СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ R Классификация
Препараты, применяемые при заболеваниях дыхательной системы
Заболевания органов дыхания являются серьезной проблемой здравоохранения. По оценкам экспертов, эти болезни являются причиной 8% всех летальных исходов в мире и этот показатель зачастую выше в странах с высоким уровнем экономического развития. Так, например, в 2012 г. в Великобритании 14,1% летальных исходов были обусловлены заболеваниями органов дыхания; в Дании - 11,2%, в Бельгии - 10,5% и в Нидерландах - 10,4%. В Польше, как и в большинстве других европейских стран, болезни дыхательной системы занимают 4-е место среди основных причин летальных исходов после заболеваний системы кровообращения, злокачественных новообразований и внешних причин (включают дорожно-транспортные происшествия, травмы, случайные отравления, самоубийства, убийства, утопления и т.д.) (Maniecka-Bryła I. еt al., 2018).
Значительную долю заболеваний дыхательной системы составляют острые инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Наиболее высокому риску инфекционных болезней респираторной системы подвержены дети, лица пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями и иммунодефицитом. Вирусы являются наиболее частой причиной инфекционных заболеваний дыхательных путей и включают РНК-вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, метапневмовирус, риновирус и коронавирус (Hodinka R.L., 2016).
Важным фактором, обуславливающим широкую распространенность заболеваний респираторной системы является загрязнение окружающей среды. Прежде всего поллютантами выступают промышленные выбросы, выхлопные газы транспорта, использующиеся в сельском хозяйстве удобрения и гербициды. Сегодня около 50% населения в мире живут в районах с высоким содержанием поллютантов в воздухе.
Хроническое воздействие загрязнителей воздуха не только вызывает декомпенсацию ранее существовавших заболеваний, но и увеличивает количество случаев развития бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и рака легкого даже в сельской местности. Загрязнение воздуха и курение/пассивное курение являются основными факторами риска развития этих заболеваний (Abdo Arbex M., et al., 2012).
Для лечения пациентов с патологией органов дыхания применяют препараты различных классов. Согласно АТС-классификации, к группе средств, действующих на респираторную систему, относятся:
- препараты, применяемые при заболеваниях полости носа;
- лекарства, применяемые при заболеваниях горла;
- лекарственные средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей;
- препараты, предназначенные для лечения пациентов с кашлем и простудными заболеваниями;
- антигистаминные препараты для системного применения;
- прочие средства для лечения заболеваний органов дыхания.
Препараты, применяемые при кашле и простудных заболеваниях, включают: отхаркивающие средства, противокашлевые средства, комбинированные препараты, содержащие противокашлевые средства и экспекторанты, а также прочие препараты.
Кашель является физиологическим защитным рефлексом, направленным на очищение дыхательных путей от мокроты, патогенов и инородных частиц.
В то же время, при многих заболеваниях кашель становится патологическим. Механизмы развития кашля сложны и не до конца изучены. Считается, что в развитии кашля играют роль как центральные, так и периферические (изменения возбудимости нейронов центральной нервной системы и периферических кашлевых рецепторов) и гуморальные механизмы. Кашель может быть острым (до 3 нед), подострым (3–8 нед) и хроническим (более 8 нед). Кроме того, выделяют такое понятие, как аллотусия - это состояние, при котором кашель возникает в ответ на раздражители, которые в норме не вызывают кашель (например смех, разговор, пение, глубокое дыхание). Считается, что механизмы такой кашлевой гиперчувствительности аналогичны таковым развития нейропатической боли. Другим принятым термином для описания этого состояния является «синдром кашлевой гиперчувствительности» (Mazzone S.B., McGarvey L., 2020).
Противокашлевые лекарственные средства
Препараты этой группы показаны для уменьшения выраженности, интенсивности непродуктивного, раздражающего кашля. Одним из важных противопоказаний к применению препаратов этой группы является продуктивный кашель. Это обусловлено тем, что противокашлевые препараты подавляют кашлевой рефлекс. В случае же продуктивного кашля они обусловливают застой мокроты в бронхах, ее инфицирование и развитие бактериальных осложнений (гнойный бронхит, пневмония).
