Аномалия Петерса

Аномалия Петерса — это редкая патология переднего отрезка (сегмента) глаза, ключевым проявлением которой является центральное помутнение роговицы. Сам морфологический дефект является врожденным и стабильным, без тенденции к прогрессированию. Снижение зрения со временем связано не столько с самим помутнением, сколько с развитием осложнений, прежде всего глаукомы.

Исторические данные

В 1906 г. немецкий офтальмолог Альфред Петерс (Alfred Peters) впервые описал случай врожденного помутнения роговицы, которое сочеталось с характерными нарушениями строения переднего отрезка глаза (иридокорнеальными сращениями по всему периметру помутнения).

В течение XX в. накоплено большое количество данных, показавших, что заболевание имеет генетическую природу (причина — мутации в генах, отвечающих за эмбриональное формирование переднего сегмента глаза) и отличается выраженной вариабельностью клинических проявлений.

Эпидемиология

Аномалия Петерса относится к группе редких врожденных патологий переднего сегмента глаза. Ее частота не превышает 1:200 000 человек. Заболевание может развиваться случайно (спорадически), без семейного анамнеза, а может передаваться по наследству. Описаны как аутосомно-доминантные, так и аутосомно-рецессивные типы наследования. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Чаще всего поражение роговицы выявляют уже в первые недели или месяцы жизни ребенка, однако при более легких формах диагностика затруднена (аномалию выявляют случайно при плановом офтальмологическом обследовании в более позднем возрасте).

Сопутствующая глаукома развивается у 50–70% пациентов. Она обусловлена врожденным нарушением строения дренажной системы глаза, отвечающей за отток внутриглазной жидкости. К факторам риска развития глаукомы у пациентов с аномалией Петерса относятся мутации в генах, участвующих в формировании трабекулярной сети (например PITX2 и CYP1B1). Они значительно повышают вероятность раннего развития глаукомы и более тяжелого течения заболевания.

Этиология

Причина аномалии Петерса — нарушение внутриутробного развития глаза, связанное с неправильным формированием и дифференцировкой клеток нейрального гребня и мезодермальных тканей. В норме из таких клеток образуются роговица, структуры передней камеры глаза и система оттока внутриглазной жидкости.

Исследователи выявили ряд ключевых генов, ассоциированных с развитием заболевания. Мутации в них определяют не только наличие дефекта, но и сопутствующую клиническую картину:

• PAX6 — один из ключевых генов, контролирующих развитие глаза в целом. Его мутации сопровождаются грубыми нарушениями формирования переднего сегмента и часто сочетаются с аниридией (частичным или полным отсутствием радужки), а также с помутнением роговицы и критическим снижением зрения;
• FOXC1 — кодирует транскрипционный фактор, необходимый для развития мезенхимальных тканей. Нарушения в гене FOXC1 вызывают дефекты прозрачности роговицы, кератопатии и аномалии передней камеры;
• PITX2 — участвует в регуляции развития переднего отдела глаза, в том числе трабекулярной сети — структуры, обеспечивающей отток внутриглазной жидкости. Мутации PITX2 значительно повышают вероятность глаукомы у пациентов с аномалией Петерса;
• CYP1B1 — его дефекты обусловливают нарушение формирования дренажной системы глаза;
• FOXE3 — необходим для нормального развития хрусталика и окружающих тканей переднего сегмента. Мутации в гене FOXE3 часто определяют у пациентов с сочетанием аномалии Петерса и врожденной катаракты, других дефектов хрусталика;
• COL4A1 и PXDN — участвуют в формировании внеклеточного матрикса и базальных мембран — структур, обеспечивающих механическую прочность и правильную архитектуру роговицы и других тканей переднего сегмента. Мутации сопровождаются снижением структурной стабильности роговицы и нарушением ее прозрачности.

В ряде случаев патология имеет синдромальный характер. Так называемый синдром Peters plus (вызван мутациями в гене B3GLCT) сочетает офтальмологические проявления с системными пороками: нарушениями развития скелета, почечными аномалиями, расщелиной неба и задержкой психического развития. Также аномалия Петерса может быть компонентом синдрома Аксенфельда — Ригера, что требует генетического консультирования.

