Азитроміцин Гріндекс (Azithromycin Grindeks)

Азитроміцин ― це азалід, підклас макролідних антибіотиків. Він отриманий з еритроміцину, у якому метильна група заміщена атомом азоту, включеним у лактонове кільце, що робить лактонове кільце 15-членним. Він запобігає зростанню бактерій, перешкоджаючи синтезу білка. Азитроміцин зв’язується з субодиницею 50S бактеріальної рибосоми і таким чином пригнічує трансляцію мРНК. Препарат застосовується для лікування бактеріальних інфекцій, найчастіше тих, які викликають інфекції середнього вуха, запалення горла, пневмонію, черевний тиф, бронхіт і синусит (легкого та середнього ступеня тяжкості). В останні роки він широко застосовується головним чином в терапії бактеріальних інфекцій у дітей та дітей з ослабленою імунною системою. Це один з антибіотиків, які призначаються найчастіше дітям (4–14%), та широко застосовується для лікування декількох дитячих інфекційних захворювань (Clavenna A. et al., 2011). Азитроміцин також ефективний проти деяких інфекцій, що передаються статевим шляхом, таких як негонококовий уретрит, хламідіоз і цервіцит. У результаті досліджень було встановлено, що він також ефективний при пізній БА, але ці результати суперечливі і не набули значного поширення (Bakheit A.H. et al., 2014). Азитроміцин був схвалений для застосування в США в 1994 р., і в даний час є антибіотиком, який найбільш часто призначається в Америці (LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury). У 2010 р. в США він був лідером серед антибіотиків, які найчастіше призначаються дорослим амбулаторним пацієнтам (Hicks L. A. et al., 2013).

Механізм дії макролідів

Механізм дії макролідів полягає в їх здатності зв’язувати бактеріальну 50S-рибосомальну субодиницю, викликаючи припинення синтезу бактеріального білка. Азитроміцин (як і інші макроліди) пригнічує трансляцію мРНК, зокрема зростаючого пептидного ланцюга, запобігаючи додаванню наступної амінокислоти тРНК. Оскільки рибосомна структура бактерій містить висококонсервативну послідовність у більшості, якщо не у всіх видів бактерій (послідовність нуклеотидів їх первинної структури дуже мало змінюється протягом еволюції), тому вона (послідовність) вважається широкою за спектром (Vázquez-Laslop N. et al., 2018 ). Макролідам властива бактеріостатична дія, оскільки вони тільки пригнічують синтез білка, хоча в високих дозах можуть бути бактерицидними.
Протизапальну та імуномодулювальну дію макролідів, зокрема азитроміцину, пов’язують з їх взаємодіями з фосфоліпідами, а також з факторами транскрипції AP-1, NF-kappaB й іншими запальними цитокінами. Більш пізні зміни, що спостерігаються в макрофагах, які взаємодіють з макролідами, включають інгібування клітинної функції і клітинного транспорту поряд з регулюванням експресії поверхневих рецепторів. Усе це призводить до імуномодулювальної дії макролідів в організмі (Parnham M.J. et al., 2014 ).

Побічні реакції внаслідок застосування макролідів

Як і для будь-якого іншого антибіотика, для макролідів характерний значний ризик розвитку побічних ефектів, таких як нудота, блювання, біль у животі, а також діарея. Абдомінальні симптоми в основному є результатом того, що макроліди ― агоністи мотиліну ― викликають підвищення ризику шлунково-кишкових розладів (Carter B.L. et al., 1987). Крім того, мікрофлора кишечнику чутлива до впливу макролідів, отже, це може призвести до дисбалансу між коменсальними бактеріями, що живуть в кишечнику людини, і патогенними бактеріями, які необхідно контролювати.
Іншим поширеним і серйозним несприятливим ефектом, пов’язаним із застосуванням макролідів, є їх схильність до подовження інтервалу Q–T і Q–Tc в серцевому циклі. Однак серед усіх представників цієї групи азитроміцин має найнижчу частоту випадків їх подовження (Albert R.K. et al., 2014). Проте існує інформація про підвищений ризик аритмії і ймовірності летального результату від серцево-судинних захворювань у дорослих.
У результаті деяких досліджень було виявлено, що застосування макролідних антибіотиків корелює з нейросенсорною приглухуватістю. Більшість випадків були зворотними після припинення прийому препарату, тільки деякі з них призводили до незворотної нейросенсорної втрати слуху. У результаті досліджень було встановлено, що втрата слуху може відбуватися як при стандартних, так і при підвищених дозах препарату (Ikeda A. K. et al., 2018).

Популярний азитроміцин. Дитяча популяція

Азитроміцин є макролідним похідним еритроміцину. Це один з антибіотиків, які найбільш часто призначаються у дитячому віці (4–14% всіх рецептів), і ці показники постійно зростають. З часу його схвалення в США і Європі він широко застосовується для лікування ряду дитячих інфекційних захворювань.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту, такі як діарея, блювання і біль у животі, є найбільш частими побічними ефектами в педіатрії.
Потенціал азитроміцину в якості хіміопрофілактичного лікарського засобу при бронхолегеневій дисплазії (БЛД) у новонароджених все ще вивчається. Інфекція уреаплазми, як було встановлено, чутлива до препарату, є причиною БЛД. Незважаючи на обмежені дані про ефективність і безпеку азитроміцину при даному захворюванні, Центр з контролю захворювань США (Сenter for Disease Control ― CDC) розглядає азитроміцин у якості препарату першого вибору в терапії та хіміопрофілактикиці коклюшу в новонароджених. Рекомендується проводити терапію протягом 5–7 днів (Potter T.G. et al., 2013).

