Справжня поліцитемія: визначення

Справжня поліцитемія — це «клональне захворювання» аберантних мієлоїдних/еритроїдних стовбурових клітин, наслідком якого є еритропоетин-незалежна проліферація еритроцитів (Rathore B., 2022).

Справжня поліцитемія та еритроцитози: етіологія та патогенез

Хромосомні аномалії, такі як делеція довгого плеча 20-ї хромосоми, делеція довгого плеча 13-ї хромосоми або трисомія 9-ї хромосоми, діагностують у 30% нелікованих пацієнтів зі справжньою поліцитемією.

Слід зазначити, що при справжній поліцитемії виявляють мутацію в аутоінгібіторному псевдокіназному домені тирозинкінази JAK2, через яку відбувається заміна валіну на фенілаланін у 617-му положенні (V617F). Зі свого боку, ця мутація зумовлює конститутивну активацію тирозинкінази JAK2, що відіграє важливу роль у патогенезі справжньої поліцитемії.

JAK2 — представник сімейства нерецепторних тирозинкіназ, який є когнатною тирозинкіназою для рецепторів еритропоетину та тромбопоетину. Також тирозинкіназа JAK2 функціонує як облігатний шаперон для рецепторів еритропоетину та тромбопоетину в апараті Гольджі та є відповідальною за їхню експресію на поверхні клітин.

Конформаційні зміни, які відбуваються в рецепторах еритропоетину та тромбопоетину після зв’язування з відповідними когнатними лігандами — еритропоетином або тромбопоетином, зумовлюють аутофосфорилювання тирозинкінази JAK2, фосфорилювання рецепторів та білків, які беруть участь у клітинній проліферації, диференціації та стійкості клітин до апоптозу. Трансгенні тварини, у яких відсутня тирозинкіназа JAK2, гинуть від тяжкої анемії ще під час ембріонального розвитку.

Навпаки, у разі конститутивної активації тирозинкінази JAK2 відзначають:

• підвищену чутливість до еритропоетину;
• незалежне від еритропоетину формування колоній еритроїдних клітин;
• швидке термінальне диференціювання клітин;
• підвищення експресії антиапоптотичного білка Bcl-X_L;
• стійкість до апоптозу в разі відсутності еритропоетину.

Зазначені ознаки характеризують поведінку еритроїдних клітин-попередників in vitro в разі справжньої поліцитемії. Більш ніж у 95% пацієнтів зі справжньою поліцитемією визначають експресію мутантного (за наявності зазначеної вище мутації) гена, який кодує тирозинкіназу JAK2.

Важливо відмітити, що ген, який кодує тирозинкіназу JAK2, знаходиться на короткому плечі (p) хромосоми 9, та втрата гетерозиготності цієї ділянки, яка містить локус гена тирозинкінази JAK2, з часом у процесі мітотичної рекомбінації (однобатьківська дисомія) є найбільш поширеною цитогенетичною аномалією при справжній поліцитемії. Втрата гетерозиготності в зазначеному локусі призводить до гомозиготності гена тирозинкінази JAK2. Слід зазначити, що клінічні прояви у пацієнтів із гетерозиготністю гена тирозинкінази JAK2 не відрізняються від таких у пацієнтів із гомозиготністю цього гена.

У більшості пацієнтів, у яких не виявляють експресію мутантного гена тирозинкінази JAK2 з мутацією V617F, фіксують мутацію в 12-му екзоні цього ж гена, клінічні прояви якої не відрізняються від таких при мутації V617F, за винятком вищої частоти випадків ізольованого еритроцитозу (Spivak J.L., 2022).

Справжня поліцитемія: клінічна картина

Симптоми справжньої поліцитемії (еритроцитозу/еритермії) пов’язані з підвищеною в’язкістю крові та тромбозом, що погіршує транспорт кисню.

Пацієнти зі справжньою поліцитемією скаржаться на загальну стомлюваність, головний біль, запаморочення, безсоння, тинітус, аквагенний свербіж, кульгавість, гастрит, відчуття раннього насичення.

Аквагенний свербіж, який виникає під час прийому гарячого душу та безпосередньо після нього, відзначають приблизно у 40% пацієнтів. Механізм аквагенного свербежу при справжній поліцитемії скоріш за все пов’язаний із дегрануляцією базофілів та опасистих клітин (мастоцитів) із вивільненням гістаміну. За даними дослідження 2013 р., наявність свербежу пов’язана з ліпшою виживаністю пацієнтів.

У пацієнтів зі справжньою поліцитемією можуть виявити еритромелалгію — пароксизмальну дилатацію дрібних артерій верхніх та/або нижніх кінцівок, яка супроводжується їхньою гіперемією або блідістю, а також гострим пекучим болем. Еритромелалгія добре піддається корекції в разі прийому пацієнтом низьких доз ацетилсаліцилової кислоти.