Кроме генетических мутаций, в развитии заболевания важное значение имеют внешние и эпигенетические факторы:

• внешние:
  • внутриутробные инфекции (TORCH-инфекции);
  • воздействие тератогенных веществ (лекарственные, химические агенты);
• эпигенетические:
  • изменения метилирования ДНК;
  • посттрансляционные модификации гистонов.

Патогенез

В патогенезе аномалии Петерса ключевым является период с 4-й по 8-ю неделю эмбрионального развития, во время которого происходит миграция и дифференцировка нейральных гребневых клеток (таблица).

Классификация

В клинической практике выделяют 2 врожденные формы аномалии Петерса:

• тип I — характеризуется центральным помутнением роговицы с иридокорнеальными адгезиями (синехиями между помутненной роговицей и сводом радужки). Хрусталик обычно не вовлечен в патологический процесс, хотя возможны катарактальные изменения. Эта форма часто имеет более благоприятное течение;
• тип II — ключевым отличием является контакт между хрусталиком и роговицей с образованием синехий. У пациентов происходят дальнейшее ухудшение зрительной функции, развитие вторичных изменений хрусталика, отмечается повышенный риск амблиопии. Поражение чаще всего двустороннее, часто сочетается с катарактой и отличается более тяжелым клиническим течением.

Клинические проявления

Симптомы аномалии Петерса очень разнообразны. Их вариабельность обусловлена выраженностью и локализацией поражения роговой оболочки, типом аномалии (I или II), наличием сопутствующей офтальмологической патологии и скоростью прогрессирования осложнений.

Стоит отметить, что морфологический дефект роговой оболочки остается стабильным в течение всей жизни, то есть размеры и плотность помутнения обычно не претерпевают значительных спонтанных изменений. Функциональные нарушения прогрессируют при манифестации сопутствующей глаукомы или увеличении выраженности эндотелиальной недостаточности.

Субъективные признаки

Наличие видимого дефекта на поверхности глаза (белое пятно или интенсивное помутнение в проекции зрачка) — основная жалоба, с которой обращаются родители новорожденных или детей раннего возраста.

В неонатальный период и младенчестве субъективные ощущения ребенка проявляются через поведенческие реакции:

• фотофобия и блефароспазм — повышенная чувствительность к свету и непроизвольное смыкание век указывают на выраженный дискомфорт в структурах переднего сегмента;
• вегетативные реакции — беспокойство, активное избегание яркого освещения и патологическое слезотечение — косвенные признаки раздражения глазного яблока.

Пациенты старшего возраста с аномалией Петерса способны детализировать свои жалобы:

• чувство распирания (напряжения) в глазу часто сопровождает эпизоды повышения внутриглазного давления;
• болевой синдром — дискомфорт, как правило, имеет транзиторный характер, усиливаясь при зрительной нагрузке или резкой смене освещения. В случае острого повышения внутриглазного давления болевой синдром становится интенсивным и сопровождается системными реакциями — тошнотой и рвотой, головной болью.

Объективные данные

Ключевым диагностическим признаком аномалии Петерса является врожденное центральное помутнение роговицы, которое выявляют непосредственно при рождении или в ранний неонатальный период. Образование варьирует от четко очерченного плотного диска до полупрозрачных зон с диффузными границами и зернистой структурой. Поражение преимущественно локализуется в оптической зоне, однако возможна и парацентральная локализация, при которой границы помутнения плавно переходят в прозрачную периферическую ткань.

Также выявляют:

• иридокорнеальные сращения, которые связывают зону помутнения роговицы с радужкой. Они становятся причиной натяжения ткани радужки в сторону дефекта, что предопределяет деформацию зрачка и снижение его реактивности на световой раздражитель;
• адгезии между хрусталиком и задней поверхностью роговицы зачастую сочетаются с катарактой и считаются прогностически менее благоприятным фактором в плане восстановления зрительных функций;
• аномалии конфигурации передней камеры — характерно уменьшение глубины передней камеры, обусловленное синехиями и аномальным положением внутренних структур глаза. При сопутствующей глаукоме деформация архитектоники камеры становится более выраженной.