Противокашлевые лекарственные средства в зависимости от механизма действия делятся на препараты центрального действия (они, в свою очередь, бывают наркотическими и ненаркотическими) и периферического действия.
Препараты центрального действия угнетают центральные звенья кашлевого рефлекса в продолговатом мозге. Эта группа лекарственных средств включает наркотические препараты кодеин (метилморфин) и этилморфина гидрохлорид, которые являются агонистами опиоидных рецепторов и оказывают выраженный противокашлевой эффект. К ненаркотическим препаратам центрального действия относятся глауцина гидрохлорид и окселадина цитрат. Они не вызывают привыкания, более избирательно угнетают кашлевой центр, не воздействуя на дыхательный центр и характеризуются хорошей переносимостью.
Противокашлевые средства периферического действия влияют на чувствительные рецепторы слизистой оболочки дыхательных путей. Они не вызывают зависимости, поскольку являются ненаркотическими препаратами. Лекарственные средства этой группы применяются для симптоматического купирования сухого, непродуктивного кашля при широком спектре заболеваний дыхательной системы, включая фарингит, ларингит, трахеит, трахеобронхит, грипп, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких (включая эмфизему легких и хронический обструктивный бронхит), опухоли легкого и другие аллергические и инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания.
Так, представитель данной группы лекарственных средств преноксдиазин оказывает анестезирующий эффект на слизистую оболочку дыхательных путей, а также слабое бронхорасширяющее действие. Другой широко применяемый представитель данной группы - леводропринозин. Он оказывает преимущественно периферическое угнетающее воздействие на рецепторы слизистой оболочки дыхательных путей, а также слабый бронхолитический эффект. В нервных окончаниях он угнетает передачу нервного импульса по С-волокнам, а также угнетает высвобождение нейропептидов (включая субстанцию Р) и гистамина.
Отхаркивающие лекарственные средства
Отхаркивающие средства предназначены для лечения пациентов с заболеваниями дыхательных путей, сопровождающимися гиперпродукцией мокроты либо продукцией вязкой, трудноотделяемой мокроты. Они снижают интенсивность кашля за счет облегчения отхождения мокроты. Это большая группа препаратов, которую можно разделить на 2 основные подгруппы:
- препараты рефлекторного действия;
- лекарственные средства прямого действия.
Представителями отхаркивающих препаратов прямого действия являются ацетилцистеин, карбоцистеин, эрдостеин, амброксол, бромгексин и другие. Основным эффектом лекарственных средств прямого действия, или муколитических препаратов является разжижение бронхиального секрета. Однако эти лекарства проявляют ряд дополнительных свойств. Так, например, муколитик амброксол оказывает такие эффекты:
- мукокинетический (за счет стимуляции работы ресничек реснитчатого эпителия слизистой оболочки бронхов облегчает эвакуацию мокроты);
- противовоспалительный (способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов в бронхиальном секрете и таким образом уменьшает выраженность отека стенки бронхов и экссудации);
- антиоксидантный;
- оказывает стимулирующее влияние на альвеолоциты II типа и увеличивает выработку этими клетками сурфактанта;
- блокирует потенциалзависимые натриевые каналы клеточных мембран нейронов и таким образом проявляет местное анестезирующее действие;
- уменьшает высвобождение гистамина тучными клетками, а также синтез лейкотриенов, что способствует уменьшению выраженности бронхоспазма (Malerba , Ragnoli B., 2008);
- способствует повышению концентрации многих антибиотиков в легочной ткани при сочетанном применении (Deretic , Timmins G.S., 2019);
- противовирусный и противомикробный (Paleari et al., 2011).
