Аспергиллез

Аспергиллез — это системное грибковое заболевание, занимающее одно из ведущих мест среди инвазивных микозов в условиях стационара, особенно у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Возбудителями инфекции являются грибы рода Aspergillus — сапрофитные микроорганизмы, широко распространенные в почве, органических субстратах и в воздухе.

За последние десятилетия отмечаются значительный рост заболеваемости аспергиллезом и расширение спектра поражаемых органов и систем. Также для инфекции характерны:

• высокая летальность при инвазивных формах (до 90% при отсутствии лечения);
• сложность диагностики на ранних стадиях патологии;
• необходимость длительной противогрибковой терапии;
• высокая вероятность развития тяжелых осложнений.

Исторические данные

В 1729 г. итальянский ботаник Пьер Антонио Микели (Pier Antonio Micheli) впервые выделил грибы рода Aspergillus. Свое название микроорганизмы получили благодаря внешнему сходству с церковным инструментом — аспергиллом, используемым для окропления святой водой во время литургических служб.

Начиная с середины XIX в., в медицинской литературе периодически появлялись клинические описания случаев поражения внутренних органов, в том числе дыхательной системы, которые позднее были ассоциированы с Aspergillus.

С конца XIX — начала XX в. развивались культуральные и гистологические методы исследования, что позволило дифференцировать грибковые поражения и выделять виды Aspergillus in vitro. Внимание клиницистов к инвазивному аспергиллезу увеличилось во второй половине XX — начале XXI в. в связи с ростом числа иммунодефицитных пациентов.

Эпидемиология

По данным Европейской конфедерации медицинской микологии (European Confederation of Medical Mycology — ECMM), ежегодно регистрируется до 250 тыс. случаев инвазивного аспергиллеза, преимущественно среди пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями и после трансплантации органов. В общей популяции частота заболевания составляет <1 случая на 100 тыс. человек, у больных с острым миелобластным лейкозом или после трансплантации костного мозга — достигает 5–15%.

Возбудитель аспергиллеза распространен повсеместно: в почве, растительных остатках, строительных материалах, системах вентиляции и кондиционирования воздуха. Наибольшая концентрация спор в воздухе фиксируется в весенне-летний период (соответствует пику заболеваемости). В странах с жарким сухим климатом количество случаев грибковой инфекции больше.

Этиология

Причина аспергиллеза — грибы рода Aspergillus, семейства Trichocomaceae. Род объединяет более 300 видов микроорганизмов, однако клиническое значение имеют около 20–30 видов, особенно A. fumigatus (вызывает до 90% случаев инвазивных форм).

Из морфологических особенностей можно выделить наличие характерных конидиеносцев — специальных структур гриба, на которых формируются споры (конидии). По сути, это «ножки» или «стебельки», вырастающие из мицелия (грибницы), которые заканчиваются утолщением — везикулой. На ней располагаются клетки, продуцирующие споры. Внешний вид конидиеносцев при микроскопии Aspergillus:

• длинные, неразветвленные;
• заканчиваются шаровидным пузырем (везикулой);
• на поверхности везикулы в 1 или 2 слоя располагаются филиды;
• на концах филид формируются конидии (споры).

Конидии — это бесполые споры гриба, которые служат для размножения и распространения инфекции. Они легко отделяются и разносятся с пылью и воздухом. Конидии A. fumigatus имеют очень малые размеры (2,0–3,0 мкм), что позволяет им проникать глубоко в дыхательные пути, вплоть до альвеол, реализуя ингаляционный путь заражения аспергиллеза. Грибок способен расти при температуре ≥37 °С, поэтому опасен для макроорганизма.

Колонии Aspergillus растут быстро. В зависимости от вида они имеют различную окраску: белую, желтоватую, зеленую, черную или коричневую. Оптимальная температура роста составляет 25–37 °С. На средах Сабуро или картофельно-глюкозном агаре формируют характерные колонии с мучнистой поверхностью. При микроскопии выявляется дихотомический характер ветвления гиф (под углом 45°) без перегородок между клетками (в отличие от других грибов, где один угол более острый).

Патогенез

Основные этапы патогенеза грибковой инфекции представлены в таблице.