Диагностика

Диагноз основывается на совокупности патогномоничных признаков, выявляемых при осмотре с использованием щелевой лампы:

• центральное, четко ограниченное помутнение роговицы, что анатомически соответствует дефекту десцеметовой мембраны и эндотелия;
• адгезия радужной оболочки к задней поверхности роговицы в проекции помутнения (от локальных тонких перемычек до массивного тотального сращения);
• дефект задних слоев роговицы — при осмотре хорошо видна четкая граница между нормальной, прозрачной периферической частью роговицы и центральной зоной, где отсутствуют или недоразвиты десцеметова мембрана и эндотелий. Область помутнения обычно остается гладкой и ровной, без складок и неровностей поверхности;
• сопутствующие аномалии переднего сегмента — гипоплазия радужной оболочки, деформации зрачка (микрокория, анизокория), помутнение хрусталика различной степени, уменьшение глубины передней камеры в центральной зоне.

Обязательной частью обследования является измерение внутриглазного давления при каждом визите к офтальмологу. Повышенные показатели при тонометрии могут указывать на развитие глаукомы, даже если ранее давление было в пределах нормы и в анамнезе не отмечалось признаков этого осложнения.

Дополнительные методы визуализации используют при низкой прозрачности роговицы, когда прямой осмотр структур передней камеры затруднен:

• оптическая когерентная томография переднего сегмента — исследование позволяет визуализировать дефект десцеметовой мембраны, измерить толщину роговицы и определить степень истончения стромы;
• ультразвуковая биомикроскопия — применяют для оценки глубины передней камеры и детальной визуализации синехий. Метод обеспечивает высокую точность определения протяженности адгезий и выявления сопутствующих аномалий цилиарного тела в условиях плотного центрального помутнения;
• гониоскопия — необходима для оценки состояния угла передней камеры глаза и выявления аномалий дренажной системы. При наличии синехий угол частично или полностью блокирован, что приводит к развитию глаукомы.

Молекулярно-генетическое тестирование показано при двусторонних дефектах, подозрении на синдромальную патологию, в период планирования семьи. С помощью секвенирования экзома или таргетного исследования панелей генов можно идентифицировать генетический вариант аномалии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика аномалии Петерса предполагает исключение врожденных и приобретенных заболеваний переднего сегмента глаза. Клиническое сходство с другими формами дисгенеза переднего отдела зачастую затрудняет первичную верификацию диагноза.

Основными направлениями дифференциального поиска являются:

• синдром Аксенфельда — Ригера — патология ассоциирована с мутациями генов FOXC1 и PITX2. Разграничение основывается на морфологии угла передней камеры и наличии системных признаков (аномалии зубов, характерные черты лица, пупочные дефекты);
• первичная врожденная глаукома — глаукома часто осложняет течение аномалии Петерса, но ее необходимо исключать как самостоятельное заболевание. При первичной форме отсутствует центральный дефект задних слоев роговицы. Характерные признаки — буфтальм, увеличение переднезадней оси глаза и разрывы десцеметовой мембраны. Помутнение роговицы вторично и вызвано отеком на фоне гипертензии;
• склерокорнеа — диффузное помутнение и васкуляризация всей роговицы.

Лечение

Учитывая этиологию и особенности течения аномалии Петерса, ее полное излечение невозможно, ведь структурные дефекты закладываются на клеточном уровне еще внутриутробно. Медицинская помощь направлена не на устранение врожденного дефекта, а на реабилитацию зрения и профилактику слепоты, обеспечивая лишь частичную компенсацию состояния.