Кровотечі та тромботичні ускладнення фіксують у близько 1% пацієнтів зі справжньою поліцитемією та еритроцитозами. Кровотечі розрізняють таким чином: кровотеча з носа, кровотечі ясен та шлунково-кишкові кровотечі.

Тромботичні ускладнення можуть включати тромбоз глибоких вен (ТГВ), легеневу емболію (ЛЕ), синдром Бадда — Кіарі, тромбоз вен внутрішніх органів, інсульт та артеріальний тромбоз.

Відчуття раннього насичення виникає внаслідок порушення наповнення шлунка через наявність у пацієнта спленомегалії.

Наявність гастриту або пептичної виразки ймовірно пов’язана з вивільненням гістаміну з базофілів та опасистих клітин, а також погіршенням кровопостачання травного тракту через підвищену в’язкість крові.

При фізикальному огляді у пацієнта визначають: гіперемію обличчя, долонь, ін’єкцію кон’юнктив, подразнення шкіри, яке є характерним для свербежу.

У разі проведення методичної глибокої пальпації живота досить часто у пацієнта відмічають гепатомегалію та спленомегалію (Lu X., Chang R., 2023).

Справжня поліцитемія: діагностика

У представленій нижче таблиці наведені діагностичні критерії справжньої поліцитемії, що встановлені Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ).

Таблиця. Діагностичні критерії справжньої поліцитемії за даними ВООЗ

Для встановлення діагнозу справжньої поліцитемії потрібна наявність або всіх 3 великих критеріїв, або поєднання перших 2 великих критеріїв та малого критерію (Arber D.A. et al., 2016).

Справжня поліцитемія: лікування

Справжня поліцитемія — це повільно прогресуюче захворювання, тривалість якого вимірюється десятиріччями, та його терапія має віддзеркалювати темп клінічного перебігу справжньої поліцитемії.

Оскільки тромбоз, зумовлений еритроцитозом, є найбільш значущим ускладненням та основним проявом справжньої поліцитемії, підтримання рівня гемоглобіну ≤140 г/л або гематокриту <45% у чоловіків та рівня гемоглобіну ≤120 г/л або гематокриту <42% у жінок є обов’язковим заходом профілактики тромботичних ускладнень.

Проведення терапевтичної флеботомії (кровопускання) є необхідним для зниження підвищеної в’язкості крові завдяки зменшенню еритроцитарної маси до нормальних значень та подальшого збільшення об’єма плазми крові.

Проведення періодичної флеботомії необхідне для підтримки еритроцитарної маси в межах норми, а також зумовлює дефіцит заліза, наявність якого перешкоджає повторному прискореному збільшенню еритроцитарної маси.

Після досягнення стану дефіциту заліза більшості пацієнтів зі справжньою поліцитемією потрібним є лише проведення флеботомії, як правило, за наявністю 3-місячного інтервалу між проведенням процедур (Spivak J.L., 2022).

У разі виникнення тромбозу показана антикоагулянтна терапія, при цьому призначення нових антикоагулянтних засобів (ривароксабану або апіксабану, або едоксабану) може мати переваги, ніж призначення антагоністів вітаміну К (наприклад варфарину), оскільки в разі їхнього застосування не потрібне проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Для зниження частоти тромботичних явищ у пацієнтів віком від 60ؘ років можна рекомендувати препарати гідроксисечовини поєднано з проведенням флеботомії.

Щодо призначення пацієнтам зі справжньою поліцитемією пегільованого інтерферона альфа-2b, то він є ефективним щодо досягнення не менш високих показників повної гематологічної ремісії, ніж у разі призначення препаратів гідроксисечовини, без виникнення серйозних побічних ефектів.

Руксолітиніб, інгібітор тирозинкіназ JAK1 та JAK2, перевершує стандартну терапію щодо контролю гематокриту, зменшення об’єму селезінки та вираженості симптомів, пов’язаних зі справжньою поліцитемією.

При справжній поліцитемії додатковими методами лікування є:

• терапія аквагенного свербежу за допомогою блокаторів H₁-гістамінових рецепторів;
• контроль гіперурикемії за допомогою алопуринолу;
• зниження підвищеної кислотності у шлунку за допомогою блокаторів H₂-гістамінових рецепторів;
• лікування еритромелалгії за допомогою низьких доз ацетилсаліцилової кислоти у пацієнтів у разі відсутності у них геморагічного діатезу (Rathore, 2022).

Справжня поліцитемія: профілактика

Після досягнення цільових рівнів гемоглобіну або гематокриту або еритроцитарної маси, періодично здійснюють контроль за допомогою загального аналізу крові при необхідності (зазвичай кожні 2–6 міс) та при ризику розвитку інших ускладнень, наприклад, спленомегалії.