Арикстра® розчин для ін'єкцій 2,5 мг шприц 0.5 мл №10
діюча речовина: фондапаринукс натрію;
1 шприц (0,5 мл) містить 2,5 мг фондапаринксу натрію;
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій, кислота хлористоводнева або натрію гідроксид.
Розчин для ін'єкцій.
Антитромботичні засоби.
Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнів після великих ортопедичних операцій на нижніх кінцівках, у тому числі при переломі стегна (включаючи подовжену профілактику), та операціях ендопротезування кульшового та колінного суглобів.
Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після операцій на органах черевної порожнини, які мають ризик тромбоемболічних ускладнень.
Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів з ризиком виникнення таких ускладнень у зв‘язку з тривалим обмеженням рухливості у період гострої фази захворювання.
Нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без підйому сегмента ST із метою запобігання летальним випадкам, інфаркту міокарда та рефрактерної ішемії.
Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST з метою запобігання летальним випадкам, повторного інфаркту міокарда у пацієнтів, які лікуються тромболітиками або у тих, які первинно не отримували інших форм реперфузійної терапії.
Встановлена алергія до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Активна клінічно значуща кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <20 мл/хв).
Метод застосування.
Арикстра призначена для підшкірної або внутрішньовенної ін‘єкції. Не застосовувати внутрішньом'язово.
Підшкірна ін'єкція
Арикстра застосовується у формі глибокої підшкірної ін'єкції, хворий має перебувати у положенні лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права антеролатеральна або ліва та права постеролатеральна стінка живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін'єкцією. Голку слід вводити на всю довжину перпендикулярно у складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцем; протягом введення складку шкіри необхідно тримати затисненою.
Арикстра призначена лише для застосування під контролем лікаря.
Підшкірну ін'єкцію вводити так само, як і у випадку застосування класичного шприца.
Внутрішньовенна ін'єкція (лише перша доза при лікуванні хворих на інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST)
Вводиться внутрішньовенно через наявну внутрішньовенну систему безпосередньо без розведення або з розведенням у невеликому об'ємі (25 або 50 мл) 0,9% натрію хлориду. Щоб уникнути втрати препарату, не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін'єкцією. Систему або катетер після ін‘єкції слід добре промити 0,9% розчином натрію хлориду для того, щоб упевнитись, що лікарський засіб був введений повністю. При розведенні Арикстри 0,9% розчином натрію хлориду введення слід проводити протягом 1–2 хвилини.
Перед застосуванням розчин для ін'єкцій необхідно візуально контролювати на предмет відсутності зважених частинок і зміни забарвлення.
Попередньо заповнені шприци Арикстри були розроблені із застосуванням автоматичної системи захисту голки для запобігання пошкоджень після ін'єкції препарату.
Будь-який невикористаний препарат або матеріал необхідно утилізувати згідно з законодавчими нормами.
Профілактика венозних тромбоемболій
Ортопедичні та абдомінальні втручання
Рекомендована доза Арикстри для дорослих становить 2,5 мг 1 раз на добу після операції у формі підшкірної ін'єкції.
Початкову дозу вводити не раніше ніж через 6 годин після завершення операції за умови досягнення гемостазу.
Лікування слід проводити до зниження ризику розвитку тромбоемболії, завичай до переведення хворого на амбулаторне лікування, не менше 5–9 діб після операції. Досвід показує, що у хворих, які перенесли операцію з приводу перелому стегна, протягом більше ніж 9 діб існує ризик тромбозу глибоких вен. Таким хворим рекомендується додаткове профілактичне застосування Арикстри терміном до 24 діб.
Хворі з ризиком виникнення тромбоемболічних ускладнень у зв‘язку з тривалим обмеженням рухливості
Рекомендована доза Арикстри становить 2,5 мг 1 раз на добу у вигляді підшкірної ін‘єкції. Тривалість лікування у такому випадку становить від 6 до 14 діб.
Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST
Рекомендована доза Арикстри становить 2,5 мг 1 раз на добу у вигляді підшкірної ін‘єкції. Лікування слід розпочинати якнайшвидше після встановлення діагнозу і продовжувати до 8 діб.
Хворим, яким слід проводити черезшкірне коронарне втручання у період лікування Арикстрою, слід застосовувати нефракціонований гепарин під час такого втручання, беручи до уваги потенційний ризик виникнення кровотечі у пацієнта, включаючи час після введення останньої дози фондапаринуксу (див. «Особливості застосування»). Час поновлення підшкірного застосування Арикстри після видалення катетера визначають на основі клінічного стану пацієнта. У клінічному дослідженні щодо нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без підйому сегмента ST відновлення лікування Арикстрою було розпочате не раніше ніж через 2 години після видалення катетера.
У хворих, яким було проведено аортокоронарне шунтування, Арикстру у разі можливості не слід призначати протягом 24 годин до початку операції та можна поновлювати призначення через 48 годин після операції.
Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST
Рекомендована доза Арикстри становить 2,5 мг 1 раз на добу. Першу дозу Арикстри вводять внутрішньовенно, наступні дози — шляхом підшкірної ін'єкції. Лікування слід розпочинати якнайшвидше після встановлення діагнозу і продовжувати до 8 діб або до виписування.
Хворим, яким слід проводити не первинне черезшкірне коронарне втручання протягом лікування Арикстрою, слід застосовувати нефракціонований гепарин під час такого втручання, беручи до уваги потенційний ризик виникнення кровотечі у пацієнта, включаючи час після введення останньої дози фондапаринуксу (див. «Особливості застосування»). Час поновлення підшкірного застосування Арикстри після видалення катетера слід визначати на основі клінічного стану пацієнта. У клінічному дослідженні щодо нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST відновлення лікування Арикстрою було розпочато не раніше ніж через 3 години після видалення катетера.
У хворих, яким було проведено аортокоронарне шунтування, Арикстру у разі можливості не слід призначати протягом 24 годин до початку операції та можна поновлювати призначення через 48 години після операції.
Особливі групи хворих.
Діти
Безпека та ефективність застосування Арикстри дітям не встановлена.
Хворі літнього віку (старше 75 років)
Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим літнього віку, оскільки з віком погіршується функція нирок. У хворих літнього віку, яким проводиться хірургічне втручання, необхідно суворо дотримуватися часу введення першої дози Арикстри (див. «Особливості застосування»).
Хворі з масою тіла менше 50 кг
У хворих з масою тіла менше 50 кг існує підвищений ризик розвитку кровотечі. Для таких хворих, яким проводиться хірургічне втручання, необхідно суворо дотримуватися часу введення першої дози Арикстри (див. «Особливості застосування»).
Ниркова недостатність
Профілактика венозних тромбоемболій
Пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв змінювати дозу не потрібно.
Пацієнтам з кліренсом креатиніну 20–30 мл/хв за призначенням лікаря рекомендується застосовувати препарат у дозі 1,5 мг на добу або 2,5 мг через день (інтервал між введенням має становити 48 годин).
Пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 20 мл/хв Арикстру застосовувати не рекомендується.
Необхідно суворо дотримуватися часу введення першої дози препарату, пацієнтам, яким проводиться хірургічне втручання.
Лікування венозних тромбоемболій.
Для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30 мл/хв і більше коригувати дозу не потрібно. Арикстру не слід призначати хворим із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв.
Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST та інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST
Арикстру не слід застосовувати для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 20 мл/хв. Коригувати дозу для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв і більше не потрібно.
Порушення функції печінки
Не потрібно корекції дозування для хворих з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Хворим із тяжким ступенем печінкової недостатності Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. «Особливості застосування»).
Наведена нижче побічна дія представлена за органами і системами та за частотою виникнення. Частота виникнення класифікується як дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, <1/100), поодинокі (≥1/10000, <1/1000), вкрай поодинокі (<1/10000).