Тактика лечения аномалии Петерса во многом определяется генетическим профилем заболевания. При выявлении мутаций в генах PAX6, FOXC1 или PITX2 центральное помутнение роговой оболочки сопряжено с системным недоразвитием путей оттока внутриглазной жидкости и высоким риском рефрактерной глаукомы. В таких случаях медикаментозная терапия может быть лишь этапом перед ранним хирургическим вмешательством. Напротив, изолированные формы аномалии без вовлечения в патологический процесс хрусталика позволяют придерживаться более консервативной тактики на начальных этапах.

Хирургическое вмешательство дает возможность лишь заместить часть тканей, но не восстанавливает нормального морфогенеза переднего сегмента. Поскольку аномалия имеет комплексный характер и затрагивает роговицу, радужку и дренажную систему, риски осложнений сохраняются пожизненно.

Консервативная терапия

При отсутствии значительного повышения внутриглазного давления и стабильной клинической картине аномалии Петерса консервативную терапию начинают с коррекции рефракции. Лечение амблиопии важно начинать в раннем детстве, поскольку помутнение роговицы препятствует прохождению световых лучей и формированию четкого изображения на сетчатке. Назначают очки или контактные линзы в зависимости от рефракционных нарушений. При одностороннем поражении назначают окклюзию ведущего глаза на 50–70% времени бодрствования для стимуляции зрительного развития пораженного глаза.

Для снижения внутриглазного давления применяют местную гипотензивную терапию:

• аналоги простагландинов (латанопрост) — увеличивают увеосклеральный отток. Назначают 1 раз в сутки;
• блокаторы бета-адренорецепторов (тимолол 0,5%) — снижают продукцию водянистой влаги. Применяют 2 раза в сутки с осторожностью вследствие риска системных эффектов (брадикардия, бронхоспазм);
• ингибиторы карбоангидразы (дорзоламид) — подавляют секрецию внутриглазной жидкости. Назначают 3 раза в сутки;
• альфа-агонисты (бримонидин) — улучшают отток и снижают продукцию внутриглазной жидкости.

При неэффективности монотерапии переходят к комбинированным схемам. Контроль внутриглазного давления проводят каждые 4–6 нед на первом году жизни, далее — 1 раз в 3 мес. Системное применение ацетазоламида (5–15 мг/кг/сут) рассматривают как временную меру при подготовке к хирургическому лечению.

Хирургическое лечение

Показания к оперативному вмешательству:

• плотное центральное помутнение роговицы, препятствующее развитию нормального зрения;
• неконтролируемая лекарственными средствами глаукома.

Основные методы хирургической коррекции при аномалии Петерса:

• кератопластика (пересадка роговицы):
  • послойная кератопластика возможна только при сохранности эндотелия;
  • во многих случаях требуется проникающая кератопластика (пересадка всей толщины роговой оболочки), которая хотя и вызывает больший риск отторжения, необходима для адекватного восстановления переднего сегмента;
• лизис передних синехий — разделение спаек радужки от роговицы. Лизис может быть самостоятельной процедурой или проводиться во время кератопластики. Целью являются восстановление нормальной глубины передней камеры и улучшение оттока жидкости;
• трабекулотомия или трабекулэктомия — выполняют у пациентов с сочетанием аномалии Петерса и глаукомы:
  • трабекулотомия — микрохирургическая операция, при которой врач делает небольшой разрез в трабекулярной сети, чтобы улучшить отток внутриглазной жидкости и снизить внутриглазное давление;
  • трабекулэктомия — операция с целью создания искусственного пути для оттока жидкости;
• дренирующие устройства — использование таких устройств показано при рефрактерной глаукоме.

Особенности послеоперационного ведения:

• местно антибиотики (ципрофлоксацин, моксифлоксацин) 4 раза в сутки в течение 3–4 нед;
• местно кортикостероиды (дексаметазон) для подавления воспаления — частые инстилляции (до 6–12 раз в сутки) с последующей постепенной редукцией в течение 3–6 мес;
• циклопентолат 1% или атропин 0,5% для поддержания мидриаза и физического разделения краев раны (профилактика рецидива синехий);
• пожизненное наблюдение за состоянием трансплантата и уровнем внутриглазного давления предопределяет долгосрочный успех лечения.