К отхаркивающим лекарственным средствам рефлекторного действия относятся препараты ипекакуаны и термопсиса. Они способствуют увеличению продукции секрета бронхиальных желез, усилению сократительной способности мышц стенки бронхов и облегчению отхождения мокроты.
Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях органов дыхания
Регуляция тонуса бронхов - сложный процесс. Холинергическая иннервация оказывает бронхоспастический эффект. В бронхах находятся неиннервируемые β2-адренорецепторы, на которые воздействуют адреналин и адренергические лекарственные средства, что приводит к бронходилатации. Важнейшую роль играют медиаторы воспаления, включая гистамин, простагландины, тромбоксан, лейкотриены и др. Эти вещества оказывают бронхоспастический эффект, обусловливают развитие отека стенки бронхов, ее инфильтрацию лейкоцитами, гиперсекрецию мокроты.
Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях, включают:
- бронхолитики, которые, в свою очередь, делятся на М-холиноблокаторы (ипратропия бромид, тиотропия бромид и др.), β2-адреномиметики, или адренергические средства (сальбутамол, формотерол, сальметерол, фенотерол и др) и спазмолитики миотропного действия (эуфиллин, доксофиллин, теофиллин);
- средства, оказывающие противовоспалительное и бронхорасширяющее действие. В эту группу входят ингаляционные кортикостероиды (будесонид, флютиказон, беклометазон, мометазон), кортикостероиды для системного применения (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон), антигистаминные препараты (кетотифен), стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота), а также средства, влияющие на систему лейкотриенов (монтелукаст).
Эти лекарственные средства в зависимости от тяжести заболевания могут применяться как в виде монотерапии, так и сочетанно. При этом в случае комбинированной терапии могут использоваться как в виде монопрепаратов, так и фиксированных комбинаций. Например, применение фиксированных комбинаций ингаляционного кортикостероида и β2-адреномиметика (например комбинированные ингаляторы, содержащие будесонид/формотерол или флютиказон/сальметерол) является золотым стандартом терапии при бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma). При хронической обструктивной болезни легких в случае неэффективности монотерапии могут также быть рекомендованы комплексные ингаляторы, содержащие бронхолитики с различными механизмами действия (например тиотропий/олодатерол, умеклидиний/вилантерол) (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD).
Препараты глюкокортикостероидов для системного применения используют в комплексной терапии при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких в случае тяжелого течения данных заболеваний или в фазе обострения. Действие глюкокортикоидов при обструктивных заболеваниях дыхательных путей объясняется несколькими механизмами. Так, глюкокортикостероиды (например преднизолон, дексаметазон) ингибируют высвобождение провоспалительных цитокинов и медиаторов аллергии эозинофилами и тучными клетками (что особенно важно для лечения пациентов с бронхиальной астмой аллергического генеза), тормозят эозинофильную инфильтрацию подслизистого слоя эпителия бронхов, отложение в слизистой оболочке циркулирующих иммунных комплексов и тем самым способствуют уменьшению выраженности воспалительного процесса в стенке бронхов.
Глюкокортикостероиды снижают высвобождение гистамина тучными клетками, уменьшают количество клеток (Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток), принимающих участие в развитии аллергических реакций и снижает чувствительность эффекторных клеток (в том числе гладкомышечных клеток бронхов) к медиаторам аллергии. Они оказывают противоотечное действие, то есть уменьшают выраженность бронхообструкции - сужения просвета бронхов.
Глюкокортикостероиды повышают чувствительность ß-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам (адреналин, норадреналин) и экзогенным симпатомиметикам (бронходилататорам - так называемым бронхорасширяющим лекарственным средствам, например сальбутамолу, формотеролу), то есть способствуют повышению их эффективности.