Азитроміцин і ХОЗЛ

Сприятливий вплив низьких доз азитроміцину на зменшення числа загострень у пацієнтів з ХОЗЛ було предметом багатьох клінічних досліджень. Відомо, що тривале введення низьких доз азитроміцину пригнічує вироблення прозапальних цитокінів, підсилює фагоцитоз макрофагів і експресію протизапальних цитокінів. Терапевтичний ефект азитроміцину також пов’язаний зі зниженням експресії молекул комплексу HLA (головний комплекс гістосумісності) у дихальних шляхах. Згідно з рекомендаціями GOLD2020 азитроміцин (250 мг або 500 мг 3 рази на тиждень, щотижня) протягом 1 року у пацієнтів з ХОЗЛ значно зменшує кількість загострень (Płusa T., 2020).

Азитроміцин. Цікавий підхід у терапії. Дерматологія

Таке хронічне запальне захворювання шкіри, як звичайні вугри, уражає майже 90% підлітків, у той же час у дедалі більшої кількості дорослих відзначають це захворювання. Крім широкого використання консервативних протоколів лікування, таких як контроль дієтичних факторів і правильне очищення обличчя, пероральна антибіотикотерапія залишається першою лінією лікування для пацієнтів з висипом вугрів (помірна і тяжка форма захворювання).
Завдяки своїй фармакокінетиці і терапевтичній ефективності азитроміцин добре зарекомендував себе як сильний препарат для лікування шкірних інфекцій у дорослих і дітей. У дерматології клінічне застосування азитроміцину не обмежується тільки інфекційними захворюваннями. На додаток до антибактеріальних ефектів у зв’язку з імуномодулювальним і протизапальним потенціалом цього препарату виявилося, що азитроміцин можна приймати пацієнтам з дерматологічними захворюваннями, включаючи звичайні вугри (розацеа).
Застосування азитроміцину в дозі 500 мг 1 р/добу протягом 3 днів на тиждень або циклами по 10 днів протягом 12 тиж є схемами, що найбільш часто використовуються.
Наявні експериментальні дані свідчать про те, що пероральний азитроміцин — ефективний і добре переносимий препарат в терапії звичайних вугрів (Kardeh S et al., 2019).

Азитроміцин в офтальмології. Перспективи

Азитроміцин є першим азалідним антибіотиком, що належать до класу макролідних антибіотиків, отриманим з еритроміцину. Він широко застосовується в клінічній практиці не тільки при захворюваннях органів дихання і венеричних захворюваннях, але і при хворобах очей. Препарат має бактеріостатичні властивості щодо широкого спектра як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, атипових бактерій і деяких найпростіших. Незважаючи на те що він був синтезований ще на початку 1980-х років, він все ще досліджується для лікування різних захворювань. У 2007 р. він був схвалений у якості першого офтальмологічного розчину (1,0% азитроміцин) для лікування бактеріального кон’юнктивіту. Раніше його призначали (в основному перорально) при ряді дуже складних і частих очних інфекцій, таких як трахома, а також при захворюваннях з симптомами з боку очей. В останні роки цьому препарату приділяється все більше уваги, це пов’язано з його додатковою дією на захисні реакції організму і хронічні захворювання людини. Його імуномодулювальні ефекти знаходяться в стадії вивчення і мають велике клінічне значення.

Особливості азитроміцину

Особливі фармакокінетичні властивості азитроміцину є основною причиною постійного інтересу до препарату. До них належать:

• широкий антимікробний спектр;
• тривалий Т_½;
• чудове проникнення в тканини і значне поширення в них;
• високі концентрації препарату в клітинах (включаючи фагоцити);
• значні імуномодулювальні ефекти.

Порівняно з більш ранніми макролідами він виявляє підвищену стабільність в кислих середовищах, у той час як підвищену антимікробну активність ― при лужному рН. Більше того, оскільки азитроміцин метаболізується повільно й утворюються неактивні метаболіти, що не впливають на цитохром P450, він не взаємодіє з лікарськими засобами, що метаболізуються P450.
Його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі — близько 35–42% (у здорових людей і пацієнтів з муковісцидозом). При прийомі азитроміцин розподіляється по всьому організму. У фармакокінетичних дослідженнях показано, що концентрація азитроміцину в тканинах значно вища (в 10–100 разів), ніж у плазмі крові, що свідчить про сильне зв’язування препарату з тканинами, що сприяє збільшенню його напіввиведення. Повсюдне розташування фібробластів робить їх резервуаром для азитроміцину, який також накопичується в інших клітинах, таких як епітеліальні клітини, гепатоцити і фагоцитарні клітини (поліморфноядерні лейкоцити і макрофаги). Внутрішньоклітинно він локалізується в лізосомах. Фагоцити накопичують велику кількість азитроміцину, що в 200 разів перевищує внутрішньоклітинну концентрацію порівняно з позаклітинною. Це основна причина високої концентрації азитроміцину в місці запалення. Існує два механізми доставки препарату до місця запалення. У 1-му механізмі препарат безпосередньо поглинається тканинами, головним чином фібробластами і фагоцитарними клітинами, у той час як у 2-му ліки вивільняються під час фагоцитозу для досягнення високих концентрацій точно в місці запалення. Азитроміцин погано проникає в спинномозкову рідину і черевну рідину, але проникає через плаценту (Kagkelaris K. A. еt al., 2018).

Висновки

Азитроміцин є одним з найбезпечніших антибіотиків, добре переноситься і має особливі фармакокінетичні властивості. Більш того, він має широкий антимікробний спектр. Азитроміцин, крім перелічених вище показань, ефективний для лікування багатьох очних захворювань і може бути включений у якості монотерапії або комбінованої терапії в нові протоколи лікування більшої кількості очних інфекцій. Проте необхідні додаткові дослідження, щоб додатково підтвердити це (Kagkelaris K.A. еt al., 2018).