Классификация

Современная классификация заболевания представлена Европейской конфедерацией медицинской микологии (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) в 2016 г. Выделяют следующие формы аспергиллеза:

• неинвазивные:
  • аспергиллома (грибковая мицетома легких);
  • поверхностный синусит (аспергиллез носа);
  • отомикоз (аспергиллез уха);
• хронические (полуинвазивные):
  • хронический кавитарный или некротизирующий аспергиллез легких;
• инвазивные:
  • первично-легочная;
  • диссеминированная;
  • церебральная (аспергиллез головного мозга);
  • гастроинтестинальная (аспергиллез органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в основном кишечника);
  • кожная (аспергиллез кожи);
• аллергический бронхолегочный аспергиллез — гиперчувствительность к антигенам fumigatus, развивающаяся преимущественно у пациентов с бронхиальной астмой и муковисцидозом.

Клинические проявления

Неинвазивные формы

Грибковая мицетома легких (аспергиллома)

Аспергиллома является одним из наиболее распространенных клинических вариантов грибкового поражения дыхательных путей. Грибковый мицелий постепенно растет внутри уже существующих легочных полостей, сформированных при туберкулезе, бронхоэктатической болезни, абсцедировании, пневмониях. Внутри полости развивается плотный конгломерат (мицетома), в состав которого входят:

• гифы грибов;
• некротизированная ткань;
• фибрин;
• серозный экссудат.

Основные проявления инфекции:

• упорный кашель с минимальным количеством слизистого отделяемого;
• кровохарканье различной степени тяжести — от примеси крови в мокроте до жизнеугрожающего легочного кровотечения;
• дискомфорт и колющая боль в грудной клетке, выраженность которой увеличивается при глубоком дыхании и кашле. Болевые ощущения локализуются в области пораженного участка;
• одышка обычно развивается при обширном повреждении легочной паренхимы или в случае массивного кровотечения.

Признаки системного воспаления обычно минимальны или полностью отсутствуют: температура тела сохраняется в пределах нормы или на уровне субфебрилитета, общее самочувствие продолжительное время остается без изменений.

При аускультации над зоной поражения выслушиваются сухие хрипы и потрескивающие звуки трения плевры при вовлечении висцерального листка.

Течение грибковой мицетомы легкого отличается вариабельностью:

• в одних случаях болезнь десятилетиями остается стабильной;
• в других — неуклонно прогрессирует с развитием серьезных осложнений (ежегодная смертность от легочных кровотечений достигает 5–15%).

Поверхностный синусит

Возможные жалобы:

• ощущение заложенности носовых ходов;
• выделения из носа, часто с кровянистой примесью;
• боль в области придаточных пазух распирающего характера, выраженность которой увеличивается после ночного сна;
• ощущение дискомфорта и давления на переносицу;
• снижение обоняния;
• головная боль, развивающаяся при наклонах туловища.

При осмотре носовых ходов выявляют гнойные отложения, отечность и покраснение слизистой оболочки.

Отомикоз

Еще одним клиническим вариантом грибкового поражения ЛОР-органов является аспергиллез уха, протекающий в виде отита (отомикоза). Патологический процесс чаще локализован в наружном ухе. Характерные симптомы:

• зуд ушной раковины;
• ощущение закупорки слухового прохода;
• слизисто-гнойные выделения.

Признаки аспергиллеза уха при отоскопии:

• гиперемия и отечность кожи слухового канала;
• белые или желтовато-коричневые фрагменты грибкового мицелия, часто сочетающиеся с геморрагическими пятнами.

Бессимптомная колонизация без инвазии

Колонизация дыхательных путей и пазух носа конидиями или фрагментами гриба без инвазии — состояние, при котором возбудитель идентифицируется в биоматериалах, однако клинических признаков заболевания не регистрируется, воспалительный ответ отсутствует. В большинстве случаев выявление грибковой флоры носит случайный характер при обследовании пациентов с другими респираторными инфекциями.

Колонизация может быть временной, быстро исчезающей при восстановлении иммунной функции, или длительной, особенно при наличии хронических легочных изменений (бронхоэктазов, туберкулезных рубцов).

Хронические формы

Хронический кавитарный (гранулематозный) аспергиллез легких

Эта патология развивается на фоне ранее перенесенных легочных заболеваний и характеризуется локальным воспалением с формированием гранулематозных структур, содержащих грибковые компоненты.