Антигистаминные средства для системного применения
В ЕС, по оценкам экспертов, у 44–76 млн из 217 млн человек диагностированы аллергические заболевания в том числе аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма (Zuberbier T. et al., 2014)
Количество случаев развития аллергических заболеваний значительно возросло за последние десятилетия. В частности, в Японии заболеваемость аллергическим ринитом повысилась с 29,8% в 1998 г. до 39,4% в 2008 г. По оценкам экспертов, в настоящее время количество больных аллергическим ринитом (АР) составляет более 500 млн в мире и 150 млн в Азиатско-Тихоокеанском регионе (Kawauchi H. еt al., 2019). АР является одним из наиболее распространенных аллергических заболеваний и характеризуется развитием IgE-опосредованного воспаления, возникающего в результате взаимодействия с аллергенами. После распознавания специфических IgE-антител Fc -рецепторами тучных клеток или базофилов эти клетки выделяют гистамин, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, таким образом запуская аллергический каскад по немедленному типу. Основными симптомами АР являются пароксизмальное повторяющееся чихание, ринорея и затруднение носового дыхания. Выделяют круглогодичный и сезонный АР (поллиноз) (Kawauchi H. еt al., 2019). Возможно сочетание нескольких аллергических заболеваний у одного пациента (Munblit D. et al., 2017).
Среди медикаментозных средств, применяемых в терапии пациентов с аллергическими заболеваниями, особое место занимают антимедиаторные препараты - то есть средства, которые ингибируют секрецию и высвобождение медиаторов аллергии. Основным таким медиатором является гистамин.
Гистамин - это биогенный амин, впервые выделенный из спорыньи более 100 лет назад сэром Генри Дейлом (Sir Henry Dale) с коллегами (Tatarkiewicz J. et al., 2019).
Антигистаминные препараты получили широкое распространение в терапии аллергических заболеваний во второй половине 1940-х годов (Parsons M.E., Ganellin C.R., 2006). Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов большинство экспертов разделяют на два поколения, поскольку для выделения третьего поколения (представители: фексофенадин, рупатадин и др.) нет четких критериев определения (Kawauchi H. et al., 2019; Holgate S.T. et al., 2003).
К первому поколению антигистаминных препаратов относят димедрол, хифенадин, хлоропирамин, клемастин и др. В настоящее время они применяются реже, чем препараты второго поколения. Это объясняется тем, что они характеризуются короткой продолжительностью действия. Кроме того, применение антигистаминных препаратов первого поколения ограничивает характерный побочный эффект препаратов этой группы - седативное действие. Представителями второго поколения являются цитиризин, лоратадин (и активный метаболит дезлоратадин), эбастин, астемизол и др. У этих препаратов отсутствует выраженное седативное действие. Их терапевтический эффект более стойкий по сравнению с препаратами I поколения (Huang C.Z. еt al., 2019). Частота развития кардиотоксичности, гепатотоксичности ниже у антигистаминных препаратов второго поколения, они не оказывают антихолинергических эффектов (HorakF., Stübner U.P., 1999).
Группа «Прочие средства для лечения заболеваний органов дыхания» включает значительное количество различных препаратов с разными механизмами действия и показаниями к применению. Так, среди них аммиак, никетамид, бактериальные лизаты, гомеопатические средства.
К этой группе относят дыхательный аналептик смешанного механизма действия никетамид. Этот препарат оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный центр, а также проявляет такую активность в отношении хеморецепторов каротидного клубочка, таким образом он активизирует функцию внешнего дыхания. Раствор аммиака применяется для стимуляции функции внешнего дыхания при обмороках. Его механизм действия объясняется рефлекторным раздражением хеморецепторов дыхательных путей при вдыхании паров раствора (инструкция МОЗ Украины).
Препараты, применяемые при заболеваниях горла
На фармацевтическом рынке представлен широкий ассортимент лекарственных средств для местного применения при заболеваниях горла. Среди них есть как монопрепараты, так и комбинированные лекарственные средства в различных формах выпуска, включая таблетки для рассасывания, пастилки, леденцы, спреи и растворы. Препараты, применяемые при заболеваниях горла, могут содержать в своем составе растительные компоненты, местные антисептики, анестетики, гиалуроновую кислоту и нестероидные противовоспалительные препараты. Соответственно, будут отличаться и рекомендации по их применению - для симптоматического лечения при боли в горле, уменьшения интенсивности кашля, при сухости слизистых оболочек дыхательных путей и т.д.