Осложнения

Осложнения аномалии Петерса напрямую связаны с анатомическими дефектами развития переднего сегмента. Они могут стать причиной необратимой потери зрения:

• вторичная глаукома — развивается при нарушении оттока внутриглазной жидкости, к чему приводят наличие передних синехий и врожденные аномалии строения угла передней камеры. Глаукома обычно манифестирует в раннем детстве, что требует пожизненного контроля внутриглазного давления для предотвращения атрофии зрительного нерва;
• обскурационная амблиопия — центральное помутнение роговицы механически препятствует прохождению световых лучей и формированию четкого изображения на сетчатке. Это состояние особенно критично при одностороннем поражении. Начало лечения амблиопии необходимо планировать как можно раньше, пока сохраняется высокая пластичность зрительной системы (возраст до 6–8 лет);
• прогрессирующее рубцевание и васкуляризация — в области врожденного дефекта десцеметовой мембраны возможно постепенное замещение стромы роговицы непрозрачной рубцовой тканью и врастание новообразованных сосудов. Эти процессы обусловливают расширение зоны помутнения и снижение эффективности возможной кератопластики;
• рецидивирующие эрозии роговицы — нарушение нормальной архитектоники роговицы и эндотелиальная недостаточность в области аномалии Петерса часто сопровождаются отеком эпителия и формированием спонтанных эрозий. Подобные дефекты повышают риск вторичного инфицирования (кератита) и усиливают болевой синдром.

Профилактика

Первичная специфическая профилактика патологии не разработана. Медико-генетическое консультирование родителей и молекулярно-генетическое тестирование остаются единственными мероприятиями, которые обоснованы на этапе планирования семьи для оценки риска врожденных дефектов переднего отдела глаза у будущих детей.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение осложнений и максимальное сохранение зрительных функций:

• контроль гидродинамики — родителей обучают распознавать признаки декомпенсации глаукомы (немотивированное беспокойство ребенка, светобоязнь, слезотечение, усиление помутнения роговицы) для своевременного обращения за медицинской помощью;
• профилактика амблиопии — для стимуляции развития сетчатки пораженного глаза часто показана окклюзия лучше видящего глаза. Регулярный мониторинг (каждые 4–6 нед на первом году жизни, далее — 1 раз в квартал) позволяет вовремя выявить отрицательную динамику;
• наблюдение за прозрачностью сред — рекомендовано при сопутствующей катаракте. В случае прогрессирования помутнений, препятствующих прохождению света, выполняют факоэмульсификацию;
• защита глаза от травм;
• соблюдение техники и режима инстилляции капель;
• диспансерное наблюдение — контроль состояния роговицы и своевременная коррекция рефракционных нарушений предопределяют стабильность функциональных результатов.

Прогноз

На прогноз при аномалии Петерса наибольшее влияние оказывают:

• выраженность помутнения роговицы;
• наличие синехий;
• уровень внутриглазного давления;
• своевременность проведенного хирургического вмешательства.

При частичном центральном помутнении роговой оболочки прогноз более благоприятен. Через прозрачные зоны проходит достаточное количество света для формирования изображения на сетчатке. Острота зрения в таких случаях составляет 0,4–0,8 при условии отсутствия тяжелой амблиопии. У пациентов с выраженным помутнением прогноз зависит от исхода кератопластики (качества приживления трансплантата) и эффективности лечения амблиопии.

Последствия неконтролируемого повышения внутриглазного давления при аномалии Петерса:

• атрофия зрительного нерва;
• необратимая потеря зрения. Риск слепоты остается значительным, если внутриглазное давление длительно сохраняется на высоком уровне, несмотря на проводимую терапию.

При одностороннем поражении здоровый глаз позволяет частично компенсировать функциональные потери. При двусторонней аномалии достижение приемлемой остроты зрения остается сложной задачей, требующей этапного хирургического лечения.