Клинический дебют происходит постепенно. Основной симптом кавитарного аспергиллеза легких — продолжительный непродуктивный кашель, реже — с незначительным количеством мокроты. Пациенты также жалуются на боль в грудной клетке, дискомфорт при глубоком дыхании, субфебрильное повышение температуры тела, особенно вечером, потерю аппетита, постепенное уменьшение массы тела. Слабость, недомогание, повышенное потоотделение ночью фиксируются при прогрессировании инфекции.

По мере развития фиброза прогрессируют признаки дыхательной недостаточности. Возникновение кровохарканья свидетельствует о формировании полостей и повреждении сосудов. Возможно спонтанное улучшение состояния или переход в инвазивный вариант при снижении иммунитета.

Хронический некротизирующий аспергиллез легких

Предшествующие хронические легочные заболевания (активный или излеченный туберкулез, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмокониоз и др.), пожилой возраст пациентов, субклинический иммунодефицит и сахарный диабет — факторы, значительно повышающие вероятность развития некроза легочной ткани грибковой этиологии.

Морфологически определяется инвазия возбудителя с дальнейшим формированием некротических очагов, окруженных гранулематозной реакцией. При поражении сосудов возникают кровотечения.

Симптомы развиваются постепенно. Преобладающий симптом на начальном этапе — непродуктивный кашель, который позже становится продуктивным с отделением слизистой мокроты. Приступы кашля упорные, особенно по утрам. Боль в грудной клетке локализуется над очагом поражения, имеет колющий характер, ее выраженность увеличивается при вдохе. Возможны:

• значительное уменьшение массы тела;
• повышенное потоотделение ночью;
• повышение температуры тела до 37,5–38,5 °С.

При формировании некротических полостей возникает кровохарканье различной степени тяжести.

Инвазивные формы аспергиллеза

Первичный легочной инвазивный аспергиллез

Наиболее распространенный вид инвазивного аспергиллеза, который развивается при при критической иммуносупрессии (глубокая нейтропения <500 клеток/мкл, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), интенсивная цитостатическая терапия, период после трансплантации). Возбудитель ингаляционным путем проникает в альвеолярные структуры, где при отсутствии адекватного иммунного надзора происходит неконтролируемое размножение мицелия с последующей инвазией в сосуды и диссеминацией.

Клинические проявления:

• резкое повышение температуры тела до 38–40 °С, которое не купируется приемом жаропонижающих препаратов;
• быстро прогрессирующая одышка;
• кашель — непродуктивный, сухой, вызывающий боль в грудной клетке;
• при развитии легочного инфаркта возникает острый болевой синдром;
• кровянистая мокрота, кровохарканье (кровотечение может быть профузным);
• интоксикационный синдром:
  • боль в мышцах и суставах;
  • значительно выраженная головная боль;
  • резкая слабость, неспособность подняться с кровати.

Болезнь быстро осложняется острой дыхательной недостаточностью, предполагающей проведение искусственной вентиляции легких.

Диссеминированный инвазивный аспергиллез

Для заболевания характерна тяжелая форма интоксикационного синдрома с постоянной лихорадкой, повышенным потоотделением, изнуряющей слабостью, стремительным уменьшением массы тела. Боль локализуется в разных частях тела согласно расположению метастатических очагов.

Поражение головного мозга

Классическая триада симптомов:

• лихорадка (38–40 °С);
• головная боль — диффузная, интенсивная, плохо купируется анальгетиками, может достигать максимальной оценки по шкале боли;
• неврологический дефицит — нарушение сознания (от сонливости до комы), парезы, расстройства координации, зрения, слуха, речи и др.

Прогрессирование заболевания молниеносное. За часы развивается выраженная дезориентация, при поражении стволовых структур нарушаются жизненно важные функции. Вовлечение в патологический процесс менингеальных оболочек сопровождается ригидностью затылочных мышц, положительными симптомы Брудзинского и Кернига, светобоязнью.

Гастроинтестинальная инвазия

Поражение ЖКТ, как правило, начинается с толстой кишки и распространяется на тонкую кишку, желудок, пищевод. Клинические проявления:

• абдоминальный болевой синдром различной локализации и степени тяжести. Боль может быть постоянной или приступообразной, острой «кинжальной» (при прободении стенки органа), давящей или ноющей (при воспалении). Локализация зависит от уровня поражения — при тонкокишечном поражении боль периумбиликальная, при толстокишечном — в боковых отделах;
• диарея со слизью и кровью;
• признаки непроходимости кишечника вследствие инфильтрации и отека стенки;
• тошнота и рвота;
• при перфорации развивается картина перитонита — острая боль, напряжение мышц передней брюшной стенки, положительный симптом Щеткина — Блюмберга;
• диспептические симптомы.