В качестве активного действующего вещества препаратов, применяемых при заболеваниях горла, могут использовать холина салицилат, обладающий противовоспалительными и анальгетическими свойствами (Brodniewicz Z. et al, 1986), антисептик с широкой антибактериальной активностью гексетидин, обладающий также местноанестезирующими и вяжущими свойствами (Capic E. et al, 2002), экстракты из лекарственного растительного сырья, например экстракт исландского мха, проявляющий широкий спектр действий: противовоспалительное, иммуномодулирующее, обволакивающее, антиоксидантное (Grujii D. et al., 2014), а также другие действующие вещества.
Препараты, применяемые при заболеваниях полости носа
Группа лекарственных средств, применяемых при заболеваниях полости носа, включает противоотечные препараты для местного применения:
- симпатомиметики;
- симпатомиметики в комбинации с другими средствами, кроме кортикостероидов;
- противоаллергические средства для местного применения;
- назальные кортикостероиды;
- прочие препараты.
Заложенность носа - один из самых неприятных симптомов простуды, единственным вариантом лечения которого является симптоматическая терапия препаратами, оказывающими противоотечное действие (Deckx L. et al., 2016). Назальные деконгестанты широко применяются для симптоматического лечения пациентов с нарушениями носового дыхания как у взрослых, так и у детей. Наиболее распространено применение препаратов из группы симпатомиметиков, например, содержащих в качестве действующего вещества оксиметазолин или ксилометазолин. Это безрецептурные лекарственные средства. Назальные деконгестанты могут оказывать системные побочные эффекты, включая повышение артериального давления, головную боль, тошноту, бессонницу и головокружение.
При применении препаратов этой группы быстро развивается тахифилаксия (быстрое снижение реакции на препарат после повторных доз в течение короткого периода времени). Из-за риска рецидива заложенности носа после прекращения применения деконгестантов не рекомендуется использовать деконгестанты из группы симпатомиметиков дольше 5 дней подряд.
Назальные кортикостероиды также могут назначаться при остром и хроническом риносинусите для уменьшения выраженности нарушений носового дыхания. Обзор кокрановского формата показал, что применение солевых растворов имеет ограниченную эффективность в отношении уменьшения выраженности ринореи и заложенности носа (Deckx L. et al., 2016).
Интраназальные глюкокортикостероиды также показаны при рините, некоторых формах неаллергического ринита, включая неаллергический ринит с синдромом эозонофилии, назальном полипозе, гипертрофии глоточной миндалины. В лечении пациентов с хроническим и острым риносинуситом, кроме вышеупомянутых групп препаратов, могут применяться местные антисептические, антибактериальные и противогрибковые лекарственные средства. Местное применение физиологического раствора и назальных глюкокортикостероидов рекомендуются в качестве терапии первой линии при хроническом риносинусите. Интраназальные глюкокортикостероиды в качестве действующего вещества могут содержать беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, флунизолид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид и мометазона фуроат.
Применение этих препаратов позволяет не только уменьшить выраженность ринореи и нарушения носового дыхания, но и снизить риск развития осложнений (например отита), обострений и рецидивов. Местное применение мометазона фуроата высокоэффективно при гипертрофии аденоидов и среднем отите у детей с атопическими заболеваниями (например атопическим дерматитом). Что касается безопасности, то мометазона фуроат продемонстрировал отличные показатели: его можно назначать беременным; системного влияния на скорость роста и угнетения функции надпочечников не выявлено; изменений толщины эпителия или атрофии слизистой оболочки полости носа при длительном применении препарата не наблюдали (Passali D. et al., 2016).