кровотечениями;
  • нейтропения повышает риск развития инфекционных осложнений;
• острая почечная недостаточность вследствие прямого токсического воздействия патологических белков на почечную ткань, отложения амилоида, опухолевой инфильтрации — развивается быстро и требует проведения заместительной терапии;
• амилоидоз — отложение фибриллярного белка в различных органах и тканях:
  • амилоидная кардиомиопатия — проявляется прогрессирующей сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости. Диагноз устанавливают с помощью эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии сердца и сцинтиграфии с пирофосфатом технеция;
  • амилоидная нефропатия — нефротический синдром с массивной протеинурией, гипоальбуминемией и отечным синдромом. Прогрессирование заболевания сопровождается хронической почечной недостаточностью и может потребовать проведения диализа или трансплантации почки;
  • поражение желудочно-кишечного тракта при амилоидозе проявляется диареей, мальабсорбцией, желудочно-кишечными кровотечениями и непроходимостью кишечника;
  • амилоидоз печени вызывает портальную гипертензию и печеночную недостаточность;
• неврологические осложнения:
  • периферическая нейропатия проявляется сенсорными и моторными нарушениями в дистальных отделах конечностей;
  • автономная нейропатия может вызывать нарушения сердечного ритма, ортостатическую гипотензию и дисфункцию желудочно-кишечного тракта;
• костные осложнения — остеолитические поражения развиваются вследствие активации остеокластов и подавления остеобластов под воздействием цитокинов, продуцируемых опухолевыми клетками. Компрессионные переломы позвонков вызывают хронический болевой синдром и неврологические нарушения;
• гиперкальциемия развивается у части пациентов. Ее проявления:
  • полиурия;
  • полидипсия;
  • тошнота, рвота;
  • спутанность сознания;
  • сердечная аритмия;
• синдром повышенной вязкости отмечается при высоких концентрациях патологических белков в плазме крови. Клинические проявления:
  • головная боль;
  • нарушение зрения;
  • кровотечения;
  • неврологические симптомы;
• вторичные злокачественные новообразования — риск развития острого лейкоза повышается при использовании алкилирующих агентов и ингибиторов топоизомеразы II. Солидные опухоли могут развиваться в отдаленные сроки после проведенного лечения.

Профилактика

Профилактические мероприятия при болезни гамма-тяжелых цепей направлены на предотвращение развития осложнений, раннее выявление рецидивов заболевания и поддержание качества жизни пациентов:

• первичная профилактика — в настоящее время невозможна в связи с неустановленной этиологией заболевания. Теоретически снизить вероятность развития этой патологии можно, избегая:
  • ионизирующего излучения;
  • воздействия химических канцерогенов;
  • хронических инфекционных заболеваний и иммуносупрессивных состояний;
• вторичная профилактика (регулярные медицинские осмотры с проведением лабораторных исследований) направлена на предупреждение прогрессирования болезни гамма-тяжелых цепей. Особое внимание следует уделять пациентам с семейным анамнезом гематологических заболеваний, наличием моноклональной гаммапатии неопределенного значения и другими предрасполагающими факторами;
• третичная профилактика — предотвращение осложнений у пациентов с уже установленным диагнозом. Профилактика инфекционных осложнений является приоритетным направлением ведения этой категории больных. Вакцинация против пневмококковой инфекции, гемофильной палочки типа b и ежегодная вакцинация против гриппа рекомендуется всем пациентам при отсутствии противопоказаний.

Прогноз

Общая выживаемость пациентов с болезнью гамма-тяжелых цепей значительно варьирует по данным различных исследований. Медиана общей выживаемости составляет 2–5 лет, однако у отдельных пациентов отмечается более длительный период выживаемости (10 лет и более).

На прогноз оказывают влияние:

• возраст пациентов — пациенты молодого и среднего возраста имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пожилыми больными. У лиц в возрасте старше 65 лет заболевание, как правило, имеет более агрессивное течение, интенсивная химиотерапия хуже переносится, повышен риск развития осложнений;
• стадия заболевания на момент установления диагноза;
• лабораторные показатели — высокий уровень лактатдегидрогеназы отражает активность опухолевого процесса и коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Выраженная анемия, тромбоцитопения и почечная недостаточность также ассоциированы с худшими исходами заболевания;
• высокая концентрация патологических гамма-тяжелых цепей — указывает на большую опухолевую массу и более агрессивное течение заболевания. Динамика изменения уровня аномальных белков в процессе лечения является важным показателем эффективности терапии;
• особенности цитологии и цитогенетики опухолевых клеток — наличие делеций хромосомы 17p, амплификации 1q21 и транслокаций t(4;14) или t(14;16) ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Гипердиплоидный кариотип, напротив, связан с более благоприятным течением заболевания;
• ответ на индукционную терапию — пациенты с первичной резистентностью к терапии имеют очень неблагоприятный прогноз и поэтому требуется альтернативный подход к лечению.