Кожная форма

Очаги поражения преимущественно локализуются в местах венепункций, ран, ожогов, повышенного потоотделения. Они представляют собой болезненные плотные инфильтраты, черной или темно-коричневой окраски (следствие некроза), горячие на ощупь. Эритема вокруг инфильтрата яркая, с четкой границей. Возможно гнойное или геморрагическое отделяемое.

При прогрессировании в патологический процесс вовлекается подкожная клетчатка и фасции. Развивается локальное напряжение, отечность окружающих тканей, возможен обширный некроз.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

При контакте с Aspergillus fumigatus у пациентов с бронхиальной астмой, муковисцидозом развивается Th2-опосредованное воспаление с избыточной продукцией иммуноглобулина (Ig) E к грибковым антигенам без истинной инвазии возбудителя.

Основная жалоба при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе — упорный непродуктивный кашель, резистентный к стандартной терапии и кортикостероидам. При прогрессировании кашель становится влажным с отделением характерных коричневых слизистых пробок, содержащих грибковые фрагменты.

Часто развиваются:

• приступы одышки (особенно ночью): пациенты жалуются на невозможность сделать полноценный вдох, ощущение сдавления в грудной клетке, дискомфорт за грудиной. Выраженность симптомов увеличивается при нагрузках, во время обострения основного заболевания;
• субфебрильная (37,2–37,9 °С) или умеренная (38–38,5 °С) лихорадка;
• слабость;
• недомогание;
• озноб;
• повышенное потоотделение.

Для заболевания характерна стадийность течения:

• острая фаза — выраженная бронхиальная обструкция, лихорадка, прогрессирующая одышка;
• фаза ремиссии — период относительного улучшения состояния с минимизацией симптомов и возможным восстановлением респираторной функции при адекватной терапии;
• хроническая прогрессирующая фаза — неуклонное повышение  тяжести течения легочного фиброза, необратимые ограничения воздушного потока, развитие легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности.

Особенности аспергиллеза у детей

В педиатрической практике заболевание диагностируют относительно редко, на фоне врожденного иммунодефицита, муковисцидоза, острых лейкозов или их лечения.

Инвазивная форма преимущественно развивается у детей в возрасте старше 5 лет. В группе риска дети:

• с гематологическими злокачественными опухолями, получающие химиотерапию;
• после трансплантации костного мозга;
• с первичным иммунодефицитом.

Клиническая особенность инвазивной формы у детей — быстрое прогрессирование дыхательной недостаточности, предполагающее проведение механической вентиляции.

При физикальном обследовании выявляют:

• учащенное дыхание;
• тахикардию;
• цианоз;
• часто — скудные аускультативные данные.

Диагностика аспергиллеза

При установлении диагноза следует учитывать:

• наличие иммунодефицита у пациентов с подозрением на грибковую инфекцию;
• клинические симптомы, описанные выше;
• результаты лабораторных исследований:
  • общий анализ крови при аспергиллезе на ранних стадиях заболевания у иммунокомпетентных пациентов может быть абсолютно нормальным. При тяжелых инвазивных формах нередко выявляют признаки воспаления: умеренное увеличение числа лейкоцитов (обычно в пределах 10–15•10⁹/л), сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением количества палочкоядерных нейтрофилов. При хронических формах возможна микроцитарная анемия, связанная с длительным кровохарканьем и хроническим характером заболевания;
  • биохимический анализ крови — повышение трансаминаз (аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АлАТ / АсАТ)) при поражении печени, уровня щелочной фосфатазы и билирубина — при холестазе, уровня креатинина и мочевины — при поражении почек. Уровень общего белка может быть снижен при хронических формах патологии;
  • микробиологическое исследование мокроты или бронхоальвеолярного лаважа — один из ключевых методов лабораторной диагностики. При микроскопии нативного препарата выявляют Aspergillus в виде разветвленных септированных гиф. Рост колоний при культивировании мокроты на специальных питательных средах (среда Сабуро, среда Чапека) при температуре 37 °C происходит в течение 3–7 дней. Колонии чаще всего серо-зеленоватые или беловатые, с мелкой зернистостью. Однако следует помнить, что выделение Aspergillus из мокроты не всегда свидетельствует об инфекции, оно может расцениваться как колонизация;
  • непрямая гемагглютинация, иммуноферментный анализ (ИФА) — иммуноглобулины (Ig) класса G (положительные) в плазме крови свидетельствуют о перенесенном аспергиллезе. В норме этот маркер должен быть отрицательным (рекомендуется сопоставлять результаты с клинической картиной и визуализацией). Повышение уровня IgE указывает на гиперчувствительность, характерную для аллергического бронхопульмонального аспергиллеза;
  • галактоманнан — основной серологический маркер инфекции. Его определяют в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже;
  • полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод позволяет определить наличие ДНК Aspergillus в плазме крови, мокроте, бронхоальвеолярном лаваже или спинномозговой жидкости. ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью, особенно при диссеминированных формах болезни;
• данные, полученные во время инструментальных исследований:
  • рентгенография органов грудной клетки — рентген признаком острого инвазивного аспергиллеза являются очаговые или инфильтративные тени, нередко с двусторонним поражением, с зонами затенения вокруг очага, соответствующими кровоизлиянию в ткань легких. При хронических формах — очаги в верхних долях легких, часто с кавитацией (полостями распада), окруженные инфильтратом;
  • компьютерная томография (КТ) — метод позволяет выявить патологические изменения на более ранних стадиях аспергиллеза, уточнить локализацию и характер поражения.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить с заболеваниями, клиническая картина которых напоминает аспергиллез, такими как:

• туберкулез легких — положительные туберкулиновые пробы, выделение Mycobacterium tuberculosis при микроскопии мокроты или с помощью ПЦР, типичная клиническая картина с подострым развитием болезни;
• бактериальная пневмония — более острое начало, позитивная динамика при применении антибактериальных препаратов широкого спектра действия, наличие типичных бактериальных возбудителей при микробиологическом исследовании;
• пневмоцистная пневмония — инфекционное заболевание легких, которое чаще всего развивается у лиц с ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4⁺ <200 клеток/мкл. Характерно диффузное (интерстициальное) поражение легких, которое на рентгеновских снимках выглядит как двустороннее «затуманивание» или мелкопятнистое затемнение без четких границ;
• хронические неинфекционные легочные заболевания — исключают путем анализа клинической картины, результатов КТ и серологических маркеров.

Лечение

Диета при аспергиллезе

Адекватное питание при аспергиллезе положительно влияет на состояние иммунитета. Рацион должен быть полноценным и сбалансированным по основным нутриентам:

• белки — 1,2–1,5 г/кг/сут из различных источников (мясо, рыба, молочные продукты, яйца, бобовые);
• жиры (в том числе ненасыщенные жирные кислоты омега-3 и омега-6) — необходимы для синтеза противовоспалительных цитокинов. Рекомендуют морскую рыбу (тунец, лосось, скумбрию), растительные масла (оливковое, подсолнечное);
• углеводы — для обеспечения стабильного энергоснабжения организма (хлеб грубого помола, каши, макаронные изделия из муки грубого помола);
• витамины группы B, аскорбиновая кислота, витамин E — обладают иммуномодулирующим и антиоксидантным действием;
• микроэлементы:
  • цинк участвует в созревании лимфоцитов и синтезе цитокинов;
  • селен входит в состав глутатионпероксидазы — важного антиоксидантного фермента.

Также рекомендуют увеличенное потребление жидкости (до 2–3 л в сутки при отсутствии противопоказаний) для облегчения отхождения мокроты и предотвращения обезвоживания.

Противогрибковая терапия

Лечение инвазивного аспергиллеза

Применяют системные противогрибковые препараты:

• ворикoнaзол — триазольный антимикотик с высокой биодоступностью как при пероральном, так и  внутривенном введении. Он хорошо проникает в ткани, в том числе центральную нервную систему, имеет относительно благоприятный профиль безопасности. Рекомендуемая доза вориконазола составляет 6 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 ч в 1-й день (фаза насыщения), затем — 4 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 ч (поддерживающая доза). При переходе на пероральный прием — 200 мг 2 р/сут для взрослых пациентов. При необходимости суточную дозу можно повысить до 600 мг. Длительность терапии — 6–12 нед в зависимости от клинического ответа и разрешения факторов риска (восстановление количества нейтрофилов, прекращение иммуносупрессивной терапии);
• изавуконазол — рекомендованная доза — 200 мг внутривенно 3 р/сут в течение первых дней, затем 200 мг внутривенно 1 р/сут, или перорально в дозе 200 мг 3 р/сут в течение 2 дней, затем 200 мг 1 р/сут. Среди преимуществ изавуконaзола можно выделить более низкую гепатотоксичность, лучшую переносимость, возможность приема 1 р/сут, что повышает приверженность к лечению;
• липосомальный амфотерицин B — применяют у лиц с непереносимостью азольных препаратов, резистентностью возбудителя к ним. Рекомендуемая доза — 3–5 мг/кг/сут внутривенно;
• позаконазол — альтернативный препарат с более низкой активностью против Aspergillus (по сравнению с ворикoнaзолом). Позаконазол применяют в дозе 300 мг внутривенно 1 р/сут (после фазы насыщения). Для оптимального всасывания при пероральном приеме необходима кислая среда, что ограничивает его применение у больных ахлоргидрией или получающих ингибиторы протонной помпы.

Лечение хронических форм

В схему лечения хронических форм аспергиллеза входят следующие препараты:

• итраконазол — рекомендуемая суточная доза составляет 200–400 мг, ее разделяют на 2 приема. Необходимо отслеживать концентрацию итраконазола в плазме крови (целевая концентрация — 0,5–4 мкг/мл, оптимальная — 1–2 мкг/мл). Мониторинг проводят через 2 нед после начала терапии, затем при стабилизации дозы через 1 мес, затем каждые 3 мес;
• позаконазол в дозе 300 мг/сут после фазы насыщения (обычно 300 мг 3 р/сут в течение 1–3 дней).

Длительность курса противогрибковой терапии достигает ≥12 мес с постоянным мониторированием состояния пациента:

• КТ (каждые 3–6 мес) для оценки прогрессирования процесса, стабилизации или разрешения;
• определение серологических маркеров (антитела к Aspergillus, галактоманнан).

Особенности лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Системные кортикостероиды

Целью применения системных кортикостероидов является подавление Th2-опосредованного воспаления и гиперреактивности дыхательных путей. Применяют преднизолон в начальной дозе 0,5–1 мг/кг/сут в течение 2–4 нед до получения клинического ответа (уменьшение выраженности клинических проявлений, признаки регрессии инфильтратов при инструментальном исследовании, снижение уровней IgE и эозинофилов). Затем дозу преднизолона постепенно снижают (медленно и осторожно, чтобы избежать рецидива заболевания). Стандартно дозу снижают на 5–10 мг каждые 2–4 нед. Лечение кортикостероидами обычно продолжают минимум 3–6 мес, часто — дольше.

Противогрибковая терапия

Противогрибковая терапия направлена на элиминацию колонизирующего гриба из дыхательных путей и предотвращение рецидивов болезни. Применяют в дозе 200 мг 2 р/сут:

• итраконазол;
• вориконазол.

Длительность антимикотической терапии обычно составляет минимум 6 мес, но часто необходимо более длительное лечение (12–24 мес или даже неопределенно долго при частых рецидивах).

Мониторирование ответа на терапию

Мониторирование эффективности лечения происходит по нескольким параметрам:

• клиническое улучшение — разрешение кашля, одышки, лихорадки;
• рентгенологическое разрешение инфильтратов — контрольную КТ проводят каждые 3 мес;
• нормализация уровня общего IgE (снижение на 50% от исходного или <1000–2000 МЕ/мл);
• снижение уровня эозинофилов в плазме крови;
• нормализация функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и других показателей спирометрии).

Рецидив заболевания происходит на фоне преждевременного снижения дозы кортикостероидов или прекращения противогрибковой терапии. Признаки рецидива:

• увеличение выраженности кашля;
• лихорадка;
• возникновение новых инфильтратов на КТ;
• повышение уровня IgE.

Анти-IgE терапия (омализумаб) при резистентной инфекции

При резистентности к стандартной комбинированной терапии кортикостероидами и триазольными интимикотиками в схему лечения добавляют омализумаб — моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие IgE с его рецепторами на тучных клетках и базофилах, тем самым подавляя иммунологически индуцированное воспаление.

Дозу омализумаба определяют по 2 критериям:

• исходному уровню IgE;
• массе тела пациента.

Как правило, назначают 150–375 мг омализумаба подкожно 1 раз в 2–4 нед. Продолжительность терапии составляет минимум 6–12 мес.