Перевищення рекомендованих доз Арикстри може спричинити кровотечу. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути використані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми крові, плазмаферез.
Фондапаринукс не пригнічує ферменти групи цитохром Р450 (CYP1А2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4) in vitro. Отже, не слід очікувати взаємодії Арикстри з іншими лікарськими препаратами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого системою CYP, in vivo.
Оскільки зв‘язування фондапаринуксу з білками плазми крові, за винятком АТ ІІІ, є незначним, не слід очікувати взаємодії з іншими лікарськими засобами, де може бути задіяним механізм зв‘язування з білками плазми крові.
Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою, за винятком антагоністів вітаміну К, що застосовуються для лікування венозних тромбоемболій. Якщо таке сумісне застосування є необхідним, його слід проводити під ретельним контролем.
У результаті клінічних досліджень фондапаринуксу було доведено, що його сумісне застосування з пероральними антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсаліциловою кислотою), нестероїдними протизапальними препаратами (піроксикамом) і серцевими глікозидами (дигоксином) суттєво не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку фондапаринуксу. Крім того, препарат не впливав ні на активність варфарину, ні на час кровотечі протягом лікування ацетилсаліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику або фармакодинаміку дигоксину у рівноважному стані.
Фармакодинаміка.
Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого антитромбіном III (АТ ІІІ). Вибірково зв'язуючись з АТ III, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) початкову нейтралізацію фактора Ха антитромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як створення тромбіну, так і формування тромбів. Препарат не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.
У дозі 2,5 мг препарат не впливає на результати звичайних коагуляційних тестів, таких як активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбіновий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмі крові, а також не змінює час кровотечі або фібринолітичну активність. Однак були отримані поодинокі повідомлення про збільшення аЧТЧ при призначенні 2,5 мг препарату.
Фондапаринукс не вступає у перехресні реакції із сироваткою хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після підшкірного введення засіб швидко всмоктується (абсолютна біодоступність — 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг фондапаринуксу молодим здоровим добровольцям максимальна концентрація у плазмі крові (середня Смакс = 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації у плазмі крові, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.
У здорових осіб літнього віку фармакокінетика фондапаринуксу лінійна у діапазоні доз 2–8 мг підшкірно. При введенні 1 раз на добу стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 3–4 дні при збільшенні в 1,3 раза значень Смакс і AUC (площі під кривою). Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення препарату здоровим особам літнього віку фармакокінетичний профіль фондапаринуксу мав лінійний характер у межах терапевтичних доз.
Середні (СV%) фармакокінетичні параметри фондапаринуксу у стані рівноваги у хворих, які перенесли операції на кульшовому суглобі, та застосовували фондапаринукс у дозі 2,5 мг на добу, були: Смакс – 0,39 мг/л (31%), Тмакс — 2,8 год (18%) і Смін – 0,14 мг/л (56%). У хворих літнього віку, які перенесли операції, пов'язані з переломом стегна, рівноважні концентрації фондапаринуксу були: Смакс – 0,50 мг/л (32%), Смін – 0,19 мг/л (58%).
Розподіл. У здорових дорослих людей після підшкірного та внутрішньовенного введення фондапаринукс розподіляється таким чином, що більша його частина знаходиться у крові і лише невиликий об'єм — в екстрасудинній рідині. Об'єм розподілу становить 7–11 л. In vitro фондапаринукс у високому ступені (не менше 94%) та специфічно зв'язується з білком АТ III. Зв'язування фондапаринуксу з іншими білками плазми крові, у тому числі з тромбоцитарним фактором IV і червоними клітинами крові, не значне.
Метаболізм. In vivo метаболізм фондапаринуксу не вивчався, оскільки у пацієнтів з нормальною функцією нирок більша частина введеної дози виводиться у незміненому стані з сечею.
Виведення. Фондапаринукс виводиться головним чином нирками у незміненому вигляді, у здорових людей 64–77% одноразової дози виводиться з сечею протягом 72 годин. Період напіввиведення (Т1/2) становить близько 17 годин у молодих здорових осіб, і близько 21 годин — у здорових осіб літнього віку. У хворих із нормальною функцією нирок середній кліренс фондапаринуксу становить 7,82 мл/хв.
Особливі групи хворих.
Порушення функції нирок. Фондапаринукс виводиться повільніше у пацієнтів із нирковою недостатністю, оскільки препарат виводиться головним чином нирками у незміненому стані. У хворих, яким проводиться профілактичне лікування після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба, загальний кліренс фондапаринуксу приблизно на 25% нижче у хворих зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну — 50–80 мл/хв), приблизно на 40% нижче у хворих з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну — 30–50 мл/хв) і на 55% нижче у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок. Відповідні кінцеві періоди напіввиведення становили 29 годин при помірній та 72 години — при тяжкій нирковій недостатності. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринуксу і ступенем тяжкості ниркової недостатності спостерігався при лікуванні пацієнтів з тромбозом глибоких вен.
Профілактика венозних тромбоемболій.
За даними досліджень, хворих, які лікувалися фондапаринуксом при проведенні великих ортопедичних операцій на нижніх кінцівках, включаючи пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 23,5 мл/хв, була розроблена популяційна фармакокінетична модель. Фармакокінетичне моделювання із застосуванням цієї моделі показало, що прогнозований середній рівень фондапаринуксу у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20–30 мл/хв, які застосовували 1,5 мг раз на добу або 2,5 мг через день, був подібним до такого у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну — від 30 до 80 мл/хв), які застосовували 2,5 мг фондапаринуксу 1 раз на добу.
Порушення функції печінки. Відповідно до даних фармакокінетики, очікується, що концентрація незв'язаного фондапаринуксу залишиться незміненою у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня, і тому змінювати дозу не потрібно. Після одноразового підшкірного введення фондапаринуксу у хворих з помірною печінковою недостатністю (шкала Чайлда-П'ю, клас В) Cmax і AUC фондапаринуксу зменшувались на 22% та 39% відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Нижчий рівень концентрації фондапаринуксу у плазмі крові пояснюється зменшеним зв‘язуванням з АТ ІІІ, оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю концентрація АТ ІІІ у плазмі крові є нижчою. Таким чином, результатом цього є збільшений нирковий кліренс фондапаринуксу.
У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня фармакокінетика фондапаринуксу не вивчалася.
Діти. Застосування фондапаринуксу дітям не вивчалося.
Хворі літнього віку. Виведення фондапаринуоксу у пацієнтів старше 75 років сповільнюється. У дослідженні при застосуванні фондапаринуксу у дозі 2,5 мг профілактично після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба загальний кліренс фондапаринуксу був приблизно на 25% меншим у хворих старше 75 років порівняно з хворими молодше 65 років. Аналогічний взаємозв'язок між кліренсом препарату і віком спостерігався при лікуванні хворих із тромбозом глибоким вен.
Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень у кінетиці у хворих чоловіків та жінок.
Раса. Заплановані дослідження з вивчення фармакокінетичних розходжень не проводилися. Однак дослідження, що проводилися за участю здорових осіб монголоїдної раси, не виявили розходжень у фармакокінетичному профілі порівняно з таким у здорових осіб європеоїдної раси. Не спостерігалося розходжень у кліренсі препарату з плазми хворих негроїдної та європеоїдної раси, які перенесли ортопедичні операції.
Маса тіла. У хворих з масою тіла менше за 50 кг загальний кліренс фондапаринуксу зменшений на 30%.
3 роки.
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 25 °С.
По 10 попередньо заповнених шприців з автоматичною системою безпеки у картонній коробці.
За рецептом.
ГлаксоВеллком Продакшн (Франція)/ Glaxo Wellcome Production (France).
1, рю де л'Аббае, 76960 Нотер Дам де Бондевіль, Франція/ 1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.