Местное лечение

Местные препараты применяют в комплексном лечении поверхностных форм инфекции (при поражении кожи, наружного уха, придаточных пазух носа). Рекомендуют противогрибковые мази, кремы, капли, часто в сочетании с системной терапией аспергиллеза.

Симптоматическая терапия

В зависимости от особенностей клинической картины назначают:

• кислородотерапию при наличии гипоксемии;
• антипиретики при лихорадке (парацетамол предпочтительнее нестероидных противовоспалительных препаратов);
• противокашлевые средства центрального действия при изнуряющем кашле;
• муколитики для улучшения отхождения мокроты;
• при развитии легочного кровотечения показана срочная гемостатическая терапия, возможно — бронхоскопическое вмешательство.

Осложнения

Осложнения аспергиллеза часто являются причиной летального исхода:

• массивное легочное кровотечение — развивается вследствие инвазии гриба в сосудистую стенку и разрушения сосуда;
• абсцедирование легких — одиночный абсцесс или множественные полостные новообразования в легочной ткани вызывают значительное разрушение паренхимы органа и сопровождаются дыхательной недостаточностью;
• сепсис и септический шок — часто возникают при диссеминированной инфекции и характеризуются критическим состоянием с высокой летальностью;
• поражение центральной нервной системы с развитием абсцессов головного мозга или менингита;
• остеомиелит при вторичном поражении костей может стать причиной патологических переломов;
• пациентам с инфекционным эндокардитом при поражении клапанов сердца рекомендовано проведение оперативного вмешательства;
• острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) развивается при прогрессировании инвазивного аспергиллеза со значительным воспалением в легочной ткани.

Профилактика

Первичная профилактика направлена на предотвращение попадания спор Aspergillus в организм. В условиях стационаров, особенно отделений гематологии и онкологии, необходимо:

• тщательное благоустройство помещений;
• регулярная влажная уборка;
• использование воздушных фильтров HEPA (высокоэффективный фильтр твердых частиц);
• поддержание положительного давления воздуха в палатах пациентов высокого риска;
• регулярная дезинсекция и дезинфекция воздуховодов и систем кондиционирования.

Для вторичной профилактики у больных высокого риска развития грибковой инфекции применяют антимикотические препараты. В группу высокого риска входят:

• лица с выраженной нейтропенией (<500 нейтрофилов/мкл) длительностью >10 дней;
• пациенты после трансплантации костного мозга (особенно в первые 100 дней после процедуры), легких и других внутренних органов;
• больные с острыми лейкозами во время проведения химиотерапии;
• лица с ВИЧ-инфекцией и уровнем CD4⁺ <50 клеток/мкл.

Применяют низкие дозы триазолов:

• флуконазол в дозе 400 мг в сутки;
• итраконазол 200 мг в сутки;
• позаконазол 400 мг 2 р/сут.

При невозможности перорального приема назначают вориконазол или липосомальный амфотерицин B внутривенно. Вторичная профилактика продолжается до восстановления иммунитета (повышение уровня CD4⁺ >200 клеток/мкл при ВИЧ-инфекции, восстановление числа нейтрофилов >500 клеток/мкл).

Общие меры профилактики:

• строгое соблюдение гигиены;
• избегание контакта с плесневыми средами (разложившейся листвой, компостными кучами, строительными площадками);
• использование маски при контакте с пыльными средами;
• адекватный контроль и лечение хронических заболеваний легких.

Прогноз

При инвазивном аспергиллезе у детей и взрослых пациентов с выраженной нейтропенией летальность достигает 30–50% даже при адекватном лечении. При диссеминированном аспергиллезе с поражением центральной нервной системы прогноз намного хуже, летальность приближается к 80–90%.

При хроническом течении инфекции с адекватным лечением антимикотиками возможна длительная стабилизация состояния. У части пациентов развивается прогрессивное ухудшение функции легких и дыхательная недостаточность.

При аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватной терапии. При позднем обращении за медицинской помощью возможно развитие необратимого фиброза с прогрессирующей дыхательной недостаточностью.

Факторы, улучшающие прогноз:

• ранняя диагностика;
• быстрое начало противогрибковой терапии;
• восстановление иммунитета (особенно увеличение числа CD4⁺ при ВИЧ-инфекции, восстановление уровня нейтрофилов);
• чувствительность возбудителя к применяемым антимикотикам;
• отсутствие тяжелых осложнений.